Polysaccharide-Based Superporous,高吸水性树脂,从甜罗勒和刺激响应性水凝胶:持续的药物释放的新材料

文摘

本研究进行polysaccharide-based水凝胶从种子中提取的罗勒属basilicuml的评价作为一种高吸水性树脂和刺激响应性生物材料持续释放药物输送系统。o . basilicum(Syn:罗勒)种子水凝胶(BSH)表示膨润度高pH值6.8和7.4和去离子水。高度可逆开关切换(swelling-deswelling)的行为BSH确定在去离子水和乙醇,pH值7.4和1.2,和去离子水和生理盐水。扫描电子显微镜(SEM) BSH BSH透露大孔结构的平均孔径为1.92±3.83μ肿胀和冻干后的m。BSH包含平板配方显示持续释放模式,双氯芬酸钠(DS)取决于BSH的浓度。当与商用制定DS,更好的持续释放的行为观察DS BSH-based配方。超级ii种情况传输机制是紧随其后的是DS释放BSH矩阵平板电脑。Haemocompatibility BSH也表现的研究,发现它nonhaemolytic和nonthrombogenic。

1。介绍

水凝胶是遇水膨胀材料在三维聚合物网络保留的粘性固体和液体的扩散运输的性质。他们有很大的吸引力的研究人员和技术人员由于其广泛的生物医学应用程序(1,2]。这类水凝胶相互联系的微观孔隙和弹性,具有亲水官能团(羟基、羧基、酰胺和硫酸盐)提高水控股和膨胀能力3,4]。水凝胶也可逆相变体积取决于刺激因素,如温度、离子强度、pH值、溶剂组成、和电场(5,6]。这些属性使得制药、水凝胶前途的材料农业和生物技术的应用程序(7,8]。

最近,polysaccharide-based水凝胶获得了大量的药物输送系统因其具有非凡的肿胀感兴趣指标,刺激响应特性,生物降解性,生物相容性、无毒性9- - - - - -13]。

罗勒属basilicuml,(Syn: sweet basil in English, Babui tulsi in Hindi and Marathi, Rihan in Arabic, Niasabo in Gujrati, Jangli tulsi in Urdu, Tohrakhurasani in Persian, and Okimon in Unani) is a popular culinary and ornamental herb also used in a folk medicinal value [14- - - - - -19]。o . basilicuml . (OB;甜罗勒)种子(观察)有能力增加10 - 12倍原来的体积(20.]。表皮,当浸泡在水中迅速膨胀和排泄一种凝胶状的材料。粘液含量高的种子可以食用胶的良好来源(21]。这种粘液主要由碳水化合物如葡萄糖,D-galactose, D-mannose L-rhamnose、果胶和半纤维素材料。较小的组件是蛋白质,矿物质,脂肪(22]。从观察的冷水,提取的多糖提取和酒精沉淀法包括两个主要部分,即。、耐酸作用核心葡甘露聚糖和木聚糖在酸侧链(1 - 4)联系。葡甘露聚糖构成主要部分(43%)的葡萄糖甘露糖比2,小的木聚糖(24%),和一个更小的部分葡聚糖(2.31%)(23]。

我们的重点是提取BSH OB种子及其利用率作为持续的药物输送的高吸水性树脂生物材料。本研究解决swelling-deswelling行为在不同溶剂(BSH开关切换),盐,和pH值显示其网络的灵活性。我们也肿胀的动力学分析报告数据记录在各种媒体。平板形式的药物的口服配方的设计也旨在让持续交付的双氯芬酸钠。水凝胶的形态和平板电脑配方也被报道。对于潜在的生物医学应用程序,BSH将评估通过血液相容性研究。

2。材料和方法

2.1。材料

的种子o . basilicum从当地市场购买。盐酸、乙醇、n己烷、磷酸二氢钾、氯化钾从Riedel-de获得一点儿,德国。氢氧化钠(默克公司)与草酸标准化。Avicel®ph - 101和黄蓍胶从丙烯酰胺购买。模拟胃液体(山东)和模拟肠道液体(SIF)准备中描述美国药典(2010)。去离子水是所有实验期间使用。茶包(即100网格尼龙屏幕。茶叶袋方法(11)被用于swelling-deswelling实验。

