铁Carboxymaltose治疗缺铁性贫血的女性

文摘

客观的。安全性和有效性评估静脉铁carboxymaltose (FCM)与标准医疗(SMC)缺铁性贫血(IDA)与沉重的产后妇女和妇女月经出血。研究设计。这个非盲、随机多中心研究女性IDA(血红蛋白≤11.0 g / dL)单一剂量的FCM(15毫克/公斤(最大1000毫克))或SMC(这种治疗是由调查员,可能已经没有治疗)。安全数据收集(主要结果)30天。结果。2045名受试者(FCM:;SMC:),996收到了FCM和1022收到了SMC。至少1严重不良事件(AE)据报道0.6%和2.2%的受试者FCM和SMC组,分别;没有被认为是治疗相关。严重的AEs的差异主要是由于较高的子宫平滑肌瘤,子宫出血,月经过多SMC学科与沉重的月经出血。常见的AEs通常是可预测的,与较高的注入网站反应FCM SMC科目的科目和胃肠道AEs。的意思是血红蛋白增加FCM组大于SMC组。结论。FCM是耐受性良好,有效增加平均血红蛋白水平在产后女性或女性月经出血和艾达。这个试验是在ClinicalTrials.gov注册,NCT00548860。

1。介绍

缺铁性贫血是最常见的原因(1,2]。生育年龄的女性尤其面临风险由于失血或铁需求增加归因于月经,怀孕、哺乳(3,4]。缺铁性贫血(IDA)与负面影响认知功能有关,身体活动,免疫反应,和怀孕的结果。世界卫生组织将rda定义为血红蛋白< 12.0 g / dL不是怀孕和< 11.0 g / dL在孕妇4,5]。产后贫血据报道影响多达27%的妇女,和大约20%的女性遭受月经失血过多(3,6]。艾达与分娩或重型月经出血可能逆转与铁饱食疗法(7]。铁治疗IDA已经被证明可以减少发病率,提高体力活动和减少疲劳和认知障碍(3,4,7]。

铁治疗可以口服或非肠道(3,4,8]。口服铁是大多数患者的首选治疗IDA因为它是安全的,有效的,便宜和容易获得。然而,口服铁治疗的耐受性可以问题,高达40%的患者报告胃肠道不良事件(AEs) [3,9]。此外,持续口服铁反应治疗可能会被持续的损失沉重复杂的月经出血超过胃肠吸收的铁(8]。肠外铁政府首选的患者不能容忍或对患者的治疗和口服铁无法吸收足够的铁在胃肠道或为谁应该避免输血(4,8]。静脉注射(IV)低分子量右旋糖酐铁有关过敏性反应或过敏反应的反应的发生率高达1.7% (10,11]。这些严重的高发病率AEs被认为是由葡聚糖一部分抗体的形成。新肠外铁(铁蔗糖和葡萄糖酸铁)产品不含有右旋糖酐基,这些产品和过敏反应的发生率明显降低(11,12]。然而,葡萄糖酸铁的物理特性和蔗糖铁限制剂量和管理水平。

铁carboxymaltose (FCM)是I型多核铁(III)氢氧化碳水化合物复杂生产缓慢和控制交付包裹铁内源性铁结合位点(13,14]。在产后妇女贫血的随机试验中,女性的月经出血,治疗与FCM相比显著提高血红蛋白水平与口服铁治疗(15- - - - - -17]。在先前的试验中与艾达在女性产后或重的女性月经出血,FCM的总剂量是个性化在基线恢复计算铁赤字,总FCM剂量2500毫克管理每周超过几个星期。总铁需求被发现以来≤1600毫克为大约90%的产后妇女或重的女性月经出血在这些研究中,数据显示,1 - 2剂量的FCM 15毫克/公斤可能会把这些科目。因此,当前的目标大,随机临床试验的安全性和有效性评估更方便,单一剂量15毫克/公斤(最大1000毫克)FCM相比,标准的医疗保健(SMC)治疗IDA的IDA的女性在产后或重的女性月经出血。

