德国常规治疗癌症患者的抗贫血治疗:来自肿瘤贫血登记的前瞻性队列研究数据

摘要

这项前瞻性队列研究的目的是评估目前德国常规治疗癌症患者的抗贫血治疗，包括诊断、治疗和生活质量(QoL)。88个研究地点招募了1018名在抗贫血治疗开始时血红蛋白(Hb)水平<11 g/dL(女性)或<12 g/dL(男性)的患者。随访12周。63%的患者有不能手术的实体肿瘤，22%的可手术实体肿瘤，15%的血液系统恶性肿瘤。超过85%的人接受了化疗。中位年龄为67岁;48%是男性。59%的患者和55% Hb≥8 g/dL的患者在观察期的第1天(第1天治疗)接受了红细胞输血(RBCTx)。红细胞生成刺激剂(ESA)是第1天应用最频繁的药物(20%)，其次是静脉(IV)铁(15%)和ESA + IV铁(6%)。只有大约三分之一的患者在治疗开始时检测了血清铁参数。 Overall, more than half of the patients had long-term responses to antianemic therapy. Our data suggest that in routine practice diagnostics for treatable causes of anemia are underused. A high proportion of cancer patients receive RBCTx. It should be discussed whether thorough diagnostics and earlier intervention could decrease the need for RBCTx. This trial is registered withNCT01795690.

1.介绍

根据世界卫生组织(World Health Organization)的说法，贫血的定义是:非孕妇的血红蛋白(Hb)水平<12 g/dL，男性的血红蛋白(Hb)水平<13 g/dL。[1.]它是恶性疾病患者多因素病因的常见并发症。欧洲癌症贫血调查（ECAS）报告了总体贫血发生率（Hb<12 在6个月的调查期间，接受首次抗癌治疗的实体肿瘤或血液肿瘤患者的贫血发生率超过50%。接受化疗的患者贫血发生率几乎为65%[2.].低血红蛋白水平与身体状况不佳有关[2.–5.]生活质量（QoL）下降[3.,6.–9]，提示需要早期抗贫血治疗。

治疗策略包括红细胞输血(RBCTx)，红细胞生成刺激剂(ESAs)，以及单独或与ESAs联合补充铁。治疗决策应基于每个患者的最佳获益风险比，并取决于患者的Hb水平、症状的存在，以及通过血参数(如铁蛋白、转铁蛋白饱和(TSAT)、叶酸和维生素B12)评估的贫血的潜在原因[10–12]。虽然国家综合癌症网络（NCCN）发布了一份关于贫血管理的综合指南，但欧洲目前的指南侧重于ESA和/或输血的应用。静脉注射（IV）铁是因绝对缺铁（AID）导致贫血的癌症患者的首选治疗方法.已证明它能提高疗效，因此建议与ESA联合应用于功能性缺铁症（FID）患者[10–12］．如果排除铁缺乏，欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)建议esa治疗Hb水平≥9 g/dL的症状性贫血，并评估Hb水平<9 g/dL是否需要输血[10]NCCN建议对贫血的可能原因进行彻底诊断，并对其进行后续治疗。如果无法确定可治疗的原因，建议根据症状和共病的存在进行输血。ESA建议用于接受姑息性癌症治疗的贫血患者，但不建议用于出于治疗目的而接受化疗的患者[12］．德国的输血使用指南将输血视为一种选择，取决于贫血的严重程度和症状，特别是在需要迅速、短期改善Hb水平<8 g/dL时[13］．

前瞻性观察性研究可用于评估护理现状。在2001/2002年，ECAS评估了欧洲15000多名癌症患者的贫血患病率、发病率和治疗情况。在所有患者中，ESA治疗是最常用的抗贫血治疗方法，而输血在Hb水平≤9.9 g/dL接受化疗的贫血患者中最常用[2.］．2004/2005年，德国癌症贫血登记处(CAR)对德国常规护理中近2000名癌症患者的计划贫血管理进行了调查。总的来说，三个预定义的治疗策略“纠正贫血的潜在疾病”(例如，铁或维生素缺乏或骨髓浸润)，“将输血作为一线治疗”，和“使用ESA作为一线治疗”的选择频率相同，而只有三分之二的患者使用了诊断措施[3.］．

在这里，我们提供了2012/2013年开展的临床肿瘤贫血登记(TAR)中关于癌症患者目前贫血管理的数据。本文阐述了癌症和/或治疗相关性贫血患者的治疗现状，诊断措施的使用，以及抗贫血治疗开始后三个月内Hb值和生活质量的变化对治疗的有效性。

2.患者和方法

2．1．研究设计

TAR是一项开放的、前瞻性的、多中心的、纵向的、观察性的研究，调查德国癌症性贫血患者的治疗现状。该研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，由一个伦理委员会审查，并在ClinicalTrials.gov注册中心(NCT01795690）.

