设计(QbD)辅助制造质量的快速溶解颊膜盐酸可乐定:探索质量属性

文摘

目前工作努力制造快速溶解颊膜盐酸可乐定采用基于质量的设计(QbD)的方法。总9配方准备根据设计得益于JMP软件13.2.1配方。面向病人的质量目标产品配置文件被指定,在此基础上确定关键质量属性。初步筛选的研究随着初始风险评估了成膜聚合物的选择(HPMC E 15)和增塑剂(PEG 400)作为制定电影服务。一个3²完整的阶乘的计划是用于保证的影响,即。HPMC E15 (X₁400 (X)和挂钩₂),作为独立变量(因素)厚度(毫米)(Y₁),衰变时间(s) (Y₂),耐折度(Y₃),抗拉强度(公斤)(Y₄)。此外,预测分析器协助预测最佳配方组成包括预期的目标响应。优化配方(F6)显示快速药物溶解在8分钟(> 90%),和固态表征通过DSC, XRD显示优秀电影的特点。总而言之,快速溶解颊膜盐酸可乐定的协助下成功开发QbD方法与性能显著改善生物制药以及病人的依从性。

1。介绍

盐酸可乐定(CLH)是一种抗高血压药物,有完善的安全治疗高血压。它可以防止高血压的问题如心肌梗塞和中风。进一步,它也用来防止更年期症状和阿片戒断症状1]。CLH是一个α2-adrenoceptor兴奋剂,外围和中心的影响(2]。CLH是自由溶于水、乙醇,微溶于氯仿。白色结晶粉末形式,稳定光,空气,和房间温度(3]。它的分子量266.6 [4]。CLH远从胃肠道吸收;然而,人类的口服生物利用度差这表明广泛的第一个通过代谢的药物。它的半衰期为12到16 h (3]。CLH的日常有效剂量的范围在0.1 - -0.2毫克,和近65%的消除通过肾脏和20% (5]。CLH采取上述理想性质的考虑,我们所知,我们打算准备快速溶解颊膜(FDBF) CLH没有尝试在文献中报道。

高血压的定义是收缩压≥140毫米汞柱,舒张压≥90毫米汞柱6]。准备FDBF的目的是减少解散时间使也迅速开始行动,避免第一个通过药物代谢模型。几项研究报道的好处给CLH通过舌下路线随着口服后路线与口干、疲劳、低血压的作用[5),和吞咽困难(7,8]。此外,舌下政府CLH报告是有效的,简单,安全(9]。

尽管令人震惊的发展在药物输送系统,口服药物管理局路线仍视为最喜欢系统性效应的给药途径,因为自我药疗,易于管理,避免疼痛相比,肠外路线(10]。通常老年、小儿、和卧床不起的病人吞咽困难,传统的口服剂型,如片剂和胶囊解决这个问题(11]。一种新的配方是在1970年代末开发的,即。,FDBF as an alternative to tablets, capsules, syrups, and other formulations [12),与几个固有优势传统平板和液体配方10]。唯一的口服配方商用CLH是平板电脑。FDBFs是先进的,多才多艺的口服固体剂型由于其更大的灵活性和舒适。这些电影的优势在口腔快速溶解平板电脑是电影不交付异物患者的感觉,从而避免剂型的吐出13]。类型的文献显示,发达的液体配方,含有CLH [1),有自己的局限性。因此FDBF很薄带,让效果更佳溶解药物在第二(s)后的口腔唾液接触没有咀嚼,也避免了使用水的管理。它给快速吸收进而导致更高的生物利用度高区域血流量的模型药物,因为随着渗透率越高(4 - 1000倍的皮肤)口腔黏膜(9,10]。此外,FDBF防止首先通过代谢导致更多的可用性药物在血液14]。

