文摘
贫血是疟疾感染的主要临床表现,负责重大的发病率。到目前为止讨论的病理生理学编目疟疾贫血其中几个原因无效的红细胞生成引人注目的一个默默地发生在骨髓。进行系统的文献检索和总结信息红血球生成的响应在疟疾感染和负责的因素是一样的。本文总结了临床和实验研究的病人,小鼠模型和体外细胞培养报告红血球生成的变化在疟疾感染以及负责相同的因素。红血球生成的反应不足在疟疾感染可能是宿主免疫反应所产生的各种介质的集体效应以及寄生虫代谢物。各种调节器之间的相互作用导致病理生理学需要进一步探索。球蛋白基因表达分析在疟疾感染也应该考虑的生产异常球蛋白链可能是无效的红细胞生成一个可能的原因。
1。介绍
在疟疾感染、贫血是一种常见的并发症,导致患者的死亡率和发病率,尤其是儿童和孕妇1]。在疟疾流行地区,共存的其他情形像寄生虫一样,铁、叶酸、维生素B12缺乏症,电子病毒(巴尔病毒)感染,异常的免疫反应是贫血的重要因素。遗传性红细胞疾病α和β镰状细胞性贫血,地中海贫血酶不足,还和膜缺陷相互作用与感染(2]。世界卫生组织(WHO)推荐的诊断贫血的血红蛋白水平在海平面< 13.0 g / dL和< 12.0 g / dL成年男性(15岁以上)和妊娠成年女性(15岁以上),分别为(3]。
疟疾贫血的病理生理学是复杂和多因子的4宿主和寄生虫)依赖属性。不仅是由于感染和未感染的红细胞溶血,但也由于无法补充红细胞失去了通过不足的红细胞溶血反应。
在感染期间,有明显的损失通过寄生虫感染红细胞成熟但许多未感染的细胞也摧毁了由于膜抗体致敏或其他生化的变化和增加脾网状内皮组织的活动。据说抑制红细胞生成的额外因素条件恶化。无效的红细胞生成(活跃和过早死亡的红细胞,红细胞生成减少从骨髓红细胞)的输出和dyserythropoiesis(红细胞的缺陷发展,如红细胞大小不均,红细胞)疟疾感染期间丰富地讨论话题,已经进行了大量的临床和实验研究证明相同。尽管如此,机制仍然不清楚。
在这次审查中,我们总结了四种不同的方法被研究者用来了解疟疾感染的红细胞生成如临床评估的患者,在活体小鼠的研究中,在离体培养的研究中,和基因表达分析以及不合理因素提出或发现导致红血球生成的响应在感染。
2。方法
进行系统的文献检索,我们总结了疟疾感染红细胞生成和信息因素导致红细胞生成不足。我们寻找同行评议的文章发表在英语语言在PubMed和ScienceDirect数据库。
我们使用搜索词像疟疾、红细胞生成、无效的红细胞生成,dyserythropoiesis,疟原虫色素在标题、摘要和关键词。
共1604条记录被确定通过数据库搜索。其中1368人排除在阅读标题、摘要和关键词。只包含同行评议的文章和会议摘要、程序,和项目报告被排除在外。255全文进行了评估与审查和76人的主题包括在主要的研究。
3所示。结果
3.1。无效的红细胞生成和Dyserythropoiesis
各种数量异常,血液和骨髓细胞的形态和功能在人类和小鼠观察疟原虫物种如恶性疟原虫,间日疟原虫,p . chabundi,p .鼠和p . yoelii(5,6]。
3.1.1。临床评估的病人
红细胞生成减少细胞几乎总是被发现与dyserythropoiesis有关,也就是说,生产形态中有缺陷的细胞功能方面导致无效的红细胞生成(4]。光和电子显微镜研究骨髓吸入物显示dyserythropoiesis的形态学证据恶性疟原虫和间日疟原虫被感染的病人。冈比亚的专利感染恶性疟原虫说明dyserythropoietic骨髓的变化(7]。九名泰国研究间日疟原虫感染患者报道成红血球细胞的存在在不同阶段的降解的细胞质内巨噬细胞(8]。光显微照片和电子显微图观察到其他变更事项包括骨髓淋巴球增多,出现巨大的晚幼粒细胞、巨噬细胞增生,浆细胞增多,嗜酸性粒细胞增加粒细胞生成,反应性淋巴细胞,单核细胞增多症和外周血中嗜中性温和,和巨核细胞数量的增加8,9]。