病因及治疗负担治疗成人纯红细胞再生障碍：文学的单中心的经验和评论

抽象

背景。纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)是一种较少见的血液疾病;PRCA的病因和治疗方法各不相同。方法。我们在2010年1月至2017年12月期间进行了一项回顾性研究，以探索PRCA的病因，并评估成人患者的反应和治疗负担。结果。32例PRCA患者中位年龄57岁(18-90岁)。诊断时血红蛋白中位数和网织红细胞数分别为5.6 g/dL (3.3-7.3 g/dL)和0.3%(0.1-0.7%)。血液学恢复时间中位数为12周(3-72周)，红细胞输注(RBC)中位数为20单位(4-100单位)。引起PRCA的原因包括促红细胞生成剂(ESA)(47%)、细小病毒B19感染(19%)、胸腺瘤(13%)、齐多夫丁(6%)、自身免疫性PRCA(6%)、卡波西肉瘤(3%)、系统性红斑狼疮(3%)和abob不匹配的干细胞移植(3%)。24例患者中只有9例在治疗后8周内出现血液反应。静脉注射免疫球蛋白治疗对细小病毒b19相关性PRCA和原发性自身免疫性PRCA患者的反应率为100%。接受免疫抑制剂和化疗治疗ESA和胸腺瘤相关PRCA的患者反应率较低。结论。PRCA的治疗结果倚重原因和类型的治疗，和红细胞输血的负担是非常高的患者ESA和胸腺瘤相关PRCA。

1.简介

纯红细胞再生障碍（PRCA）是一种罕见的，但毁灭性的血液紊乱与正常红细胞性贫血，重症reticulocytopenia，和数量从骨髓（BM）红细胞前体的显着降低呈现。获得性PRCA可以通过细小病毒B19，人免疫缺陷病毒（HIV），胸腺瘤，实体瘤，淋巴增生性疾病，antierythropoietin（EPO）的抗体，系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎（RA），妊娠，以及主要引起ABO错配造血干细胞移植或自体免疫原PRCA [1,2]。此外，异烟肼（INH），硫唑嘌呤（AZA），霉酚酸酯（MMF），他克莫司（FK-506），齐多夫定（AZT），拉米夫定（3TC），和别嘌呤醇也报道为药物介导PRCA的原因。PRCA的治疗取决于病因和免疫抑制治疗依然治疗的抗体介导的PRCA的中流砥柱。然而，伯或仲的免疫介导的PRCA到免疫抑制疗法的响应根据所述协议广泛地变化。皮质类固醇的反应率（CS）和环磷酰胺（CY）是相当低的，从分别30-60％和20-40％。然而，环孢菌素A（CSA）诱导更高的响应速率，箱子约65-85％[1- - - - - -3.]。其他用于PRCA治疗的armamentaria有静脉注射免疫球蛋白(IvIg)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗cd20 (Mabthera);然而，治疗结果是稀缺的。PRCA患者在等待PRCA解决的同时需要频繁的红细胞输血(RBCT)。由于在亚洲国家，很少有研究或个案系列描述成年PRCA患者的病因[4- - - - - -8]，因此，我们进行了这项回顾性研究，探讨PRCA的病因，并评估治疗反应和诊断为PRCA治疗的成年患者的负担。

2。材料和方法

我们在Ramathibodi医院入选确诊为PRCA成年患者2010年1月期间，以2017年12月合约。The diagnosis of PRCA is defined as anemia with severe reticulocytopenia and the number of erythroid progenitor cells in BM <5%. The data including age, gender, disease, medication, onset of PRCA, number of pack red cell transfusion, laboratory results, and response of treatment were collected from patient medical records. All histopathological slides were reviewed, and the diagnosis of PRCA was confirmed by an experienced hematopathologist. Patients aged <15 years were excluded from the study.

3.研究设计和终点

3.1。主要终点

这项研究的目的是确定PRCA的原因，并分析在接受免疫抑制剂或其他治疗的各种疗法的成年患者PRCA血液学反应的速度。Hematologic response was defined as an increase in hemoglobin level, reticulocyte count >1% and becoming RBC transfusion independent. Treatment failure was defined as no hematologic response within 8 weeks after treatment with immunosuppressive or other therapies.