2.2。隔离BSH

BSH隔绝的种子o . basilicum报道其他地方有一些修改(3,4,10]。简单地说,的种子o . basilicum(50克)浸泡在去离子水(1000毫升)4 h在40°C变暖之前45分钟。粘液/水凝胶被温柔的挤压从种皮和分离按种子使用尼龙纱。孤立的水凝胶(BSH)清洗三次n己烷(200毫升),使其免于非极性物质。最后,BSH用去离子水彻底清洗,通过离心分离。BSH干在60°C 48 h在真空干燥箱,粉碎,通过筛。60。BSH粉末是存储在真空干燥器,直到进一步的使用。收益率BSH被发现是8.9克/ 100克干OB种子。

2.3。物理性质的BSH

BSH的物理性质,如体积密度,利用密度、粒子大小、休止角、Hausner比率,和卡尔指数,测定。凝胶含水率,保水能力,内容,和水凝胶的膨胀能力也决定10]。

2.3.1。大部分和利用密度

BSH粉(1.0 g)填写一个量筒(10毫升)及其总体积( )是指出。利用卷( )决心利用填充汽缸的100倍,并最后的体积。体积密度( )和利用密度( )分别使用以下方程计算(24]:

2.3.2。休止角

观察BSH的流动特性,休止角决定使用固定漏斗法[25]。BSH粉被允许自由地穿过一个漏斗的顶点坐标纸,直到堆上摸下的漏斗。高度和半径圆形堆的是指出准确和休止角( )计算使用

2.3.3。Hausner比率

容重是利用密度的比值,计算使用以下(24]:

2.3.4。卡尔指数

的包装安排BSH粉,卡尔的指数计算使用以下方程(25]:

2.3.5。水分含量

BSH粉的含水量计算称量BSH粉(1.0 g)之前和之后在105°C 60分钟加热真空炉。

2.3.6。凝胶化的内容

BSH (0.1 g)是允许在去离子水膨胀(100毫升)24小时25°C随后在3000转离心45分钟。沉积物粘贴分离,重,在70°C下真空干燥。干膏BSH的凝胶含量。胶凝内容计算使用以下方程(26]: 在哪里干体重沉积物的粘贴和吗W_我是湿糊的重量。

2.4。刺激响应性肿胀BSH研究

2.4.1。肿胀BSH pH敏感

BSH粉(0.1 g)是准确称重和填写的四个茶包(即。100 -网格尼龙屏幕)。这些袋子分别挂在四个烧杯(100毫升)缓冲溶液的pH值7.4,6.8,1.2和去离子水。袋后被小心地删除特定的时间间隔和挂一段时间排出多余的水分。每袋的重量又指出,在相关媒体继续肿胀的研究。膨润度(g / g)计算使用以下方程:

在哪里是干的重量BSH填写茶叶袋,是空的湿茶叶袋的重量,湿茶叶袋的重量有BSH肿胀。

同样的膨胀过程进行一个步骤和计算的最大膨胀能力24 h后使用(7)。

2.4.2。盐响应BSH肿胀

解决方案与不同浓度的氯化钠和氯化钾(0.01,0.05,0.1,0.25,0.5,1,1.5,和2.0米)和用于确定平衡BSH肿胀(24小时后)。准确称重BSH粉(0.1 g)填写每个八茶包(即。100 -网格尼龙筛)、浸泡在不同浓度的盐溶液。24小时后,袋从烧杯,挂一段时间排出过多的盐溶液和膨胀能力决定使用(7)。

2.5。刺激响应性Swelling-Deswelling BSH的行为

2.5.1。pH响应Swelling-Deswelling BSH

准确称重BSH粉(0.1 g)是在一个茶包,放在烧杯(100毫升)缓冲溶液的pH值7.4(80毫升)20分钟。包包含肿胀BSH被定期排水后,体重过量的媒介。BSH观察消溶胀行为,这个袋子有肿胀BSH被放置在另一个类似的烧杯缓冲溶液的pH值1.2体积相同的20分钟,茶包被,从过度排出的媒体,称重,并放置在缓冲溶液的pH值7.4肿胀。这个swelling-deswelling循环进行了四次。膨润度计算使用(7)。

2.5.2。盐水响应Swelling-Deswelling BSH

响应BSH粉在去离子水和生理盐水或者放置BSH所指出的茶叶袋(即。,a 100-mesh nylon screen) in respective media (deionized water for swelling and normal saline for deswelling) as described in previous section.