2。材料和方法

2.1。研究设计

一个非盲、随机研究是由130网站,包括筛选访问和2研究访问30 0天。每个站点获得机构审查委员会批准之前研究的起始,和从每个主题之前获得知情同意参与。本研究进行了符合良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。

2.2。主题

女性与艾达产后都有资格参与如果他们血红蛋白含量≤11.0 g / dL获得至少18小时后交付。重的女性月经出血都有资格如果他们血红蛋白含量≤11.0 g / dL或即时血红蛋白含量≤11.5 g / dL。沉重的月经出血被定义为≥1的前6个月内:(a)无法控制流单独使用卫生棉条,(b)使用> 12垫每周期或4卫生棉条,除非是非常挑剔的,(c)的凝块,或(d)期持续时间> 7天。

排除标准包括最近(≤3个月)消化道出血或重大急性失血(除了在交付);贫血的历史除了IDA由于怀孕和分娩或沉重的月经出血;当前myelosuppressive治疗或治疗哮喘治疗;和最近的政府(≤1个月)的输血、静脉铁,促红细胞生成素,或试验药物。妇女怀孕或有过敏史FCM或正计划手术或有积极感染包括肝炎B或C,已知的人类免疫缺陷病毒血清阳性,恶性肿瘤的历史,血色沉着病,严重心血管疾病、肝酶升高、酗酒或滥用药物也被排除在参与学习。主题也被排除在参与0天如果他们医疗点血红蛋白水平> 12.0 g / dL或收缩压> 160 < 80毫米汞柱或舒张压> 100 <随机化前40毫米汞柱。

2.3。治疗

受试者被随机1:1的比例使用一个中央交互式语音应答系统接收或IV FCM SMC (SMC组的治疗取决于研究者对个体病人和可能已经没有治疗)。随机化是分层的病因IDA(产后或沉重的月经出血);基线血红蛋白含量≤8.0,8.1到9.5,或> 9.5 g / dL;心脏风险类别(低或高);和过去应对口服铁(贫穷或不差)。主题1或根本没有心脏危险因素被指定的心脏风险较低。科目2或更多的心脏风险因素,包括吸烟、高血压、高血胆固醇、糖尿病、超重或肥胖、缺乏运动、和心脏病家族史(父亲/哥哥在55岁或65岁前母亲/妹妹),被指定的心脏风险高。

受试者的FCM组FCM 15毫克/公斤(最多1000毫克)在缓慢静脉输液15分钟0天。孕前体重被用来确定产后的FCM剂量。坐在脉搏和血压监测之前,之后,在30和60分钟后静脉铁。

SMC组受试者治疗IDA由研究者从第0天到30天。硫酸亚铁325毫克片剂(65毫克的铁元素)被提供给主题为研究药物如果研究者决定治疗的最佳方法。所有受试者随机接受SMC被认为已经开始治疗,治疗是一个选项。

2.4。研究评估

安全评估生命体征的测量和对体检结果除了血液学,化学,和铁指标确定从血液样本获得30 0天。治疗诱发的AEs记录管理研究药物FCM-treated主题和随机化后SMC科目通过完成研究后30天(30天)或最后一剂研究药物,无论后来。当受试者回到诊所30天,AEs被使用了非特异性问题。鼓励受试者报告AEs发作,AEs,是否引起,自发报道,或由医生或研究人员观察,记录发病日期、关系研究药物基于研究者看来,行动,和决议日期如果AE解决。过敏反应是根据美国国家癌症研究所共同的术语标准分类为不良事件3.0版本,包括所有事件的分级量化严重性。随访电话收集AEs进行最后一剂研究药物后30天所有FCM-treated受试者提前终止和最后一剂研究药物后30天SMC科目。