近年来,药物制剂的开发过程发生了变化。质量的设计(QbD)是一个方法用于构建高质量的产品,通过设计(15]。QbD的方法是用来确保制药发展进行安排最后一个系统的了解工艺参数如何影响一个产品(16]。根据我(国际会议协调)处置,QbD可以被定义为“一种系统化的方法对开发始于预定义的目标和强调产品和工艺的理解和过程控制,基于合理的科学和质量风险管理”(17]。很常见的工具或元素用于QbD质量目标产品概要(QTPP),它可以被定义为“一个动态的产品描述,总结了质量特性将保证产品性能,稳定,安全,和效率”。主要QTPP包括关键质量属性(CQAs)和关键工艺参数(cpp)。CQAs可能继续作为产品质量的属性特征和cpp指关键工艺参数或变量会影响这些特征。因此,CQAs和cpp允许的混合设计的解释空间。FDBF的制备和QTPP可能组织基于早些时候报道研究考虑制造的基本要求以及技术用于其特征属性来获得想要的电影。准备FDBF应该处理而不被伤害,应该是身体上的稳定,给一个简单的和愉快的。这些属性可能转化为产品质量属性,如适当的感官和力学性能(15]。

FDBFs CLH可以可视化为薄优雅,无妨碍的,mucoadhesive电影加上快速溶解的性能特性和快速释放,不需要特别的包装。它可以在一个病人的口袋,钱包或口袋里的书。因此,现在的工作的目的是发展和评估FDBF CLH基于QbD的方式,可以被认为是更好的选择一个销售配方的性能和病人可接受性。此外,这些FDBFs越来越兴趣现在由于他们的能力来实现快速通过舌下药物发作和颊路线。物理化学性质的电影进行评估制定使用x射线衍射(XRD)和差示扫描量热法(DSC)。这些电影同时进行了对药物溶解研究中,在体外解体时间、表面的pH值、耐折度、抗张强度等。

2。材料和方法

2.1。材料

盐酸可乐定是一个慷慨的礼物Unichem实验室有限公司果阿,印度。HPMC E -15(羟丙基甲基纤维素)从Sigma-Aldrich化工分公司采购,孟买,印度。木糖醇被Cipla Ltd .天才孟买,印度。所有其他化学物质和试剂使用分析成绩。

2.2。方法

2.2.1。分配QTPP CQA

QbD的方法开始通过适当的选择和分配QTPP包括主动总结利用发达国家制定的最大好处。医药的发展包含CLH FDBF始于关键流程和制定的分配通过QTPP属性。成规方法主要侧重于FDBF安全有效的使用,以促进病人的依从性与药物作用的快速开始。的CPP FDBF应该是健壮的,可再生的,会导致产品符合相应的规范。每个CPP主观定位高,中期或低风险(s)水平思考相关的风险的可能性和严重程度对CQAs的影响。

2.2.2。风险评估

执行风险评估研究来识别关键材料属性(CMA)或在CQAs FDBF cpp有重大影响。一个石川鱼骨形图(图1)是描述争取潜在的高危因素影响质量的最终配方。关键材料属性的列表包含细微差别和/或流程变量包含CLH FDBF的发展。

2.2.3。实验设计(DoE)

实验设计(DoE)是一个系统的研究,以确定材料和/或工艺参数之间的交互性能的最终配方。在目前的研究中,一个3²全因子设计方法是利用调查各种自变量对因变量的影响。统计软件JMP®13.2.1(统计分析软件;SAS研究所有限公司、北卡罗莱纳,美国)来执行实验设计。独立变量(因素),例如,HPMC(羟丙基甲基纤维素)E15 (%) (X)₁)和PEG(聚乙二醇)400 (%)(X)₂)和因变量(反应),例如,厚度(毫米)(Y₁),衰变时间(s) (Y₂),耐折度(Y₃),抗拉强度(公斤)(Y₄)进行了研究和方差分析(方差分析)。(X因素的选择₁& X₂),以及他们的水平,完全根据进行的初步试验,以确保FDBF的形成。表1描绘了美国能源部运行与定义因变量以及其他成分FDBF的配方。所有实验都是运行在一个随机的时尚随着每一批配方。共有9个实验运行分配,因此每个配方。