3.2。次要终点

为了评估诊断为PRCA成人患者的治疗负担。

4.结果

总共有32名患者进行了鉴定，中位年龄为57岁（范围：18-90岁）。Median hemoglobin (Hb) level and reticulocyte count at the time of diagnosis were 5.6 g/dL (3.3–7.3 g/dL) and 0.3% (0.1–0.7%), respectively. The causes of PRCA were erythropoiesis-stimulating agent (ESA) (15 patients), parvovirus B19 infection (6 patients), thymoma (4 patients), AZT (2 patients), Kaposi’s sarcoma (1 patient), SLE (1 patient), ABO-mismatched stem cell transplantation (1 patient), and primary autoimmune PRCA (2 patients). Twenty-four patients (75%) received treatment, the remaining 8 patients, all of whom were diagnosed with ESA-induced PRCA and received only supportive treatment with RBCT. In the entire study population, the median time to achieve hematologic recovery were 12 weeks (3–72 weeks), and the median number of RBCT was 20 units (4–100 units). Hematologic response within 8 weeks of treatment was achieved in 9 out of 24 patients (38%) (Table1)。在9例患者中，7例接受IvIg治疗，5例出现parvovius B19, 2例出现原发性自身免疫性PRCA。其余2例HIV患者停止AZT后均出现血液反应。24例患者中有15例治疗失败。

在基团ESA诱导PRCA的，先前接收到的所有15名患者红细胞生成素α治疗显影1慢性肾脏疾病（CKD）相关的贫血级3-5（13例），骨髓增生异常综合征（1名患者），和炎症性贫血（后患者）。十二15例（80％）在用生物仿制药伯汀产品处理。骨髓研究，在所有患者中进行的，而抗体抗EPO是在10的15例患者进行。平均时间与ESA治疗后PRCA的发展为10个月（5-21个月）。15例ESA诱导PRCA，3，1，1，1，1和用合并的免疫抑制疗法，肾移植，美罗华，和IVIG，羟甲烯龙分别处理。其余8例患者仅接受RBCT。Three patients receiving combined immunosuppressive therapy (CSA/prednisolone ± cyclophosphamide) did not achieve response, and the hemoglobin levels were improved and became nontransfusion-dependent after treatment with immunosuppressants for 13–16 months. In contrast, the Hb level was recovered in patients treated with IvIg, Mabthera, or kidney transplantation at 12–13 weeks of therapy, but there was no response in patients treated with oxymetholone. Patients receiving kidney transplant was previously treated with 3-month period of combined immunosuppressive therapy (prednisolone, CSA, and cyclophosphamide) for PRCA, but did not achieve hematologic response. Four out of eight ESA-induced PRCA patients receiving supportive therapy achieved spontaneous hematologic recovery after 1 year (12–18 months), and the remaining 4 patients had been followed up by our hematologists for 4–5 months before returning to their nephrologists for long term follow-up at other hospitals. The median number of RBCT in patients with ESA-induced PRCA was 30 units (8–52 units); 41 (12–52 units) and 23 units (8–50 units) of RBCT were given in patients receiving supportive therapy and specific therapies, respectively.

三CKD患者ESA诱发PRCA谁取得自发血液回收成功再激发促红细胞生成素的β疗法进行治疗，从CKD的贫血。促红细胞生成素的β是其PRCA的第一诊断5年（1名患者）和2年（2例）后重新开始时，以及所有3名患者开始促红细胞生成素的β治疗前不重新测试抗EPO抗体。Hb levels increased from 7.5–8.2 g/dL to 9.5–11.5 g/dL after erythropoietin beta therapy, and there was no evidence of recurrent PRCA after initiating this treatment for 13–20 months.