2.5。端点和分析研究

本研究的主要目的是评估安全。安全人口包括所有FCM-treated受试者收到0天剂量的FCM和所有随机SMC科目。的样本量750例每组提供了大约80%的电力检测在严重的AEs的发病率统计上的显著差异,发病率为5.25%时对SMC FCM和2.5%。主要终点是严重的AEs的发生率,包括死亡、住院、残疾,先天性异常/出生缺陷,危及生命的事件。其他安全端点包括AEs的发病率和严重程度和治疗诱发的临床实验室异常值。综述了定量端点叙述地使用的意思是,标准差,中位数,和范围,调查人员判断实验室异常的临床意义。差异治疗组使用确切概率法进行评估。所有的测试与0.05 alpha 2-tailed水平。疗效评估均值变化从基线到postrandomization值血红蛋白和铁蛋白水平最高,由引起的贫血相比治疗组和使用1路的方差分析。

3所示。结果

3.1。研究参与者

共有2045名妇女被随机分配接受FCM ()或SMC ()(图1)。FCM组27停止研究的受试者在剂量和被排除在分析。原因中止在图进行了总结1。没有受试者随机分配接受SMC排除在分析之外。因此,安全人口包括FCM组996例和1022例SMC组。超过80%的受试者在两个治疗组通过30天完成了这项研究,其中包括860 FCM组(84.1%)和847年(82.9%),SMC组。原因中止治疗组(图之间的相似1)。治疗组之间没有显著的差异观察任何人口和基线特征(表1)。IDA的原因是失血交付和/或产前IDA中大约有60%的受试者和重型月经出血,40%的受试者。大部分的受试者没有收到之前铁治疗(FCM: 74.7%;SMC: 72.3%)。

平均剂量的FCM在所有学科的研究是944毫克,为产后科目926毫克,970毫克为主题沉重的月经出血。两个主题收到一个不正确的剂量的FCM由于使用不正确的体重体重依赖型剂量给药;在这两种情况下,不正确的剂量是FCM的≤1000毫克。口服铁疗法(通常是硫酸亚铁)最初规定93%的受试者随机SMC;没有治疗收到2.4%的SMC科目。SMC受试者口服硫酸亚铁作为研究药物意味着合规率为95.2%。基于数量的药丸和药片的数量规定,类似的处方和合规率之间的SMC受试者观察产后和重型月经出血的人口。

3.2。安全

严重的AEs的发病率有统计学显著高于在SMC组的受试者(22/1022[2.2%])比那些FCM组(6/996 [0.6%];)。调查人员没有考虑任何严重的AE治疗组与药物研究。FCM组的发病率严重产后的AEs是类似的主题和主题与沉重的月经出血(0.7%和0.5%,分别地;)。在SMC组中,受试者与沉重的月经出血严重的AEs的发生率高于产后科目(4.3%和0.8%,分别地;)。严重的发病率的上升在受试者的AEs月经出血接受SMC主要是由于较高的子宫平滑肌瘤,子宫出血,月经过多。

7(0.7%)科目FCM组22例(2.2%)受试者SMC组停用研究药物早期由于AEs(表的发生2)。那些停用研究药物的比例由于AEs之间的相似与产后贫血和那些沉重的月经出血在每个治疗组。

至少1 AE经验的27.3%(272/996)的主题FCM组和26.9%(275/1022)的主题在SMC组()。注射部位反应(即的发病率。,extravasation, pain, bruising, irritation, paresthesia, and coldness) was higher in the FCM group, and the incidence of gastrointestinal AEs (i.e., constipation, diarrhea, nausea, and vomiting) was higher in the SMC group (Table3)。主题的FCM组发生率明显高于低磷酸盐血,味觉障碍,增加丙氨酸转氨酶和免疫系统疾病(过敏,;乳胶过敏,比SMC组的受试者)。

AEs分别总结表4产后主题和那些沉重的月经出血在每个治疗组。更大比例的受试者与沉重的月经出血与产后的受试者相比1 AE FCM组(33.1和23.6%,分别地;)和SMC组(31.3%和24.1%,分别地;)。在两个治疗组,产后主题和那些沉重的月经出血率有统计上显著不同的胃肠道事件(FCM):;SMC:)和一般疾病和政府网站条件(FCM:;SMC:)。