2.5.3。乙醇响应Swelling-Deswelling BSH

用去离子水和乙醇作为肿胀和消溶胀媒体,分别确定BSH粉的反应。时间的放置BSH粉在每个肿胀和消溶胀媒体是30分钟。其余的过程是在前一节中给出的一样。

Swelling-deswelling响应的研究BSH在每个介质进行了三次平均值被报道。

2.6。溶胀动力学

BSH检查的速度吸收性,重数量的BSH了在一年的四个茶包和沉浸在80毫升媒体(pH值1.2,6.8,和7.4和去离子水)。水的数量在一定的时间间隔,吸收BSH测量使用以下方程(4]:

在哪里是干BSH的初始重量,时间后的重量是吗 , 是水的重吸收BSH后时间吗 , 肿胀的规范化程度,BSH肿胀的重量吗当肿胀率BSH成为常数,水吸收BSH的数量吗 ,和是归一化平衡程度的肿胀。肿胀的动力学可以通过规范化的肿胀程度分析和规范化的均衡程度的肿胀在时间 。二阶动力学应用肿胀数据使用(10)[27]。的一块 vs 必须与斜率线性的 和一个拦截的 :

2.7。扫描电子显微镜

BSH的形态分析是通过扫描电子显微镜(SEM)所描述的其他地方(3]。短暂、干BSH粉(0.1 wt %)是在去离子水和冻干肿胀。横截面样本得到的使用锋利的刀和扫描电镜下观察(范新星,NanoSEM 450)配备一个低能Everhart-Thornley探测器,在10 kV。每个样本都下降(在碳和干山25°C在真空炉前24小时分析。表面的SEM图像BSH包含平板配方都被记录下来。此外,水肿胀然后冻干BSH包含平板配方也通过扫描电镜检查。

2.8。平板电脑的准备

评估BSH作为缓释材料在口服药物输送系统中,双氯芬酸钠(DS)作为模型药物。三个平板配方(DSF1、DSF2 DSF3)使用不同浓度的BSH被湿造粒方法(表准备1)。相比之下,一片配方(DSF)是没有BSH(表准备的1)。Avicel®PH值101和黄蓍用作稀释剂和粘合剂,分别。Avicel®PH值101是微晶纤维素,作为惰性材料,这是一个广泛和最常用的赋形剂,医药行业平板配方。类似地,黄蓍是无嗅无味的材料,也用于制药工业湿法造粒过程中作为粘结剂。BSH、DS和Avicel®PH值101正确混合后经过筛。40和粒状黄蓍水溶液。潮湿的材料然后干60°C 6 h和通过筛。20.干颗粒润滑与硬脂酸镁和压缩在装有9毫米的旋转压平面穿孔400±5毫克。硬度和厚度的平板电脑保持在6 - 7公斤/厘米²和4.45 - -4.56毫米。

2.9。体外药物释放研究和机制

药物释放进行了研究在模拟胃液体(山东)和模拟肠道液体(SIF)使用USP溶解装置II。平板电脑是在山东(900毫升)2 h,然后转移到SIF(900毫升)10 h 37±0.5°C和50 rpm。特定的时间间隔后,样本(5毫升)来自各自的媒体、过滤、稀释(如果需要),并分析了紫外可见分光光度计(日本岛津公司、日本)在276海里。相同数量的新媒体补充。药物释放研究重复三次,报告中值。此外,采用相同的步骤为商用平板配方(Voltral®SR 100)与BSH-DS平板电脑比较药物释放行为。

口服给药系统的药物释放机制可以通过不同的机制来解释,单独或组合,即。、扩散、肿胀和侵蚀(28,29日]。这里,幂律在以下被用来确定药物释放机制从包含平板BSH配方:

在哪里 药物释放时间的分数吗 , 是常数,扩散系数是用于发现药物释放机制。药物从聚合物基质中释放Fickian扩散,non-Fickian扩散,和超级ii种情况运输时的价值< 0.45,从0.45 - -0.89 > 0.89,分别为(29日,30.]。