2.2.4。制造快速溶解颊膜(FDBF)

FDBF CLH是捏造的溶液浇铸技术采用羟丙基HPMC - E15, peg - 400和其他合适的成分(表1)。HPMC e15汽油在不同的比例,即。,2,2.5,和3% w/w, and PEG-400 (2, 4, and 6% w/w) were mixed with 10 mL of distilled water followed by continuous stirring for 30 min. The solution was then kept aside for 1 h to escape the entrapped air bubbles in a mixture. In another baker; CLH, citric acid, sodium lauryl sulphate (SLS), xylitol, and lemon flavor were dissolved in sufficient amount of water and mixed with first polymeric solution in a drop-wise manner with continuous stirring. The solution was left for 30 min for removal of entrapped air bubbles. The solution was poured on a Petri-plate (diameter 9 cm) and dried at ambient room temperature for 24 h. A dried film was carefully scratched from Petri-plate and inspected for appearance and integrity. Finally, suitable films were cuts into a required size (2×2 cm) containing a therapeutic dose of CLH (0.2 mg). The films were packed in polyethylene strip and stored at normal room temperature until further evaluation.

2.3。FDBF的性格特征

2.3.1。测量厚度

准备FDBF电影的厚度测量通过使用数字游标卡尺(日本三丰公司)。电影拍摄和测量在四个不同的角落意味着平均水平计算(18]。

2.3.2。药物评价内容

评估药物的内容是确保药物的均匀分散在整个电影。每个电影都溶解在10毫升磷酸盐缓冲剂(pH值6.8)放置在容量瓶然后搅拌直到完全溶解的电影。解决方案是过滤和药物估计spectrophotometrically (UV-Spectrophotometer,日本岛津公司1700)通过测量吸光度在271纳米19]。

2.3.3。估计的衰变时间

这是一个时间崩溃之后,电影带进与水接触。据估计在培养皿中放置所需的电影包含25毫升的水和时间后被指出完成瓦解和崩溃的电影。解体时间限制,即。,30.s or less, is considered optimum [8,20.]。

2.3.4。耐折度估计

耐折性是一个关键参数,揭示了电影的机械特性。一部好电影应该能够承受最小磨损以及政府期间保持其完整性。据估计,反复折叠的电影在特定点超过200次。大量的折叠耐力显示良好的电影(机械强度21]。

2.3.5。估计吸湿(%)

估计的吸湿膜在干燥器进行了饱和盐溶液,即。氯化钾,维持一个相对湿度(84%)。Preweighted电影保存在干燥器在室温下24 h。此后,每部电影reweighed和水分吸收了电影从下列方程计算22]。

2.3.6。估计的抗拉强度

抗拉强度的电影是由纹理分析器试验机(纹理Pro CT V1.3建造15,布鲁克菲尔德)。它包括两个负载细胞掌握,降低一个定居,上一个是可移动的。每部电影是解决这些细胞之间和权力逐步应用到电影优惠。所需的张力(公斤)打破电影由刻度盘读数表示。所有的测量进行了一式三份(23]。

2.3.7。估计的pH值(电影表面)

膜表面的pH值估计的修改与之前报道的方法。每部电影与足够的湿双重蒸馏水,然后允许平衡在培养皿30分钟。pH电极被带进接触湿膜的表面和pH值数字显示了酸度计(pH值系统362,Systronics) [24]。

2.3.8。体外药物溶解研究

的在体外解散研究FDBF的使用USP-XXVI溶解装置是由i型(篮子类型)。溶解介质由300毫升的磷酸盐缓冲剂(pH值6.8)维持在37°C±0.5°C的旋转速度50 rpm。每部电影放置和固定牢固在篮子里。在指定的时间间隔,即。,0.5,1,2,4, 8, 10, 12, and 15 min aliquots of 5 mL, were withdrawn from each vessel, filtered, and analyzed for CLH by using spectrophotometer (Shimadzu-1700) at 271 nm. The volume in vessel was replenished with fresh buffer (5 mL) to maintain the sink condition [25]。