四个主题FCM组(0.4%)(2产后和2重月经出血)和SMC组患者过敏反应在研究过程中。过敏事件都是1级的严重性。FCM组中两个主题(1产后和沉重的月经出血)据报道低血压在研究;AEs都是1级的严重性,有低血压。

明显大比例的受试者在FCM组比SMC组血清磷降低瞬态(分别为9.0%和0%;)。受试者的差异更加明显,月经出血;21.3%的受试者沉重的月经出血FCM组有一个短暂的降低血清磷相比之下,只有0.7%的受试者与产后贫血。这些变化并不与临床症状相关联。没有观察到其他治疗诱发的临床化学异常值。

3.3。功效

受试者接受FCM和SMC经验提高血红蛋白从基线到最高价值在治疗期间,受试者接受FCM和产后贫血或沉重的月经出血经历大大增强意味着增加血红蛋白和铁蛋白水平从基线到最高价值与治疗的受试者相比,SMC(图2和表5)。的意思是血红蛋白水平基线与沉重的受试者的产后学科高于月经出血(FCM: 10.2和9.3 g / dL,;SMC: 10.1和9.4 g / dL,)。FCM组平均增加血红蛋白从基线到最高价值与产后贫血和类似的主题之间那些沉重的月经出血(2.35和2.33 g / dL;)。SMC组平均血红蛋白增加产后学科比沉重的月经出血患者在1.86和1.47 g / dL;)。

在两个治疗组,意思是铁蛋白水平基线与沉重的受试者的产后学科高于月经出血(FCM: 25.99和8.89 ng / mL,;SMC: 26.55和7.95 ng / mL,)。FCM组平均增加铁蛋白从基线到最高价值是在主题与产后贫血对象比重型月经出血(155.03和92.69 ng / mL;)。SMC组,平均减少在受试者观察产后贫血与平均增加沉重的月经出血患者中观察到−2.32和13.28 ng / mL;)。

4所示。讨论

类似于4前随机对照试验的FCM (15- - - - - -18),一大,非盲、随机研究支持一个15毫克/公斤第四剂量的FCM是安全的和良好的耐受性与艾达治疗对象的产后与IDA和主题由沉重的月经出血引起的。当前的研究评估一个更方便的安全性和有效性,单15毫克/公斤FCM的剂量(最大1000毫克)。总的来说,严重的AEs的发生率很低在目前的研究。共同AEs的利率差异治疗组通常是可预测的,网站输液反应发生率更高(即。外渗,疼痛、瘀伤、刺激、感觉异常、冷漠)FCM组和胃肠道AEs(即更高的发病率。、便秘、腹泻、恶心和呕吐)SMC组。SMC组患者更严重比FCM组的受试者AEs;然而,没有一个严肃的报道AEs被认为与研究药物有关。主题与沉重的月经出血接受SMC AEs的发病率增加主要由于较高的子宫平滑肌瘤,子宫出血,月经过多这一主题子集。比较受试者的安全性和有效性与产后IDA和那些沉重的月经出血有可能因为治疗随机分层贫血的病因。产后妇女中,最常见的AEs增加转氨酶水平和注射部位溢出FCM组和便秘,恶心SMC组。重的女性月经出血经历类似的常见的不良事件,与头痛、注射部位溢出,注射部位疼痛,头晕FCM组和便秘、恶心、腹泻和呕吐的SMC组。

四个科目FCM组经历了1级过敏反应,也没有过敏反应或过敏反应的反应。基于之前的研究进行了低分子量右旋糖酐铁过敏反应或过敏反应的反应的速率被报道为1.7% (10,11]。尽管目前的研究不是一个右旋糖酐铁的调查,如果我们使用这个过敏性反应或过敏反应的反应作为指导,观察的概率1反应中1023例> 99.9%。