2.10。肿胀的研究平板电脑

准备了平板电脑的膨胀能力是决定在去离子水观察的膨胀能力BSH是否保留在平板配方。描述的过程采用的是一样的刺激响应性肿胀BSH和膨胀能力的研究是计算使用(7)。

2.11。Haemocompatibility BSH的研究

2.11.1。Thrombogenicity评价

BSH与血液相互作用,研究了通过确定其溶血的潜力和thrombogenicity(血栓形成)描述由国际标准组织(ISO) (ISO10993-4, 1999)。确定thrombogenicity,血栓形成BSH表面上是评估使用重量法(31日,32]。水凝胶(0.5 g)放置在磷酸缓冲盐(PBS) 24小时在37°C。删除后过度PBS,柠檬酸(2毫升)和CaCl血₂(0.2毫升,0.1)补充道。45分钟后,蒸馏水溶液中添加了凝血。凝块被固定使用甲醛溶液(36 - 38%,5毫升),干燥,称重。积极的和消极的控制,采用相同的程序没有水凝胶和没有水凝胶和血液,分别。PBS制备所述其他地方(33]:

2.11.2。溶血可能

溶血性潜力的决心的程度溶血发生在样品与血液直接接触。溶血试验根据执行过程解释为美国和材料试验学会(ASTM) [34]。水凝胶(0.5 g)放置在PBS 37°C 24 h,然后用PBS彻底清洗。水凝胶是孵化柠檬酸与已知数量的血液和PBS 3 h在37°C。水凝胶的解决方案是离心机在10⁴rpm 15分钟。上层清液分离和光学密度(OD)确定使用紫外可见分光光度计在540海里。积极的和消极的控制,同样数量的柠檬酸血孵化与蒸馏水和PBS(分别32]。溶血性潜力计算使用以下方程:

3所示。结果与讨论

3.1。物理性质的BSH

结果BSH描述在表的物理性质2。流参数,即。,angle of repose, and compressibility index indicated that the BSH powder has poor flowability and compressibility, respectively. Therefore, necessary measures have to be taken before formulation development, i.e., addition of lubricant and/or glidant, increasing the concentration of binder or replacing the binder, and the use of wet/dry granulation process.

3.2。pH响应肿胀BSH趋势

的肿胀反应BSH在去离子水以及胃肠道pH值使用缓冲溶液的pH值1.2,6.8和7.4。然而,在水,BSH迅速膨胀与高膨胀指数由于其superporous水的性质和非离子行为作为其肿胀与pH值在6.8和7.4缓冲区。如果我们仔细观察的膨胀行为BSH在水和pH值7.4,有人指出BSH膨胀7.4 pH值低于在去离子水由于电荷屏蔽效应多余的钠⁺离子(即。,anion-anion repulsions/shielding of carboxylate anions) [10,11]。

有一个微不足道的肿胀在酸性(pH值1.2)条件下观察到的。这减少肿胀是由于质子化了的羧酸根离子的形式存在的(羧基)展览微不足道的阴离子之间的排斥,导致至少肿胀在pH值1.2 [35]。

这BSH似乎迅速肿胀多糖生物材料,膨胀在水环境中最大在90分钟。肿胀BSH轻微的酸性和轻微的基础培养基似乎BSH质量的35 - 43%。然而,也有一个迅速膨胀的BSH模式。BSH肿胀,在第一个90分钟,甚至比已知和著名的遇水膨胀快速多糖含羞草(高傲的人)3),亚麻属植物usitatissimum(亚麻、硅铝合金)10),干尼亚oblonga(贴梗海棠)[4],羧甲基纤维素钠(NaCMC) [36)(图1 (b))等。

3.3。溶胀动力学

利用水凝胶作为持续释放口服药物输送系统主要取决于利率和肿胀的程度,pH值肿胀的媒体,和粒子的大小hydrogelable材料(37]。BSH肿胀率决定通过溶胀动力学应用于膨胀数据测量时pH值1.2,6.8,7.4和去离子水(图1 (c))。情节之间的线性 和的斜率 和一个拦截的 表明,肿胀BSH跟着二阶动力学(37]。根据膨胀的多糖水凝胶订单溶胀动力学的发展是非常重要的持续释放配方的非甾体抗炎药(3,4,10]。