In the group of parvovirus B19-induced PRCA, 3 patients had HIV infection with CD4 cell count ranging from 18–217 cell/mm^3.，其余3例为肾移植受者。两名和一名艾滋病毒患者在诊断为艾滋病毒感染时和接受抗逆转录病毒治疗10个月时分别患有细小病毒B19感染。在所有患者的BM组织中均发现巨大原胚细胞，6例患者中有5例检出细小病毒B19病毒血症。6例患者均给予IvIg，有效率为100%，中位反应时间为3.5周(3-12周)。这些患者的RBCT中位数为4个单位(2-6个单位)。

PRCA的其他3名HIV患者的原因进行了AZT诱导（2例）和卡波济氏肉瘤（1名患者）。The CD4 cell count in HIV patients with AZT and Kaposi’s sarcoma-induced PRCA were 199–271 and 450 cell/mm^3.， 分别。化疗1例卡波氏肉瘤取得了血液学反应在治疗3个月。在患者AZT诱发PRCA，他们取得3-4周AZT停止后血液学反应。一个谁开发AZT引起PRCA 2例患者最初被诊断为细小病毒B19感染，因为她的BM检查显示红系祖细胞<5％的少数巨头pronormoblast并没有事先血液问题她AZT治疗（10年）的持续时间长。然而，进一步的调查没有发现细小病毒B19病毒血症的证据，病人没有到初始IVIG治疗反应。BM研究2个月IVIG治疗的reperformed和再次发现降低红系祖细胞。我们决定中止AZT，令人惊讶她的血红蛋白进行了改进，并成为nontransfusion相关的4个星期内。

在诊断为恶性胸腺瘤（4名患者）的患者，2例有PRCA在胸腺瘤诊断时，当一个病人进行性疾病（胸腺瘤诊断后7个月）之后开发PRCA和所述另一个在疾病的时间有PRCA复发（3年）。三名，一个病人分别用单纯化疗六个疗程和胸腺切除术单独处理。合并的免疫抑制治疗中有3例具有不可切除的肿瘤谁没有达到化疗6个周期完成后血液回收，只有2例实现了与用皮质类固醇CSA处理后血液学反应，和响应在第7被看见和后8.5个月给予开始化疗。其余2例病情进展和疾病进展（1例）和死亡大肠杆菌败血症（1名患者）。在胸腺瘤诱导PRCA中位数的RBCT 50个单位（20-100个单位）。

本研究中有2例中年女性患者被诊断为原发性自身免疫性PRCA。他们接受了IvIg治疗，并在4-6周内达到血液反应。RBCT的中位数为8个单位(6-10个单位)。1例患者在接受IvIg治疗2年后，PRCA复发，IvIg联合CSA治疗，治疗4周后再次出现血液反应。CSA治疗在获得第二次血液反应后持续3年。

5.讨论

我们发现只有32个在研究期间发生在少数患者确诊为PRCA患者。PRCA的最常见的原因是ESA诱导抗体介导的PRCA和细小病毒B19感染。除了AZT诱导PRCA，没有INH，AZA，MMF，FK-506，3TC，抗癫痫药，别嘌呤醇或诱导PRCA的发生在该研究中[1]。从恶性血液病PRCA也没有找到。ESA诱发PRCA经常出没的研究，因为有许多品牌在我国红细胞生成素可用的，并且这些问题的医生应该选择促红细胞生成素治疗的类型进行了促红细胞生成素的结构之前被认为（促红细胞生成素分子的碳水化合物不同结构），药代动力学，药效学，效力，免疫原性，安全性，纯度，并且还涂覆的橡胶塞[9]。虽然ESA诱发PRCA的发生率非常低，并发症以及患者的治疗负担开发PRCA是非常高的，而且所有患者的ESA诱发PRCA需要多个红细胞输血在等待实现血液恢复。在这项研究中，自发血液复苏ESA-和AZT引起PRCA被发现;然而，更长的时间才能实现复苏血液看到患者ESA诱发PRCA。接收免疫抑制剂或其它疗法治疗ESA诱导PRCA的患者需要RBCT比那些只接收支持疗法较小，即使是治疗失败在我们接受联合免疫抑制剂的患者中发现。Mabthera®或IvIg®引起这些患者的血液迅速恢复;因此，美罗华或IVIG可能是ESA诱发PRCA的治疗方案。然而，ESA诱导的研究中接受治疗PRCA患者的数量非常少，以解决欧空局诱发PRCA初始治疗。All HIV patients with parvovirus B19 infection had CD4 cell counts <250 cell/mm^3.的研究结果与先前的研究相似[10]。PRCA从细小病毒B19感染艾滋病毒和非HIV患者必须IVIG治疗很好的反应。然而，治疗与患者合并胸腺瘤相关PRCA化疗的反应是非常低的。需要所有胸腺瘤患者进行治疗PRCA与化疗结束，其诱发的病例中67％的血液学反应后免疫抑制治疗。根据先前的研究中，胸腺切除术的对反应速率胸腺瘤相关PRCA非常低，而作者描述的抗胸腺细胞球蛋白（ATG）加CSA治疗显示出是针对胸腺瘤诱导PRCA [有效免疫抑制剂11]。在这项研究中，只有2例患者诊断为原发性自身免疫PRCA，它们实现来自IVIG治疗血液学反应，而来自日本的研究说明CR / PR的该CSA诱导75％特发性PRCA患者[7]。

