发展和体外萘普生钠胃保护载体的pH响应性聚合物纳米水凝胶体系评价

摘要

目前对萘普生钠的胃保护给药进行了研究。采用自由基聚合技术制备了聚乙二醇-g-聚甲基丙烯酸纳米凝胶。通过傅里叶红外光谱(FTIR)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、x射线粉末衍射(PXRD)、Zeta粒径分布和Zeta电位测量，对配方进行了表征体外药物释放。在pH值较高时，观察到药物释放量最大的pH值依赖性溶胀，PXRD研究证实了载药从结晶到无定形的转换，而Zeta尺寸测量显示尺寸减小。在此基础上，认为所制备的纳米凝胶是萘普生钠胃保护的有效工具。

1.介绍

萘普生是丙酸的衍生物，以游离酸或钠盐的形式广泛应用于肌肉骨骼和关节疾病的治疗。它也用于头痛的管理，包括偏头痛，痛经，软组织疾病，术后疼痛，急性痛风和退热剂[1］．除了这些好处外，长期使用这些制剂还会导致许多胃肠道风险因素，如黏膜损伤和消化性溃疡的发展[2］．非甾体抗炎药(NSAIDs)抑制内源性前列腺素生物合成是导致胃粘膜损伤的主要机制[3.］．其次，酸介导的非甾体抗炎药的直接局部作用也导致了粘膜防御的破坏，从而耗尽了粘液屏障[4- - - - - -6］．有报道称，不同的策略可以改善非甾体抗炎药对胃粘膜的局部损伤，从而减少并发症。这些包括;药物前制剂，生物相容性材料的复合形成，以及改变药物传递途径从而减少这些药物与胃粘膜的局部接触[7- - - - - -10］．非甾体抗炎药以缓释剂型的形式定向输送到肠道，使这些药物从胃到肠的吸收位点发生变化，从而降低胃溃疡发生的频率[11］．此外，减少颗粒大小和将药物从晶体变成无定形也能有效地减少与非甾体抗炎药相关的胃粘膜并发症[5，12］．

以前，人们研究了多种非甾体抗炎药的胃保护传递技术[13］．在许多研究中，纳米凝胶载体系统的应用已被报道为工具，通过口服途径控制和靶向递送pH敏感的治疗剂，即多肽和蛋白质，以绕过胃环境[14］．由于纳米凝胶载体体系的这一特性，纳米凝胶载体体系作为非甾体抗炎药的靶向递送正受到研究者的关注。纳米凝胶是纳米尺度的水凝胶颗粒系统(水凝胶纳米颗粒)，同时具有水凝胶和纳米颗粒的特性[15，16］．此外，这些系统也是降低药物粒径的首选工具[17，18］．这种新型给药方法提高了药物的生物利用度，减少了药物相关的副作用[14，19，20.］．此外，纳米凝胶中的化学交联使这些系统保持其机械稳定性，从而稳定地保持载药[21］．许多研究人员利用几种天然和合成的生物可降解聚合物，构建了对外界刺激特别是pH和温度敏感的纳米凝胶载药体系。通过与pH敏感基团结合来修饰聚合物网络的性质，这些体系已经能够在特定的pH下释放活性药物基团，以实现靶向药物传递[14］．

聚乙二醇(PEG)是一种无毒的水溶性聚合物，对免疫系统的识别具有抗性，并能迅速从体内清除。由于这些优点，聚乙二醇基纳米凝胶被认为是很好的生物材料的药物传递。这些系统已被用于药物输送、伤口愈合和各种其他生物医学应用。这些药物传递系统通常与其他聚合物结合使用，以制备合适的生物材料。在此之前，这些系统已经被广泛研究通过口服途径靶向传递肽和蛋白质。PEG系统也被用作控释装置。这些体系的药物释放速率不仅取决于制备方法，而且还取决于交联密度、PEG阴离子链的分子量和药物的溶解度[22］．