3.4。评估肿胀BSH盐解决方案的行为

Polysaccharides-based hydrogelable材料广泛应用于持续释放口服药物输送系统。存在不同的盐在食品可以改变这些水凝胶的溶胀能力最终会影响药物的释放的速率和程度。因此,肿胀BSH能力在不同的盐(氯化钠、氯化钾)研究在不同浓度水摩尔的解决方案(0.1到2.0米)。观察平衡肿胀明显下降,当盐的浓度的解决方案从0.1增加到0.5 M .膨胀能力也是影响性质和聚合物链上的官能团存在数量和他们的电离能力。在媒体上阳离子的存在减少了anion-anion排斥由于电荷屏蔽效应导致的减少肿胀(35]。此外,离子官能团的交联聚合物链上还负责减少肿胀水凝胶(38]。如图2(一个),减少肿胀在氯化钾水溶液与氯化钠溶液在同一浓度,因为高吸引力的钾离子对反离子出席BSH比表面的钠离子(10]。

3.5。刺激响应性Swelling-Deswelling BSH

基于多糖hydrogelable材料是理想人选发展持续/控释口服药物输送系统和释放药物从这些系统主要取决于肿胀多糖的能力。周边环境的构成的任何变化都可能影响多糖的肿胀,因此,药物释放的能力。盐在食品和伴随的政府与酒精和pH值的GIT可能影响药物的释放。因此,它是至关重要的研究swelling-deswelling BSH行为在不同的条件下(10]。

3.5.1。Swelling-Deswelling BSH在水和盐水媒体

合理的膨胀能力(78.1 g / g) BSH是注意到在20分钟后去离子水,而肿胀BSH骤降时记录肿胀BSH转移到生理盐水(0.9% w / v氯化钠)(图2 (b))。肿胀的水和消溶胀氯化钠溶液中主要是由于聚合物链之间的渗透压差及其周边地区创建由于钠离子的存在(Na⁺)。因此,水从肿胀BSH导致水凝胶的萎缩。当水凝胶再次接触到去离子水,过程逆转,BSH肿胀是开始减少现有的渗透压3,4]。此外,由于存在阳离子电荷屏蔽效应产生了非完备anion-anion静电斥力也减少BSH的肿胀。

3.5.2。Swelling-Deswelling BSH的基础和高酸性的介质

Swelling-deswelling BSH决心下的行为基本(pH值7.4)和酸性(pH值1.2)条件,发现基础培养基的水凝胶膨胀和收缩大大在酸性介质(pH值1.2)。这种肿胀和消溶胀趋势监测如图4周期2 (c)。在pH值为7.4,去质子化的羧酸组生成羧酸根离子(首席运营官^{- - - - - -})。存在anion-anion排斥不仅放松高分子链也允许媒体在聚合物基体中输入深(35]。当这肿酸性水凝胶转移到媒体,羧酸盐离子的质子化作用降低了静电排斥。因此,聚合物链接近彼此发展分子间键。因此,聚合物的收缩变得明显。

3.5.3。Swelling-Deswelling BSH在水和乙醇的媒介

水肿胀BSH当放置在乙醇显示突然消溶胀行为。沉浸在乙醇后这剧烈的膨胀能力下降是由于水和乙醇的极性差异。此外,乙醇分子轻松取代水分子(39]。因此,水从水凝胶和消溶胀发生溢出4,10]。四个周期的开关肿胀被记录在案,并且表示在图2 (d)。基于这些研究结果,可以得出结论,BSH-based持续释放配方可能会改变药物释放模式的酒精。因此,特殊指令应该被传递给患者,应避免饮酒在整个疗程。

结束,来自swelling-deswelling结果BSH将释放药物的GIT和中性pH值附近将释放胃的酸性pH值可以忽略不计,在盐水条件下,乙醇(有机媒体)。

3.6。扫描电子显微镜

肿胀的形态分析,然后进行冻干BSH观察内部多孔结构的纹理和安排。扫描电镜的图像BSH暴露了大孔水凝胶(图的性质3)。分散和相互关联的大孔隙被观察到在横向和纵向截面的水凝胶的平均孔隙大小1.92±3.83μm。高度多孔的性质BSH提供了一个简单的溶剂通过快速和高水凝胶的溶胀至关重要。此外,SEM图像的平板电脑还揭示了微观BSH渠道的存在,导致了快速和高肿胀BSH甚至在平板配方(数字4 (d)- - - - - -4 (f))。