2.3.9。差示扫描量热法(DSC)

CLH的热行为,HPMC E15 FDBF (F6)优化批研究使用差示扫描量热法(DSC 822 c,梅特勒-托利多)。CLH和HPMC E15重约2毫克被放置在一个锅和铝盖密封气。FDBF (F6)用一把锋利的刀切成细块。每个样本然后扫描在温度条件,即。,30.to 350°C with constant heating rate of 10°C/min using nitrogen gas flow rate of 20 mL/min [26,27]。

2.3.10。x射线衍射(XRD)研究

XRD进行结晶行为的研究药物后制定成一个最终的配方。CLH和FDBF (F6)使用x射线粉末衍射仪进行x射线衍射分析(xrd) - - - 6000;日本岛津公司、日本)。设备是建立与标准铜密封x射线管操作40马30千伏电压和电流。XRD模式记录在2范围在4°扫描速度/分钟(28,29日]。

2.3.11。加速稳定性研究

加速稳定性研究进行了FDBF (F6)配方按国际协调会议(我)Q1A (R2)的指导方针。FDBF的配方是用一条聚乙烯和储存在75±5% RH温度40±2°C。每隔周期,制定了0,15、30、60和90天以下参数和分析:(a), (b)耐折性,(c)药物内容,(d)衰变时间10,30.]。

3所示。结果和讨论

使用QbD的CQAs CLH FDBF调查的方法。主要考虑了这些参数对膜配方质量有重要影响。因此,CQAs CLH FDBF识别包括膜的厚度、耐折度、解体时间,药物溶解。筛选设计进行了研究每个独立变量的影响在各自的反应。

3.1。质量目标产品概况

QTPP是用于识别的关键质量属性和理想的剂型CLH (FDBF)。CLH FDBF开发管理和治疗高血压或高血压。QTPP CLH包含安全、有效的行政FDBF,便于快速药物作用,从而改善病人的依从性。技术用于制备FDBFs是健壮的和可再生的,因此产品满足药物产品关键质量属性。表2若QTPP理由选择。

3.2。建设石川图

石川图构造了结构风险分析的操作决定的原因和影响CQAs subcauses。风险评估过程进行识别高风险的步骤可能影响CQAs FDBFs;它包含关键材料属性(CMA)和cpp。图1说明了石川图(鱼骨形)CLH FDBFs描绘一个原因和影响潜在的FDBF CQAs影响因素之间的相关性。

风险评估的研究已经表明,在一些过程和配方参数筛选、配方参数如聚合物的浓度(X₁)和增塑剂(X₂)据报道将在选择相关的高风险至关重要关键质量属性,即。膜厚度(Y₁(Y),瓦解时间₂),耐折度(Y₃)和抗拉强度(Y₄)。进一步,快速溶解颊膜制备采用溶液浇铸法没有使用任何复杂的仪器在实验室,因此没有这样的工艺参数据报道对制定所有试验运行期间产生重大影响。然而,一些配方参数如十二烷基硫酸钠或柠檬酸据报道涉及低或微不足道的风险,因此固定在恒定浓度。

3.3。厚度(Y₁)

准备的厚度FDBF CLH的范围为0.113±0.014,0.198±0.016毫米。FDBF厚度可以归因于成膜聚合物和增塑剂。这两个因素对膜厚的影响(图中所示2(一个))。结果显示HPMC E 15负责膜厚度是关键参数。对膜厚的影响是很有意义的,很容易观察到与HPMC E 15浓度(表中增加3)。此外,增塑剂是占用额外的体积和负责破坏和重组的聚合物链传授厚度FDBFs (31日]。然而,成膜聚合物的影响被认为是一个重要因素,膜厚度比的增塑剂(表1)。膜厚度的多项式方程描述如下:

增加HPMC E15 (X的浓度₁400 (X)和挂钩₂),发现膜厚度增加,表明这两个因素对反应有积极影响,而HPMC E15 (X的影响₁比400年挂钩(X)是更重要的₂)。