本文通过甲基丙烯酸接枝制备PEG-6000基pH敏感纳米凝胶。这些对pH敏感的纳米凝胶随后被用作靶向递送萘普生钠的载体系统，以绕过药物的胃释放。这样的配方将有助于通过局部特异性给药提供胃保护作用，减少慢性使用NSAIDs相关的并发症。

2.材料和方法

2．1．化学物质

萘普生钠是巴基斯坦伊斯兰堡全球制药公司的礼物，PEG-6000是巴基斯坦萨戈达的Trison研究实验室(pv .) Ltd的礼物，甲基丙烯酸和亚甲基双丙烯酰胺是从德国达姆施塔特的默克公司购买的。所用的其他化学药品都是分析级的。

2．2.PEG - MAA纳米凝胶颗粒体系的制备

聚合物以不同的摩尔比与单体混合。加入适量的亚甲基双丙烯酰胺作为交联剂。将混合物添加到一个三颈反应瓶中，该反应瓶配有氮气入口，并在温度37°C的热板磁搅拌器上持续搅拌。氮气通过该混合物连续清洗30分钟，以除去溶解氧。然后向混合物中加入过硫酸钾(KPS)，并不断搅拌，以开始聚合。将成型的混合物倒入试管中，用铝箔密封，在70°C的水浴中放置6小时。聚合反应完成后，将制备的水凝胶从试管中取出，切成小片，用水-甲醇混合物50:50洗涤三次。将小片水凝胶以湿的形式粉碎，并通过合适的筛，以达到粒径均匀的颗粒体系。颗粒系统在50°C的热风烘箱中干燥，直到重量不变并储存以供进一步分析[23- - - - - -25］．个别成分和配方的化学结构如图所示1．同样，在不同的聚合物、单体和交联剂浓度下，共制得9种配方，如表所示1．

2．3.药物装载

用0.1 M pH 6.8的磷酸盐缓冲液(USP)配制药物溶液。将已知数量的干燥纳米凝胶颗粒准确称量，浸泡在药物溶液中，置于25℃。48小时后，通过加入0.1 M盐酸溶液将溶液pH降至1.2，以锁定载药纳米凝胶。将混合物过滤，并用100毫升蒸馏水清洗残留物，以除去未包合的药物。载药纳米凝胶在热风烘箱中低温干燥，并储存以供进一步分析[26- - - - - -28］．

3.体外纳米凝胶颗粒系统的表征

3．1.产品产量

确定不同配方的产品收率，以评价该工艺的效率，借助式(1)和(2) [17]，

在那里,=所有配料的初始重量，=纳米凝胶的最终重量。

3．2．捕集效率的计算

将已知数量的载药纳米凝胶粉碎，加入10 mL 6.8 pH的缓冲溶液中，在室温下搅拌24小时。产生的悬浮液被过滤，残渣用相同的缓冲溶液洗涤。用双光束紫外/可见分光光度计在332 nm处测定滤液中药物含量。包封效率和载药量百分比由(3.)和(4) [29]，

3．3.溶胶-凝胶分数的决心

用索氏仪在85℃下浸泡12小时，测定配制制剂的凝胶分数。将水凝胶圆盘切成均匀的小片，在50°C的热风烘箱中干燥至恒重，然后用蒸馏水提取。在规定的时间后，将水凝胶片从水中取下，在50℃下干燥72小时。使用方程式(5)和(6)，计算溶胶馏分和凝胶馏分[30.]，

在哪里=初始质量,=萃取后的质量，

3．4．肿胀的行为

在0.1M pH 1.2和6.8缓冲溶液中，保持温度37°C，研究制备配方的溶胀指数。将称量的接枝纳米凝胶颗粒放入茶包中，浸泡在指定的缓冲溶液中。在一段特定的时间间隔后，茶包从溶液中取出，多余的水用纸巾除去，并在秤上称重。这个过程一直持续到恒重。肿胀程度( ）在不同pH值下，用式(7) [31]，