3.7。肿胀的研究平板电脑

溶胀行为的三种不同的平板电脑配方进行了在去离子水和结果图中描述4(一)。当膨胀介质接触聚合物链,亲水聚合物将表现出亲和力半个向分子。这些根分离成离子的形式,这些离子之间的静电斥力放松聚合物链。因此,肿胀的渗透介质(水)变得更容易。因此,深奥的聚合物被肿胀。肿胀BSH平板电脑直接与聚合物的浓度成正比,这是观察平板配方的肿胀图(图4(一))。DSF3比DSF2高浓度的BSH DSF1;因此,更多的观察肿胀DSF3相比其他配方。然而,减少肿胀BSH包含观察平板配方相比BSH粉主要是由于压缩BSH成平板的形式。在压缩过程中,粒子BSH密切和紧密的渗透肿胀造成了阻碍媒体(26]。航拍的照片和轴向视图的平板电脑在肿胀如图4 (b)。

3.8。体外药物释放研究和机制

遇水膨胀水凝胶是不可或缺的组件控制/持续释放药物输送系统(4,40]。在体外DS释放进行了研究在山东(pH值1.2)2 h和SIF (pH值6.8)10 h 37°C。聚合物材料的药物释放的肿胀和药物装载能力取决于聚合物的药物溶解度有关媒体(41]。可怜的肿胀的能力BSH在酸性环境中媒体的渗透也下降的药物不可溶性聚合物矩阵。因此,微不足道的释放药物(4.1,6.24和7.92%)在山东(2 h)后从DSF1, DSF2,分别和DSF3(图4 (c)),而相当高的药物释放(99.26,92.29,80.22%)从DSF1 DSF2,和发现DSF3 SIF (10 h后),分别由于高和快速膨胀BSH SIF的pH值。

DS的平板电脑的发布也不同数量的BSH不同的配方。结果表明,药物释放从平板电脑是BSH的浓度成反比。我们增加了水凝胶的数量从100年到200毫克/片,DS发布10 h后从99.26下降到80.22%。由于BSH肿胀和水容量高,很难溶解药物从聚合物基体扩散出去。因此,延缓药物释放行为观察。DS释放BSH也与商用配方相比,Voltral®SR 100。12 h后药物释放研究,90.51和80.22%的药物释放Voltral®SR 100和DSF3,分别。图4 (c)还显示,持续从BSH包含配方和延长药物释放行为,即。DSF3,目睹了比销售配方。此外,DS发布从DSF(配方没有BSH)在山东2 h进一步确认的持续释放潜力BSH平板配方。

的一块和是和扩散指数的值( )和幂律常数( )斜率和截距的计算(表吗3)。的价值被发现从1.295 - -1.402指示一个超级ii种情况运输,即。,erosion-based药物释放42]。

3.9。Haemocompatibility BSH的研究

形成血栓的行为测量的过程中形成血栓的重量相比blood-hydrogel交互和控制(43]。血栓形成和形成血栓的重量(%)被发现0.41±0.03 g和92.11±2.18%,分别为(表4)。积极的控制、凝块的重量大于与BSH血栓形成。这些结果表明,BSH nonthrombogenic是血栓形成缓慢与对照组相比。

根据ISO文档的安全标准10993 - 3 200244],溶血性指数应小于5%,考虑材料安全的生物医学应用。溶血性的价值指数(表被指出是3.65%4)。

4所示。结论

的种子罗勒属basilicum挤出水凝胶具有高膨胀能力去离子水以及pH值6.8和7.4。此外,pH值1.2的水凝胶在媒体非常响应,乙醇,氯化钠和氯化钾和盐的解决方案。因此,它是高度适用于持续的药物输送系统。扫描电镜分析证明药物加载网站的可用性和发布概要文件证实了适用性作为一个有价值的药物载体。合成/半合成聚合物常用的商用持续释放剂型可取代天然聚合物,BSH。由于haemocompatibility, BSH可能有很多潜在的生物医学应用。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

没有利益冲突声明。

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