3.4。解体时间(Y₂)

解体时间(DT)给出了关于对行动的开始是可取的口服薄膜(24]。DT的准备FDBF CLH低于28±2.9 s,服从其他地方提到的标准(16]。这两个因素的影响(X₁和X₂DT (Y)显示显著增加₂在一个更高的水平。这个数字2 (b)描绘了一个反暗示的影响因素对衰变时间(s)。这两个因素将被视为而控制FDBF的衰变时间。然而,HPMC E盯住15和400在高浓度会产生电影满足条件快速溶解。结果总结表3。解体时间有关的多项式方程表示如下:

HPMC E15的多项式方程表明浓度(X₁400 (X)和挂钩₂)也支持响应,但是400年挂钩(X的影响₂)是更重要的比HPMC E15 (X₁)。

3.5。耐折度(Y₃)

所有准备FDBF CLH展品的耐折度269±5.72到295±2.28倍(没有),展示良好的机械强度和确保良好的灵活性。电影前(HPMC E15)保证足够的强度和塑化剂(400)挂钩负责传授灵活性的电影。因此,适当浓度的两种因素会产生FDBF拥有理想的质量。

结果表明,HPMC E15挂钩400耐折度(表有积极的影响3)。挂钩400被认为是耐折度的主要因素,因为它导致松弛的线性高分子链可能随后通过形成氢键导致更大的灵活性和高耐折度数字[15]。图2 (c)展示了HPMC E15和挂钩400对耐折度的影响。耐折度的多项式术语描述如下:

多项式方程表明浓度PEG 400 (X₂耐折性)有一个有前途的影响;然而,HPMC E15 (X₁)表示负面影响反应。这两个因素的交互效应的负面影响。

3.6。抗拉强度(Y₄)

准备FDBF的抗拉强度CLH范围在0.289±0.009,0.392±0.023公斤(表3)。图3描述了优化(F6)配方的抗拉强度。抗拉强度是FDBF发展的一个至关重要的因素。塑化剂和成膜聚合物的性质和数量会影响抗拉强度FDBF的属性。更高浓度的增塑剂在FDBF导致电影的高拉伸强度和更大的灵活性。图2 (d)说明了HPMC E15和挂钩400对拉伸强度的影响。结果显示,HPMC E盯住15 - 400抗拉强度都有积极的影响,也就是说。浓度的增加,结果到一个更大的反应。然而,挂钩的作用400年被认为是更重要的,因为它赋予更多的弹性,降低脆性身上。抗拉强度的多项式方程如下所示:

HPMC的浓度E15的多项式方程陶醉(X₁400 (X)和挂钩₂)积极提高了抗拉强度。此外,400 (X挂钩₂)被认为是更重要的增加膜的抗拉强度。

3.7。预测配置文件

预测剖面(PP)是最简单的方法来预测响应面,也有助于确定最佳配方组成基于目标响应。人民党为CQAs生成,主要关心的预测值,没有检查。每一个情节或图形显示了各自的CQAs预测的值。这个预测的跟踪显示预期的响应方差与轻微的修改单变量而另一些则保持不变。图4(一)表示厚度的预测分析器、解体时间、耐折度、抗张强度。轴表示浓度的因素而轴代表/响应参数。并行计算和水平线代表预测因素的值最好的配方组成。图4 (b)代表帕累托图显示每个影响因素,即。,X₁和X₂,以及它们的交互作用在不同的反应,即。、厚度(Y₁(Y),瓦解时间₂),耐折度(Y₃)和抗拉强度(Y₄)。

方差分析(方差分析)来估计的准确性页。该模型被认为是显著的,当概率值(P)被发现0.05或更少;回归系数(R²)是接近1。详细的方差分析研究了在桌子上4。方差分析表明,所有选择响应参数显示P < 0.01 R平方(0.85到0.98),表明所有的值都显著。因此,可以得出结论,美国能源部上面是适合学习的一个很好的拟合模型。