2．2.病人

符合条件的患者年龄≥18岁，已确诊癌症，无论肿瘤类型如何，且基线Hb水平<11 g/dL(女性)或<12 g/dL(男性)即将开始抗贫血治疗。在签署书面知情同意书前不超过7天开始抗贫血治疗。额外的入选标准包括东部合作肿瘤组0-3的表现状态和>16周的预期寿命。骨髓增生异常综合征或作为临床试验一部分的实验性抗贫血治疗的患者被排除在外。研究地点鼓励连续入组患者，以确保非选择性招募。根据患者的个人需求，医生选择对患者进行治疗。

2．3.数据收集

在登记时，记录患者的社会人口统计资料、肿瘤实体、抗肿瘤治疗类型、伴随疾病、以前的抗贫血治疗和当前的实验室参数。共病采用Charlson共病指数评估[16］．在12周的观察期间，记录抗贫血治疗和实验室参数。数据从患者的医疗档案中收集，并由医生或经过培训的研究护士转移到一个安全的基于网络的电子病例报告表格(eCRF)。实施自动完整性和可信性检查，如有必要直接与研究地点联系，以保证质量。为了确定生活质量，患者在入学时以及6周和12周后完成癌症治疗性贫血功能评估问卷(FACT-An)。最初的问卷是在研究地点填写的;剩下的两封寄给病人，在家里装好，装在预付邮资的信封里邮寄回来。所有返回基线问卷的患者都被纳入患者报告结果的分析。

２.４.患者队列和统计分析

在所有招募的患者中，有记录的基线Hb(在开始抗贫血治疗前不超过7天)符合最终分析的条件。在观察期第1天(第1天治疗)接受四种标准抗贫血治疗(RBCTx、ESA、IV铁或ESA + IV铁)之一的患者被纳入本分析。患者被分为(1)他们的疾病类型(可手术的实体肿瘤/可能治愈，不可手术的实体肿瘤/姑息意图，以及血液肿瘤)和(2)他们第一天的治疗。计算治疗开始时诊断测量的频率。为此目的，确定了在开始抗贫血治疗后4周至2周内至少测量一次指定血液参数的患者数量。为分析治疗效果，分别确定“应答者”和ΔHb(final)、ΔHb(max)的比例。ΔHb(final)被定义为基线Hb与观察期间记录的最后一次Hb之间的差异，但至少在治疗开始4周后。ΔHb(max)定义为基线血红蛋白与记录的最高血红蛋白之间的差异。“应答者”是指最终Hb为>11 g/dL或ΔHb(final)≥1.5 g/dL的所有患者，最终Hb为观察期内最后记录的Hb，但至少在抗贫血治疗开始4周后。

根据问卷手册确定总得分和贫血特异性分量表得分。问卷中缺失的数据根据问卷手册处理[17］．计算每个时间点和患者样本的中位评分。没有对丢失的问卷进行归因。改善7分的事实:总量表和贫血分量表的4分被认为具有临床意义[14,15］．使用STATISTICA (StatSoft, Inc.) version 10.0、R version 2.15.1和IBM SPSS Statistics version 19.0进行统计分析。

3.结果与讨论

3．1.患者的特点和第一天治疗

2012年3月至2013年9月，来自88个研究地点的216名办公室肿瘤学家招募了1018名患者。在这些患者中，有984人符合分析条件。22例患者被排除，因为治疗样本量太小，无法进行有意义的分析。他们收到标准治疗第一天(8口服铁5 ESA + RBCTx 4口服铁+ RBCTx 2口服铁+静脉铁+ RBCTx 2第四铁+ RBCTx,和1口服铁+静脉铁),为此962患者纳入本研究(图1.）.