6。结论

PRCA是一种罕见的血液疾病，其PRCA在研究的常见原因是欧空局，细小病毒B19感染，胸腺瘤。有利治疗应答发生细小病毒B19将感染，药物 - （非ESA-）诱导PRCA，和特发性PRCA的基团。然而，不利的结果在ESA和胸腺瘤诱导PRCA的组中发现，即使在接收免疫抑制剂或化疗，分别。

数据可用性

支持本研究结果的数据可根据要求从通信作者处获得。

伦理审批

这项回顾性研究得到了马希多大学Ramathibodi医院当地人权伦理委员会的批准。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

PN设计并进行了实验，分析数据，写的稿子。WK审查骨髓的组织学结果。SB进行的实验和编辑的手稿。PC和PW进行了实验。

致谢

作者要感谢所有患者。

参考

1. R. T.小手段，“纯红细胞再生障碍性贫血”血，第128卷，编号21页，2504-2509,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术
2. K.泽田，N藤岛和M.广川，“获得性纯红细胞再生障碍：治疗的最新审查报告”英国血液学杂志，第142卷，不。4，页505-514,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术
3. N.卡萨德瓦利，J.纳塔夫，B.病毒粒子等人，“纯红细胞再生障碍性贫血和与重组红细胞生成素治疗的患者antierythropoietin抗体，”新英格兰医学杂志卷。346，没有。7，第469-475，2002。查看在：出版商的网站|谷歌学术
4. M.广川，K.-I.泽田，N藤等人，“按照胸腺瘤相关纯红细胞再生障碍免疫抑制剂治疗的长期反应和结果：由PRCA协作研究组在日本全国范围的队列研究”。血液学卷。93，没有。1，第27-33，2008年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
5. Y. L.广，K. F.黄，R. H. S.梁，Y. C.楚，L. C.陈，和T. K.陈，“纯红细胞再生障碍的临床特征和治疗结果16例，”《血液学，第72卷，no。3, 137-140页，1996。查看在：出版商的网站|谷歌学术
6. K.-I.泽田，M.广川，N藤等人，“患者获得性原发性特发性纯红细胞再生障碍环孢素A.一项全国性队列研究，在日本的PRCA合作研究组长期结果，”血液学卷。92，没有。8，第1021-1028，2007年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
7. 吴x，王s，沈w等，“获得性纯红细胞再生障碍性贫血的成年患者:环孢素a和/或皮质类固醇单中心治疗经验，”血，第128卷，编号22，第4818年，2016年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
8. K. Praditpornsilpa，P. Kupatawintu，W. Mongkonsritagoon等人，“的关联抗R-HuEpo相关纯红细胞再生障碍与HLA-DRB1 * 09-DQB1 * 0309，”肾脏透析移植卷。24，没有。5，第1545至1549年，2009年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
9. D.史密斯，F. Dellanna，M.希斯特，A Krendyukov和C.库姆，“治疗肾性贫血的红细胞生成素生物仿制药：什么？我们从欧洲十年的经验教训”临床毒品调查卷。38，没有。6，第481-490，2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术
10. M. S. Pedranti，G.罗德里格斯隆巴迪，R. Bracciaforte等人，“细小病毒B19在HIV +成人患者不同CD4 +淋巴细胞计数，”医学微生物学杂志卷。66，没有。12，第1715-1721，2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术
11. C. A. Thompson和D. P. Steensma，“合并胸腺瘤相关纯红细胞再生障碍：从50年单一机构经验的临床分析”英国血液学杂志卷。135，没有。3，第405-407，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术

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