在哪里膨胀颗粒的质量，浸没前的大量干燥颗粒。

3．5.微晶粒状属性

测定了制备的纳米凝胶颗粒体系的微孔物性，以估计配方的流动特性。休止角、容重、抽头密度、卡尔压缩性指数和豪斯纳比的计算方法与之前Sarfraz等人的研究中描述的一样[25］．

3.6。粒度分析

利用粒径分析仪对制备的纳米凝胶颗粒体系的平均粒径进行了评价。为此，纳米凝胶颗粒系统悬浮在超纯水和粒度分析由粒度分析仪(Zetasizer Ver System;Malvern Instruments, Malvern, UK)采用动态光散射(DLS)方法[32，33］．

3.7。电动电势测量

并对载药纳米凝胶的Zeta电位进行了测定，以确定载药纳米凝胶的稳定性。同时，利用zeta电位对制备的分子筛进行了离子化研究。

3.8。红外光谱

在400 ~ 4000 cm范围内测定PEG-6000、MAA、MBA、纯药物NPS和载药纳米凝胶的FTIR光谱⁻¹并用红外分光光度计对接枝进行确认。为此，将精心研磨的制备配方与KBr混合制备样品，并将样品放置在圆盘狭缝上，记录红外光谱[34］．

3.9。热分析

为了测定接枝纳米凝胶中各组分的热稳定性，通过DSC和TGA对各组分和制备配方进行热分析。在氮气环境下，以10℃/min的速率逐渐施加热应力至400℃，对样品进行DSC分析;在0 ~ 800℃的温度范围内进行TGA分析[25］．

3.10。粉末x射线衍射研究

对纯药物、聚合物和载药配方进行了粉末x射线衍射研究，并对结果进行了比较。粉末x射线衍射在5-50°C, 2以评估药物的结晶性或无定形性[35，36］．

3.11。体外药物释放

使用校准的USP -2型溶出度仪(Paddle仪)，分别在pH 1.2和6.8条件下对载药制剂进行溶出度研究。每种溶液使用900 mL作为介质，同时保持温度在37°C±0.2，桨叶转速为50 rpm。在规定的时间间隔内取5ml样品，用等量的新鲜培养基替换。用紫外/可见分光光度计在332 nm处测量吸光度，计算药物的累积释放量。各处方采用相同的工艺研究溶出参数[29］．

3.12。释放动力学

采用零级、一级、Korsmeyer-Peppas和Higuchi等不同的模型依赖方法，对所有制备的制剂的溶出度数据进行分析，以研究药物释放动力学。

3.12.1。零模型

在这个方程,为零级速率常数药物的释放量是多少 ．

3.12.2。Higuchi模型

其中药物释放是时间平方根的函数，这些系统用Higuchi模型描述，即不溶矩阵，

在哪里表示通口速率常数。

3.12.3。Korsmeyer-Peppas模型

为了评价药物释放模式，将药物释放数据拟合到Korsmeyer-Peppas模型中，

在哪里=在时间间隔内释放的药物的百分比 ， =药物释放速率常数，=药物释放指数。

的价值"由这个方程式计算出来的药物释放模式被用来描述，因为这些是相互关联的。如果…的价值大于0.89，则为超级案例- ii输运，等于0.89，案例- ii输运，介于0.45和0.89之间，异常(非菲氏)扩散或等于0.45，则为菲氏扩散。所有的溶出研究数据均使用DD Solver进行分析[31，36］．

4.结果与讨论

4．1.溶胶-凝胶分数

随着聚合物浓度的增加，凝胶分数降低(表)1）.