不像间日疟原虫疟疾、骨髓的微脉管系统被发现被寄生红细胞严重阻塞恶性疟原虫疟疾(8]。疟疾贫血的特点是低网状细胞过多症。它是由Vryonis[1939年第一次观察到10在急性疟疾感染间日疟原虫和恶性疟原虫。Srichaikul et al。11疟疾感染期间)也报道没有网状细胞过多症的观察溶血表明瞬变抑制红细胞生成。观察红细胞不足反应尽管促红细胞生成素水平升高。Kurtzhals et al。12]研究了网状细胞过多症病人三个类别。他用RDW的替代标记释放年轻红细胞,网织红细胞。最初RDW低在所有三个类别,严重疟疾贫血(SA)、脑型疟疾(CM),和简单的疟疾(嗯),尽管明显增加促红细胞生成素(EPO)的浓度。寄生虫在治疗后被移除,RDW急剧增加。
网织红细胞生产指数(RPI)也被用作标记在贫血的诊断以及测定红血球生成的反应。它是一种标准衡量网织红细胞生产纠正贫血的程度和早期版本的网织红细胞贫血患者骨髓的(13]。研究的106名肯尼亚儿童,红血球生成的抑制(零售物价指数< 2.0)中观察到更多的儿童数量在每个三组分为轻度疟疾贫血(MA),温和的马,马和严重[14]。
同样,在很多研究中,骨髓抑制被发现与寄生虫血症程度和从血液寄生虫结关后可以逆转。在体外研究中十五骨髓的文化恶性疟原虫只在寄生虫血症患者,观察异常(15]。正常红细胞的过早死亡,normoblastic数量减少,血红蛋白合成和细胞铁公司和有缺陷的观察期间的发展文化。老虎et al。16]在5例急性成红血球细胞细胞动力学分析恶性疟原虫疟疾和指出成红血球细胞形态学的改变和减少成红血球细胞增殖率而阿布达拉和Wickramasinghe [17)观察到宽变化的数量BFUe(破裂形成单位)和CFUe(集落形成单位)在冈比亚的骨髓恶性疟疾的儿童和中度或重度贫血。显著降低数量的BFUe指出在寄生虫血症患者> 1%。同样,在研究中涉及年轻冈比亚的孩子恶性疟原虫疟疾的儿童提供慢性贫血(寄生虫血症< 1%)展示了更高水平的红细胞增生和dyserythropoiesis [18]。Verhoef et al。19)研究了328名肯尼亚无症状的儿童疟疾和评估血清促红细胞生成素浓度和红细胞生成的可溶性转铁蛋白受体。低血红蛋白和血清促红细胞生成素和转铁蛋白受体的浓度检测疟疾感染。相反,消失的疟疾antigenemia导致增加血红蛋白浓度和降低浓度的血清指标。
3.1.2。小鼠体内研究
红细胞生成的上述方面支持的啮齿动物疟疾模型被证明是有用的在描述红血球生成的响应鼠紧随其后疟原虫物种。几株疟原虫可以感染小鼠等p . chabaudi,p .鼠,p . yoelii和p . vinckei。类似于恶性疟原虫,p . chabaudi所有年龄段的侵入红细胞(20.,21),而p . yoelii有偏爱网织红细胞(22),因此可能帮助间日疟原虫模型。可用性的不同易感近交品系小鼠感染可以致命的和非杀伤性改善小鼠模型的范围。
Maggio-Price et al。23)实验感染啮齿类动物p .鼠并试图描述的红血球生成的反应骨髓造血干细胞的变化。小鼠感染p .鼠骨髓细胞结构的显著减少,成红血球细胞,BFU-E, CFU-E, 24小时后感染。同样的组织培养研究致命(应变17 xl)p . yoelii啮齿动物感染骨髓BFU-E显示下降和骨髓细胞结构(24]。红血球生成的反应在抗感染和易感小鼠在调查p . chabaudi感染(25]。这是观察到体内59Fe公司明显更多的沮丧在骨髓和脾脏中增加期间抗小鼠贫血。脾的增加59铁公司是脾脏的大小的函数。Chang和史蒂文森26]试图调查红血球生成的异常的机制,探索上游blood-stage影响红细胞生成的事件p . chabaudi在小鼠接受重组小鼠红细胞生成素(EPO)。早期发现抑制EPO-induced扩散EPOR-positive红细胞祖细胞导致受损终端TER119的成熟+成红血球细胞。