表格1.显示基本的社会人口学和临床特征。整体而言，85%的病人()有实体瘤，主要是乳腺、结直肠和非小细胞肺癌(NSCLC)，而其余患者(15%，)受血液系统恶性肿瘤影响。75%的实体瘤不能手术（姑息性患者，).平均基线血红蛋白为8.9 g/dL。

大多数患者(88%，)接受化疗，其中约半数为铂基(见表1.）.数字2.根据疾病类型列出最常见的第一天治疗的频率(）.总体而言,59% ()接受RBCTx的患者中，20% ()接受ESA治疗，占15%()对少数患者（6%）选择ESA和IV铁联合治疗，)(表1.）.因此，大约40%的患者接受了ESA、IV铁或ESA + IV铁的抗贫血治疗。

不能手术的实体肿瘤患者和血液系统恶性肿瘤患者更常使用RBCTx(分别为60%和64%)，而可手术的实体肿瘤患者(分别为55%)。与可手术的实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤患者相比，ESA治疗在不能手术的实体肿瘤患者中使用的频率较低(18% vs 25%)。在所有接受ESAs的实体瘤患者中，乳腺癌患者约占三分之一。20-30%的实体瘤患者经静脉滴注铁治疗后发生结直肠癌1.）.

大约20%的患者在观察期第1天之前的4周内曾接受过抗贫血治疗，大部分是RBCTx(数据存档)。

我们的数据显示，在2012/2013年德国常规治疗中，输血占第1天抗贫血治疗的近60%，而ESA(单独或IV铁)用于26%的患者，而IV铁单独用于15%的患者。2004/2005年，德国CAR研究报告称，近35%的贫血癌症患者计划将输血作为“一线”抗贫血治疗，而39%的患者选择esa, 26%的患者选择策略“纠正潜在疾病”[3.］．CAR组需要治疗的平均Hb为9.4 g/dL，而TAR组治疗开始时的平均Hb为8.9 g/dL。CAR组触发输血的平均Hb为8.7 g/dL，而TAR组第一天开始输血时的平均Hb为8.6 g/dL。当选择ESA、IV铁和ESA + IV铁时，CAR组的平均Hb为9.7 g/dL, TAR组的平均Hb为9 - 10 g/dL(存档数据)。

在2001/2002年，ECAS报告说，在接受任何抗贫血治疗的患者中，大约38%的患者在观察期间的任何时间接受了输血(单独或与铁结合)，而大约45%的患者接受了ESAs(单独或与铁和/或输血结合)[2.］．

需要指出的是，CAR也包括Hb水平<12 g/dL(女性)或<13 g/dL(男性)的患者，这些患者接受输血的可能性较小。另一方面，CAR组33%的患者有淋巴增生性恶性肿瘤，而TAR组为15%，这两组患者更有可能接受输血。ECAS招募了所有独立于贫血的患者，以及不需要治疗的贫血患者。治疗开始时，ECAS组的平均Hb (9.7 g/dL)高于TAR组(8.9 g/dL)。接受化疗且在抗贫血治疗开始时Hb <9 g/dL的患者最常接受输血治疗(53%)。相比之下，71%接受输血的TAR患者Hb <9 g/dL。

总之，我们的数据表明，在过去十年中，输血作为抗贫血治疗的使用可能增加了，而ESA的使用减少了。由于历史对照的局限性，不能排除ECAS、CAR和TAR中治疗频率的差异至少部分是由于这些研究的设计(纳入标准)的差异造成的，这导致了不同的患者(例如，因而接受不同的治疗(例如，更多的TAR输血)。

3．2.血红蛋白水平≥8 g/dL的患者输血红细胞

一般来说，第一天接受RBCTx治疗的患者比接受其他抗贫血治疗的患者基线Hb值低(见表1)1.）.