凝胶分数的下降是由于聚合物浓度增加时，发生的交联较少，从而导致未反应含量增加。Jalil等人的一项研究也报道了类似的发现[30.通过自由基聚合技术合成了海藻酸钠和丙烯酸的共聚物。他们还报道了随着聚合物浓度的增加凝胶分数的减少。

凝胶分数随单体或交联剂浓度的增加而增加。这是由于单体或交联剂用量增加，聚合物与单体的纠缠度增加，交联度提高，未反应含量减少。我们的研究结果也与Sarfraz等人的研究结果一致[18在那里他们制备了水凝胶微粒β-环糊精和甲基丙烯酸的凝胶分数随单体或交联剂比例的增加而增加。

4．2．肿胀的行为

如图所示，制备的纳米凝胶具有pH值依赖性的溶胀行为2(一个)和2 (b)．在pH值较低(1.2)时，配方肿胀较小，呈浓缩状。在酸性环境中，由于游离氢离子(H⁺)，甲基丙烯酸(一种弱酸)的羧基仍以unionized形式存在，如Sarfraz等人所报道的[18和Elliot等[37］．因此，聚合物网络仍以凝聚态形式存在，渗透的水更少，从而导致纳米凝胶的膨胀更少。

在较高的pH值(即6.8)时，观察到肿胀明显增加。这种类型的溶胀行为是由于甲基丙烯酸的羧基通过释放氢离子(H⁺)，从而获得负电荷。连续的负电荷基团的存在导致静电斥力的激活，导致聚合物网络的膨胀，从而导致纳米凝胶的膨胀。Tu等人的一项研究也报道了类似的聚合物网络扩展[38由于甲基丙烯酸的羧基在较高的pH下电离。

当单体和交联剂浓度增加时，观察到溶胀减少，如N4-N9配方所示。由于交联密度的增加，纳米凝胶的吸水能力下降，最终导致了溶胀的减少。Rashid等人的研究报告称，随着单体浓度的增加，溶胀率也有类似的降低[39和Huang等人[40］．Mahmood等[17]李和穆尼[41制备的甲基丙烯酸基水凝胶中，单体浓度越高，水凝胶的溶胀性越小。

4．3．包封效率和产品收率

对于测定所制备的纳米凝胶载体系统的效率，包封效率被认为是一个重要的参数。所有制备的纳米凝胶配方的包封效率结果见表2这一比例从80.45%到88.40%不等。

结果表明，所制备的纳米凝胶的产率在85 ~ 92%之间。这些结果在可接受的限度内，说明了用于合成这些配方的良好的工艺效率。这些发现与Sarfraz等人的研究结果一致[25和Mahmood等。［31在那里他们准备了β-环糊精基水凝胶微粒子体系接枝甲基丙烯酸，产品收率在85-93%之间，工艺效率良好。

4．4.流特性

对于粉状或粒状制剂，流变参数的测定在产品开发过程中非常重要。如Sarfraz等人所报道的，流动性差的材料不适合用于固体剂型，因此可能导致药物混合和装载不当[18］．所有流变学参数的结果均在药典限制范围内3.）.休止角的取值范围为24.30到28.9 ，(30以下)的配方均具有良好的流动性能。Sarfraz等人的研究也报道了类似的结果[25， Hafeezullah等人[34，辛格和萨米尔[42，以及Minhas等人[43］．

4．5.粒度分析

从峰的大小和峰的面积可以看出，纳米凝胶颗粒体系的粒径范围为100 ~ 400 nm，最大百分比为300 nm(图)3.）.这些结果证实了Hamidi等人先前报道的纳米级制备配方的尺寸[44和Van Thienen等人[45］．

4.6。电动电势

制备的纳米凝胶颗粒体系配方的Zeta电位为中性，表明纳米凝胶的稳定性，因此可以很容易地分散在水介质中(图)4(一)）.这项研究的结果也与Tummala等人进行的一项研究一致[46，他们还报告了微粒系统上存在的净中性电荷，从而改善了配方的稳定性。