3.1.3。在离体培养的研究
近年来,成功生产后红细胞造血干细胞的体外培养(27),该模型系统被用于说明疟疾贫血的复杂性。分化在体外红细胞生成模型系统的动力学相似在骨髓中红细胞细胞成熟和分化发生在一个相对同步方式。
Panichakul et al。5]在2012年报道了抑制红细胞分化细胞扩张和暴露紧随其后间日疟原虫感染的红细胞,以及溶菌产物在文化系统中建立了隔离从正常的人类脐带血造血干细胞。抑制红细胞减少发展由血型糖蛋白的表达和CD71的红细胞细胞增长。类似的观察实验中观察不同实验室菌株的执行恶性疟原虫使用相同的文化系统(未发表的观察)。
CD71的表达,对于吸收铁必将转铁蛋白,通常从血红蛋白合成增加成熟成红血球细胞,需要铁以及其他积极增长细胞(28]。这些发现表明,受损成红血球细胞成熟可以降低铁吸收的结果发展中红血球。需要更多的研究来解决这种可能性。
3.1.4。基因表达的研究
转录变化可以利用作为一种重要的理解宿主细胞的适应性反应的第一步通过血液感染阶段疟原虫。在感染小鼠的微阵列分析数据转录反应显示强烈抑制红细胞生成,在感染早期,开始和高度调节转录的基因控制主机糖酵解,包括乳酸脱氢酶(29日]。最近Tamez et al。30.显示,暴露的恶性疟原虫红色的祖细胞体外调节一组基因与信号相关联,红细胞生成,红细胞细胞的发展。
基因表达分析的红细胞可以了解疾病的病理生理学的重要关键。在intraerythrocytic阶段的生命周期,疟疾寄生虫的成熟细胞内主要胞质蛋白,血红蛋白是唯一。血红蛋白是主要的氨基酸水库intraerythrocytic可用疟原虫。血红蛋白的定性和定量变化已被证明在体外抑制寄生虫生长(31日,32]。作为一个重要的蛋白质,是很重要的检查球蛋白基因的表达分析寄生虫与宿主相互作用可能帮助我们理解和其潜在的贡献都感染和疾病。
不平衡α和β球蛋白链大大在地中海贫血病例讨论(33- - - - - -35]。改变α/β球蛋白基因表达率在这种情况下是无效的红细胞生成的一个重要指标,也是疾病严重程度(35,36]。1975年,奥尔金等。37),在小鼠erythroleukemic细胞系,报道的微分表达式α和β球蛋白基因在细胞分化。大量过剩的α观察RNA (α/β比~ 3.7)早在感应,α/βRNA比率逐步接近1作为进一步分化收益。研究需要检查寄生虫或他们的产品会影响产品之间的平衡α和β在红色的祖细胞球蛋白链。这种极端α/β异常可能是严重的无效的红细胞生成的原因。
3.2。红细胞生成影响因素
各种宿主和寄生虫介质负责红血球生成的变化在疟疾感染已经在文献中记载,疟原虫色素水晶和细胞因子在很大程度上进行了讨论。
3.2.1之上。疟色素疟原虫色素(Hz)和疟原虫色素生成的产品
疟原虫色素是血红素解毒的副产品疟原虫通过biocrystallization过程。作为宿主寄生虫繁殖,疟原虫色素不断产生和释放裂殖子一起吞没巨噬细胞,单核细胞,中性粒细胞,和其他免疫细胞如树突状细胞(dc) [38]。疟原虫色素刺激分泌生物活性4-hydroxy-nonenal (4-HNE)通过氧化膜脂质。它还激活巨噬细胞和DCs产生炎性细胞因子(39]。疟原虫色素和其他生成的产品得到越来越多的关注由于其在宿主免疫系统的调制作用。
失调的先天免疫反应被认为是损害红细胞反应的一个重要原因患有严重疟疾的儿童贫血。的能力恶性疟原虫推导出Hz导致失调在赞成和抗炎细胞因子,生长因子,趋化因子和效应分子已经被广泛的研究(40]。