总体而言,85% ()的基线Hb水平≥8 g/dL。在这些患者中，55% ()收到RBCTx。这也意味着，在所有接受输血的患者中()，几乎80% ()有基线血红蛋白值≥8. 研究地点报告88%的Hb水平患者存在贫血症状≥8. g/dL.总计，71%()，接受输血的病人()在治疗开始时Hb值<9.0 g/dL(资料存档)。

考虑到各种风险，如输血传播感染、输血相关循环超载、铁超载、过敏反应和血栓栓塞等，RBCTx的高发生率令人担忧，尤其是在TAR中Hb≥8 g/dL的患者中[8.,12,18］．虽然当需要立即纠正贫血症状时，RBCTx是唯一的选择，但关于应该引发输血的Hb仍有持续的争论，这反映在随着时间的推移，指南的几项变化[18–20.］．根据EORTC关于ESAs使用的指南，如果患者Hb水平<9 g/dL，应评估是否需要输血[21］．德国医学协会的指导方针表明使用输血患者贫血症状的Hb水平< 8 g / dL和/或有症状的患者心血管疾病和生理输血引起的额外的存在,如心动过速或低血压,以及一个Hb水平8至10 g / dL (13］．TAR中Hb水平≥8 g/dL的患者输血率高，部分原因可能是存在生理输血触发因素，本研究未收集相关数据。在整个队列研究中，血红蛋白水平≥8 g/dL的患者输血比其他治疗更频繁可能有其他原因。

3．3.特定血清参数的检测

大约四分之一的TAR患者在第一天接受esa治疗，或单独或联合IV铁。尽管由于上述原因无法进行直接比较，但CAR和ECAS的调查结果显示，2001-2005年德国和欧洲的欧空局使用率更高(CAR:计划的欧空局治疗率接近40%;ECAS:约45%的患者接受了epoetin治疗，或单独或与铁和/或输血联合)[2.,3.］．自那时起，出于安全考虑，当局修订了现行的作业指引[10,12］．一项关于2011年以来ESA在癌症患者中的应用的荟萃分析总结得出结论，总的来说，ESA降低了RBCTx的风险，增加了血栓血管事件和死亡率的风险，而ESA对接受化疗患者的死亡率的影响尚不清楚[22］．一项Cochrane meta分析发现，接受化疗的目标Hb <12 g/dL患者的死亡率没有增加的证据[23］．因此，在临床实践中，应仔细考虑esa和输血的益处和风险，并应根据每个患者的情况和偏好做出决定。

在这种情况下，非常令人担忧的是，在所有TAR患者中，只有大约三分之一(30%)的患者在抗贫血治疗开始时进行了铁参数检测，最常见的是在治疗开始前4周内测量铁蛋白、血清铁或TSAT。网织红细胞和低染红细胞的Hb含量检测更不常见(图)3.）.铁参数在结直肠癌患者中比在其他恶性肿瘤患者中更常见(43% vs 28%，数据存档)。

对除铁以外的其他营养缺乏的评估很少进行;<1%的患者分别进行了维生素B12和叶酸缺乏症的分析(数据存档)。

虽然可能有一部分患者在纳入TAR前四周接受了检测，但这不太可能占到几乎70%没有诊断记录的患者。只有20%的患者在纳入TAR前四周接受了抗贫血治疗。CAR数据显示，44%的患者接受了抗贫血治疗虽然时间范围不受限制，可能在治疗前超过四周，但已检测铁蛋白和33%的TSAT[3.］．

虽然NCCN建议对可能的可治疗的贫血原因(包括AID和FID)进行彻底诊断，并规定了需要测试的参数，但迄今为止，欧洲还没有发布癌症相关贫血的诊断和治疗指南。在TAR研究中，与其他恶性肿瘤患者相比，大肠癌患者更常进行铁参数检测，同时该患者亚组静脉铁治疗的频率更高。这表明，医生目前对特定的亚群患者使用诊断，而不是作为任何抗贫血治疗前的常规要求。

静脉注射铁已被证明可以改善FID患者欧空局的疗效，因此推荐用于该患者亚组[10,12]此外，静脉注射或口服铁剂是AID患者的首选治疗方法[12］．TANDEM研究提出了一种诊断算法来选择患者进行抗贫血治疗[24根据C. Thomas和L. Thomas的诊断图[25]，并确定了主要用于ESA治疗的队列中约25%的缺铁患者。

3．4．有效性

总的来说，大约一半的患者成功地接受了抗贫血治疗（“应答者”，表1）2.）.疗效数据受观察性研究设计的限制。患者之间存在相当大的异质性，因此不同治疗类型之间的治疗效果和生活质量不应进行比较。因果关系是画不出来的。当与其他已发表的研究进行数据比较时，必须考虑患者特征和纳入标准，如基线Hb水平<11 g/dL(女性)或<12 g/dL(男性)。