当在pH值6.8(肠道环境)下研究配制制剂的ζ电位时，它呈现出ζ电位的增加(图)4 (b)）.zeta电位值的增加表明纳米凝胶中性表面的电离，正如Cruz等人先前所报道的[47表面电荷的存在导致类似电荷之间的静电斥力，最终导致凝聚态结构的膨胀。

4.7。红外光谱分析

红外光谱结果如图所示5(一个)- - - - - -5 (e)．PEG-6000的FTIR光谱在1109和2870 cm处出现特征峰⁻¹它与醚基团(C-O-C)和烷基基团(R-CH)的伸缩有关₂分别)。在3200 - 3300cm区域对羟基(OH)有吸收⁻¹如Mansur等人先前报道的[48］．红外光谱在1708、1635和2970 cm处出现特征峰^－１分别对应于羧基(-C =O)、双键(C=C)和甲基(-C - h)的伸缩。MBA的红外光谱在1627 cm处出现特征峰⁻¹, 1537厘米⁻¹， 3228分别与羰基(C=O)、胺基(NH)、亚甲基(C= C - h)的拉伸有关。

PEG-6000 (PEG-g-poly (MAA))接枝共聚物纳米凝胶的红外光谱与单个组分相比呈现出不同的吸收模式。吸收峰在3200-3300 cm范围内消失⁻¹在1720 ~ 1730 cm区域增加新的吸收峰⁻¹结果表明，PEG的羟基(OH)参与了接枝过程，MAA的羰基(C=O)加入了接枝过程。这项研究的结果也得到了Sarfraz等人的研究结果的支持[25在那里他们准备了β-CD-g-poly (MAA)水凝胶，通过消除交联过程中涉及官能团的特征峰，证实了共聚网络体系的接枝过程。

萘普生钠的红外光谱在1033 cm处有吸收峰⁻¹, 1571厘米⁻¹， 1670厘米⁻¹分别对应醚基(-OR)、芳香族苯环和羰基(C=O)。记录了载药方的红外光谱，并与纯药的光谱进行了比较。对比分析表明，该药物(萘普生)形态完整，主峰位于原位置，即1033 cm⁻¹和1571厘米⁻¹正如Minhas等人之前报道的那样，在纯药物中，药物被物理捕获在纳米凝胶颗粒系统中[43］．

4.8。热分析

热分析的结果如图所示6(一)和6 (b)．PEG的TGA曲线在200℃时出现了初始失重，这是由于水分的流失，质量逐渐下降，在352℃时，PEG的质量只剩下12%。同样，MBA的TGA曲线在187.64℃、226.51℃和344.52℃时，质量逐渐下降。当研究PEG-g-poly (MAA)纳米凝胶(N3)的降解途径时，其热稳定性优于单个组分，即使在较高的温度(401°C)下，也仅发生64%的质量损失。

这改善了制备的纳米凝胶配方的热稳定性，也证实了接枝和共聚网络体系的发展，最终提供了药物的靶向释放。TGA分析结果也与Mahmood等人的研究结果一致[17和Chen等人[49通过改善壳聚糖基水凝胶的热稳定性，他们证实了复合物的形成。

各组分和纳米凝胶配方的DSC热图有明显差异6 (b)．在PEG和MBA的DSC热图中，观察到在280°C和212°C有特定的吸热峰，然后分别在358°C和362°C有放热峰，表明水分含量的损失之后是热降解。而在纳米凝胶配方的DSC热图中，400℃出现吸热峰，475℃出现放热峰。这种峰向更高温度的转移也证实了接枝和刚性共聚网络体系的发展。Anwar等人的研究也报道了类似的结果[50在此过程中，他们制备了海藻酸-聚乙烯醇聚合物网络体系，并通过表明放热峰向更高温度的移动来确定接枝。在Jayaramudu等人进行的另一项研究中[51报道了PEG-6000与银络合后热稳定性的改善。