天生的炎症介质失调是由于疟色素疟原虫色素由免疫细胞的吞噬作用。在儿童急性恶性疟疾,改变生产可溶性免疫介质,如一氧化氮(NO)和prostaglandin-E2 (PGE2),已经观察到从外周血单核细胞(PBMCs) [41,42]。最近发现在小鼠模型的疟疾证明注入赫兹BALB / c小鼠诱导趋化因子的表达(巨噬细胞炎症蛋白1,MIP-1α,MIP-1β、MIP-2和单核细胞化学引诱物蛋白1,MCP-1) [43]。从健康,此外实验使用PBMCs malaria-naive成年人也说明失调β趋化因子生产赫兹(44]。
疟原虫色素被证明能抑制红细胞开发体外和体内。疟原虫色素的骨髓和等离子体水平内疟原虫色素疟疾患者贫血与减少网状细胞反应(45]。冲突的结果已报告关于抑制红细胞生成有或没有由疟原虫色素细胞凋亡晶体。Lamikanra et al。45)抑制红细胞体外细胞发展的描述恶性疟原虫孤立的疟原虫色素独立于炎症介质。这是红细胞的特点是延迟表达标记和祖细胞的凋亡增加。在缺乏肿瘤坏死因子(TNF),疟原虫色素体外抑制红细胞发展。相反,增加肿瘤坏死因子后,它被发现是主体性与疟原虫色素抑制红细胞生成(46]。Giribaldi et al。47)调查了疟疾的疟原虫色素的作用和4-hydroxynonenal dyserythropoiesis。4-HNE由单核细胞以及上层的赫兹和HZ-fed单核细胞抑制祖生长。在体外实验中由Skorokhod et al。48),期间没有凋亡抑制红细胞细胞共培养与赫兹或治疗较低的微摩尔的4-HNE。
赫兹/ HNE治疗后,细胞循环调节蛋白的表达研究和关键蛋白质的表达,p53、p21,增加主转录因子在红细胞生成,GATA-1,被发现了。G的调节蛋白1(视网膜母细胞瘤蛋白)因此hypophosphorylated -to-S-phase过渡。赫兹和HNE抑制蛋白质的表达至关重要的受体(R)在红细胞生成,即转铁蛋白R1,干细胞因子R, interleukin-3R,促红细胞生成素R .因此很明显,赫兹和HNE抑制红细胞生成通过干扰细胞周期和细胞循环调节蛋白质作为目标赫兹和HNE抑制过程。
疟原虫色素导致宿主先天免疫系统的连续定位,导致赞成和抗炎反应;因此,目前,疟原虫色素的潜在应用晶体用于疫苗的佐剂已评估(49]。天然和合成形式的疟原虫色素都观察到具有辅助属性,但却使用不同的先天免疫受体。
进一步的研究可能提供更深入的洞察的分子机制参与疟疾感染的免疫反应。
3.2.2。细胞因子
严重的疾病在人类和老鼠似乎依赖于促炎和抗炎细胞因子的水平。职业之间的相对平衡,抗炎细胞因子决定了疟疾贫血的程度(50- - - - - -54]。更高水平的促炎细胞因子在急性期感染的出现限制疾病进展,而抗炎反应似乎促进增强发病机理(51,55- - - - - -57]。
寄生虫及其副产品提升通过增加TNF强烈的炎症反应α和干扰素γ。这些细胞因子能抑制红细胞生成的所有阶段(58- - - - - -60]。在一项研究中涉及p . vinckei,明显的erythrophagocytosis dyserythropoiesis观察骨髓准备从TNF-treated老鼠和那些由于严重疾病p . vinckei(61年]。
IL10强有力的抗炎细胞因子,调节肿瘤坏死因子被认为是重要的因素α的水平。低IL10 / TNFα比率一直在与严重贫血儿童(52,62年]。许多其他促炎细胞因子如IL12、一氧化氮(NO),移动抑制因子(MIF)与病理生理学的贫血。IL12被认为是刺激红细胞生成的63年,64年]。发现提高红细胞破裂的数量(BFU-E)和集落形成单位(CFU-E)在骨髓和脾脏细胞显著体外正常小鼠,第七天受感染的抵抗和敏感。没有对细胞的影响发展研究红细胞生成的体外模型,开发使用来源于外周血CD34 +干细胞。没有显著增加细胞凋亡抑制红细胞细胞增殖和成熟的erythropoietin-stimulated CD34 +细胞(65年]。
3.2.3。β趋化因子
除了细胞因子,趋化因子疟疾发病机理中的重要介质。趋化因子是趋化细胞因子可以在附近的响应性细胞诱导定向趋化作用。趋化因子是重要的过渡性先天和适应性免疫反应和调节造血成熟66年,67年]。