接受输血的患者中位终血红蛋白高于基线1.2至1.6 g/dL，具体取决于疾病类型(ΔHb(终)，见表2.）.治疗开始后最大中位数增长在2.6 - 2.9 g/dL (ΔHb(max)，表2.）.接受ESAs的患者显示中位终血红蛋白高于基线1.9至2.1 g/dL (ΔHb(终值)，表2.）.治疗开始后最大中位数增长在2.6 - 2.7 g/dL之间(ΔHb(max)，表2.）.单纯静脉注射铁治疗不能手术的实体瘤患者一般基线Hb值较高(中位9.6 g/dL，表1.)，显示中位终血红蛋白高于基线1.1 g/dL。由于患者数量较少，其他亚组的有效性参数应谨慎解释。

大多数未接受RBCTx作为抗贫血治疗的患者在观察期间不需要额外输血(表)2.）.根据本研究定义的标准，所有治疗方法在调查的患者群体中平均有效。超过一半的患者Hb水平长期上升。抗贫血治疗的主要目的不仅是纠正Hb水平，而且是改善生活质量[3.］．

3.5.生活质量

虽然生活质量在临床试验中得到了更频繁的测量，但在现实生活中未经选择的患者的生活质量数据仍然很少。调查问卷是一种有效的工具来评估贫血癌症患者的生活质量，并通过他们的Hb水平和身体表现状态来区分患者[26］．总的来说，78%、70%和60%的患者在基线、6周和12周后分别返回了生活质量调查问卷。中位数基线事实:所有患者的总得分(最高188分)表明总体生活质量在104.1至115.9分之间，接受输血的患者得分最低(图)4(一))所有患者的基线贫血特异性亚量表中位数（最高80分）均<45（输血：41.6，ESA:44.0，静脉注射铁：43.5，ESA+IV铁：41.0；图4 (b)）.所有治疗组的中位贫血特异性亚量表得分均有改善。12周后观察到ESA(44.0至48.2分)、IV铁(43.5至51.3分)或ESA + IV铁(41.0至50.0分)患者的临床意义变化(≥4分)。对于接受ESAs的患者，在6周后已经观察到有临床意义的变化(44.0至48.2分)。总体生活质量(Overall QoL)，如FACT-An总分所衡量的，在接受IV铁或ESA + IV铁治疗的患者12周后中位改善。ESA + IV铁组差异达到临床相关性水平(≥7分)(106.5 ~ 117.5分);然而，由于患者数量较少，这一结果应谨慎解释。

平均而言，在接受RBCTx以外治疗的TAR患者中，观察到贫血特异性亚量表得分有临床意义的改善。然而，必须谨慎解释，这可能不是由于所应用的治疗引起的，因为接受输血的患者在治疗开始时在其他患者中血红蛋白值较低r差异，这也可能影响生活质量。最近也有报道在德国常规实践中接受达贝泊汀治疗的患者在抗贫血治疗期间生活质量的改善[7.］．

4.结论

TAR研究的目的是评估德国常规治疗癌症患者贫血的现状。我们的数据显示，大多数患者接受RBCTx，而ESAs、IV铁或两者联合应用的频率较低。在治疗前，通常不会进行铁或其他营养缺乏的诊断测试。所有抗贫血治疗在检查的患者群体中都是有效的。因此，我们的数据表明，对贫血的可能原因的诊断和因果疗法在德国的常规实践中使用不足。大量输血治疗的患者，特别是Hb值≥8 g/dL的患者，突出表明有必要对诊断导向的治疗决策的益处进行系统研究，并制定欧洲贫血管理指南。迫切需要讨论的是，彻底的诊断和早期干预是否可以减少输血的需要，至少在患者的子集。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢所有参与TAR研究的患者、医生和研究团队。他们还感谢德国Vifor制药公司提供的研究资助。此外，他们感谢Holger Hartmann和Jörg Spirik (iomedic)以及Olof Harlin和Garth Virgin (Vifor Pharma)在项目设计和建立期间提供的支持和意见;Martina Jänicke, Anja Kaiser-Osterhues, Lisa Spring和Susanne Tech (iomedic)对论文写作的支持;beatate Stremmel和Garth Virgin (Vifor Pharma)对这篇论文发表了批评意见。该研究是与Arbeitsgemeinschaft Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation and Sozialmedizin (ASORS)合作进行的。

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