对所制备的配方进行热分析，结果表明，与单个成分相比，所制备的纳米凝胶具有更好的热稳定性。这种缩合结构的制备纳米凝胶为靶向给药提供了更好的工具。

4.9。粉末x射线衍射研究

纯药的衍射图在2点处出现尖峰= 13.04°和17.5°= 19.1°，表明这些成分的结晶性质(图7(一)- - - - - -7 (c)）.纳米凝胶共聚网络的衍射图上没有明显的峰，这预示了这些共聚网络体系的非晶态性质。聚合物的结晶结构转变为无定形也证实了接枝共聚网络的发展。同样地，载药纳米凝胶的衍射图谱中也没有观察到尖锐的峰，这表明萘普生钠的结晶性质向无定形性质转变。将萘普生钠的结晶性质转化为无定形性质也能有效减少药物对胃粘膜的损伤作用，正如Bodmeier和Chen所报道的[12］．

4.10。体外药物释放

从制备的制剂中观察到药物释放随pH的变化规律，如图所示8和9．在pH为1.2时，纳米凝胶的药物释放范围为8.2 ~ 10.5%，而在pH为6.8时，纳米凝胶的药物释放范围为80% ~ 91%。PM3剂型释放度最高，为91%。这些制剂的pH依赖性释放是由于这些制剂的pH依赖性膨胀而观察到的。当pH为酸性时，纳米凝胶仍处于坍塌状态，因此囊包药物释放量较小，但当pH为6.8时，(肠道pH)纳米凝胶发生肿胀，导致药物释放量增加。这种类型的pH值依赖模式药物释放的共聚网络系统使它一个合适的候选人胃炎保护交付不了萘普生钠的药物释放在胃pH值和最大药物在肠道博士发布类似的药物释放研究报告由粉红et al。22他们报道了使用PMAA-g-EG纳米凝胶载体系统的胰岛素胃保护传递。在Sarfraz等人进行的另一项研究中[18，瑞舒伐他汀钙的pH依赖性释放相似β甲基丙烯酸接枝-环糊精基水凝胶聚合物网络体系。

4.11。释放动力学

结果体外药物释放动力学见表4- - - - - -6．采用Higuchi模型对释放度数据进行评价时，释放度结果与模型拟合最优，其值为更接近一个。在此基础上，得出了最适合于纳米凝胶载体系统药物释放机制的模型为Higuchi模型，值为在两个pH值下都更接近于1。

基于价值观“结论是所有的处方都遵循异常，即药物释放的双重模式(非菲氏扩散)值”。，在0.45到0.89之间。

4.12。肿胀行为与药物释放的统计分析

肿胀数据和药物释放数据使用Minitab软件进行统计分析，结果见表7和8．

统计分析表明，在不同pH值下，各剂型的药物释放度存在显著差异。这些结果也证明了所制备的配方在自然界中对pH值敏感。

5.结论

在目前的研究中，我们设计了共聚纳米凝胶载体体系，用于萘普生钠的胃保护传递。采用自由基聚合技术，分别用不同浓度的单体甲基丙烯酸接枝聚乙二醇。纳米凝胶载体体系呈现pH值依赖性的溶胀行为，在较高的pH值(6.8)时，其溶胀指数达到最大值。载药配方的PXRD研究表明，载体体系和载药的无定形性质与单个成分的结晶性质无关，可有效提高生物利用度，降低药物对GIT粘膜的刺激作用。纳米凝胶载体体系也表现出pH依赖的药物释放，在较高的pH值(6.8)下释放最大，在较低的pH值(1.2)下释放较少，从而绕过酸性环境进行药物释放。在这些研究的基础上，我们得出结论，这些纳米凝胶载体系统被证明是一种有效的胃保护传递药物分子，如萘普生钠。需要进一步的研究来评价已为了建立一种安全、有效、经济的胃保护口服给药系统，研究纳米凝胶载体系统的安全性和有效性。

数据可用性

数据应该是公开的。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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