巴里斯和他的同事发表的研究结果一剂()和多剂量(FCM和SMC)安全试验(包括通过口服或静脉铁制剂)治疗IDA伴随各种疾病包括胃肠道功能紊乱、慢性肾脏疾病、沉重的月经出血,和postpartum-related贫血(19]。FCM的最大单一剂量750毫克和1000毫克用于当前的研究。FCM是耐受性良好,没有临床重要差异在两组之间的安全状况。支持当前研究的结果,AEs的发生率相似FCM和SMC治疗组之间在巴里斯等人的研究中,有胃肠道AEs SMC组报道。

我们观察到一个更高的发病率低磷酸盐血的FCM组与SMC组。大多数低磷酸盐血事件发生在女性月经出血接受FCM。瞬态减少血清磷在其他研究已报告的FCM (15- - - - - -17,20.]。在一项研究中评估的有效性FCM对女性的月经出血,70%的受试者接受FCM经历了短暂的降低血清磷(16]。作者推测,瞬态减少是由于观察到增加完整的长度(uncleaved)形式的成纤维细胞生长因子23日osteocyte-derived激素,调节磷酸和维生素D体内平衡(20.,21]。血清磷FCM是瞬态的影响,与其他临床重大事件似乎不相联系的。

类似于之前报道的试验,效果在当前试验结果表明,FCM优于SMC在提高血红蛋白和纠正艾达(15- - - - - -17]。治疗差异小于先前发表的试验报告在产后主题和主题沉重的月经出血[16,17]。这可能解释为产后的基线高血红蛋白值在这个实验中,按照入选标准。此外,FCM的总剂量高出一般在之前的研究中,使用Ganzoni FCM剂量是个性化的方法来计算所需的铁总量饱满,这是通常在3输液管理(15- - - - - -17]。在这项研究中,所有受试者随机分配接受FCM都被赋予了一项单一剂量的15毫克/公斤,不超过1000毫克。FCM也优越补充组织商店的铁以铁蛋白水平与SMC相比。这次试验的结果与他人一致证明口服铁不恢复组织铁商店在这个人口(15- - - - - -18]。女性平均减少铁蛋白与沉重的月经出血SMC组符合不能口服铁补充组织商店的铁。这一发现表明,口服摄入的铁可能对于很多女性重不足月经出血来取代铁从月经的迅速丧失。

FCM相比现有的安全性和有效性无法评估静脉铁在这个实验中,因为超过90%的受试者在SMC组口服铁。在2584年的非研究主题,FCM被发现一系列IV铁蔗糖在主题non-dialysis-dependent慢性肾脏疾病(22]。在另一项研究的对象与范围广泛的IDA病因,503名受试者被随机分配接受FCM和标准治疗静脉铁(22]。FCM是优于静脉铁标准增加血红蛋白水平。FCM是2注射的750毫克1周在这两种试验。

总之,本研究表明,单一剂量的FCM 1000毫克,由静脉输液,安全有效治疗IDA与沉重的产后妇女和妇女月经出血。FCM提高血红蛋白水平和补充铁商店更有效地比口服铁。

信息披露

提出了本研究的数据部分的60年临床会议上美国国会妇产科在圣迭戈,CA, 2012年5月5 - 9日。

的利益冲突

梅尔文·h·Seid收到Luitpold药品临床试验支持,Inc . AMAG制药、Actavis(现在爱力根)和Pharmacosmos。梅尔文·h·Seid曾在演讲者的局美国摄政的子公司Luitpold制药、Inc .白芷d屠夫的员工Luitpold制药、Inc . Ashwin Chatwani收到Luitpold药品临床试验支持,公司。

确认

本研究从Luitpold制药研究经费支持,Inc .,负责研究设计和数据的分析和解释。Luitpold药品全面获取研究数据提供给作者和这个仍在继续。编辑WebbWrites提供的支持,LLC数控,达勒姆和Peloton优势,LLC新泽西,帕西帕尼和是由Luitpold制药有限公司

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