趋化因子表达谱在很大程度上已经被研究的潜在作用在控制疟疾患者的疾病严重程度。
Ochiel et al。44)循环的蛋白质含量和记录配置文件决定的β趋化因子(巨噬细胞炎症蛋白1 (MIP-1α,MIP-1β)和激活规范,正常t细胞表达和分泌(咆哮))(68年),α趋化因子(基质细胞衍生因子1 (SDF-1))在等离子体和PBMCs(外周血单核细胞),分别与不同程度的孩子恶性疟原虫疟疾。儿童急性恶性疟疾的失调β趋化因子的特征是MIP-1升高α和MIP-1β信使rna和蛋白质水平和减少咆哮。显著减少循环水平的咆哮在史的健康儿童重症疟疾相对于那些以前经历过轻微疟疾指示咆哮的保护作用与严重疾病。有趣的是,咆哮的转录分析显示,儿童与先前的重症疟疾咆哮mRNA表达明显高于那些与先前的温和的疟疾。同样是et al。14]证明了降低循环咆哮和外周血单核细胞咆哮mRNA水平在加蓬的儿童急性疟疾(hyperparasitemia和轻度到中度贫血形式定义)(44]。
咆哮是记忆的特定化学引诱物促进白细胞激活T细胞和调节炎症,血管生成,抗菌作用,而且造血作用[69年]。它可以促进红细胞前体细胞移植到造血组织(70年和防止红细胞祖细胞凋亡71年]表明抑制咆哮可能导致无效的红血球生成的反应。
3.2.4。单核白细胞移动抑制因子(MIF)
摄入的寄生虫感染红细胞或疟疾色素(疟原虫色素)诱发巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的释放从巨噬细胞,促炎介质。MIF一直认为内在作用的发展乏力相关并发症和骨髓抑制疟疾感染。在循环浓度发现疟疾感染的患者中,发现MIF抑制erythropoietin-dependent红细胞集落形成。此外,MIF主体性与已知拮抗剂造血作用,肿瘤坏死因子γ干扰素(72年]。MIF还导致抑制红细胞(BFU-E) multipotential (CFU-GEMM)和granulocyte-macrophage (CFU-GM) progenitor-derived集落形成(73年]。
老鼠研究关于MIF展示了类似的观察。MIF的血清中检测出p . chabaudi感染BALB / c小鼠,循环水平与疾病严重程度(73年]。然而,MIF基因敲除小鼠的感染p . chabaudi导致那么严重贫血,改善红细胞祖开发和增加生存与野生型相比控制(72年]。因此可以想见,中和MIF可能在一定程度上防止骨髓抑制。
符合MIF在红血球生成的抑制的作用,升高血清MIF水平被发现严重的疟疾患者(50];然而降低血清浓度在肯尼亚儿童疟疾(74年]。证明,儿童、疟原虫色素采集外周血单核细胞与低水平的MIF和增加严重贫血。
溶性的因素疟原虫也被研究了它们对红细胞生成的影响。的媒体准备从游离脾脏细胞小鼠感染p . chabaudi(75年),以及p .鼠和p . vinckei(76年)能够抑制红细胞的脾细胞增殖红细胞细胞体外不扭转这种抑制通过增加促红细胞生成素的浓度。
这些因素单独或集体产生无效的红血球生成的反应。理解这些介质之间的相互作用提供了洞察机制调用红细胞生成不足。
4所示。结论
红细胞生成不足是疟疾的重要的病理生理学贫血。寄生虫与宿主相互作用理解病理生理学和相关将提供深入理解免疫机制参与疟疾感染,将有助于治疗策略的发展严重的疟疾治疗贫血。各种调节器之间的相互作用导致无效的红细胞生成需要进一步探索。
同样重要的是,要检查是否寄生虫或他们的产品挂载在球蛋白基因和转录反应影响球蛋白链之间的平衡,可以分析其潜在贡献无效的红细胞生成和dyserythropoiesis。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。