3.8。吸湿性(%)

水分的吸收膜导致影响膜性能。水分的吸收产生粘性的电影可能会保留患者手指或包装容器内。此外,水分在电影的存在也影响分解和溶解行为;因此应采取小心翼翼地防止水分。水分的吸收发达FDBFs 1.95±0.59, 12.64±1.26表表示3,显示非常低的吸湿性。然而,吸湿的电影被认为是中等CQA因为它支配半衰期的测定和最终产品的储存条件。

3.9。药物含量(%)

药物含量(%)的所有FDBFs在一系列88.65±3.46,98.97±3.27(表3),表明均匀分散CLH整个电影。好的药物内容还确保剂量比例和均匀性。药物含量85 - 115%[的极限32]。

3.10。表面的pH值

所有FDBFs配方的表面的pH值为6.51±0.03,6.86±0.07±0.5个单位(表内3),所有值接近中性pH值,因此没有粘膜刺激预期结果有助于构建病人舒适和遵从性。

3.11。体外溶出研究

的在体外解散所有9个设计配方的研究CLH FDBFs透露快药物溶解,有超过90%的药物溶解在8分钟(图5)。如上所述在文学的最佳时间完成快速溶解的药物溶解颊电影应该10-40 min (31日]。成膜聚合物的浓度和增塑剂的影响溶解的过程。然而,增塑剂的影响相对更多的药物溶解提升塑化剂的浓度(表的增加3)。

3.12。差示扫描量热法

DSC热谱的CLH FDBF(安慰剂)和优化制定CLH FDBF (F6)如图6和热CLH图6(A)出现大幅吸热峰在312°C退出接近其熔点,代表药物晶体的性质。图6(B)代表热FDBF(安慰剂)表明广泛扩散模式与吸热峰在75°C,可能由于缺乏CLH配方。然而,CLH FDBF (F6),在图6(C),显示没有锋利的水晶CLH以及广泛的吸热峰的峰值(安慰剂)的情况下,清楚地表明CLH均匀分布和笼在成膜聚合物的线性链。

3.13。x射线衍射(XRD)研究

CLH的x射线衍射谱和优化FDBF (F6)制定呈现在图7。CLH显示特征强烈的山峰在2角,即22.35,25.34,27.14,29.24,30.95,33.98,36.94,40.96,50.12,52.80,和54.44°表明晶体药物(图的性质7(一))。XRD模式优化配方(F6) FDBF显示几个特征衍射峰强度降低表明药物在线性链的罩盖成膜聚合物(图7 (b))。

3.14。加速稳定性研究

优化FDBF (F6)配方被发现的物理及化学稳定在选定的温度和湿度(40±2°C / 75±5% RH)条件。据报道在所有调查参数无显著差异,即。,drug content, folding endurance, and disintegration time along with physical appearance. Table5描述了所有评估参数之前和之后的结果存储和显示所有值没有明显的区别。

4所示。结论

FDBF CLH成功开发和优化使用质量的设计方法(QbD)。方差分析研究显示良好的筛选模型的拟合所述工作;此外,PP有助于预测因素的最佳组合与期望的目标响应。JMP®软件辅助设计的实验用适当的筛选模型。优化FDBF (F6)显示优良的特性,如超过90%的药物溶解在8分钟之内。固态表征F6配方由DSC和PXRD表明膜配方药物的均匀分布。此外,加速稳定性试验进行了三个月确认鲁棒性优化CLH FDBF (F6)。因此,FDBF CLH可以分类为有前途的替代其政府有更好的病人的依从性。然而,所需的详细的药物动力学的研究进一步证明包含FDBF CLH的临床效果。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突。

确认

我们感谢Unichem实验室有限公司,印度果阿,Cipla公司有限公司,孟买,印度,提供礼品CLH样品和木糖醇,分别。我们也感谢r·c·帕特尔医药教育学院的管理和研究,Shirpur,印度为主张所有必要的工具和基础设施进行这个研究项目。

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