非输血依赖性α-和β地中海贫血患者并发症的患病率和危险因素

摘要

背景。非输血依赖性地中海贫血（NTDT）是一种较温和的地中海贫血，不需要定期输血。它与许多并发症有关，与输血依赖性地中海贫血（TDT）不同.目前可用的信息主要来自β-NTDT；因此，需要更多的数据来描述这种疾病的α-NTDT形式的并发症。方法我们回顾性分析了2012年1月至2013年12月NTDT患者的病历。回顾并比较了与地中海贫血相关的并发症。结果．一百家患者包括60名女性，中位年龄为38岁。大多数（54名患者）有α-丘脑血症。总体而言，83名患者具有一个或多个并发症。三种最常见的并发症是胆石病（35％），肝功能异常（29％），均质血液（EMH）（25％）。EMH，心肌病，胆石病和肺动脉高血压在β-地中海贫血中更常见。骨质疏松症是唯一的并发症，在α-thalassemia中更常见。与EMH显着相关的危险因素是β-地中海贫血型和血红蛋白<8g / dL。与骨质疏松症有关的危险因素是女性性别和年龄> 40岁。铁过载（铁蛋白> 800 ng / ml）是肝功能异常的唯一危险因素。结论．a- ntdt并发症的发生率较低，且与-地中海贫血不同。

1.介绍

地中海贫血是一种众所周知的遗传性血液病，由珠蛋白生成减少或缺乏引起[1.］.地中海贫血患者患有慢性溶血性贫血及其后遗症。地中海贫血源自不同的遗传异常，导致不同的临床表现。非输血依赖性地贫(NTDT)或中间地贫(TI)是一种较温和的地贫形式，生存不需要定期输血。这组地中海贫血患者很早就被认定为TI，但由于从无症状到多器官累及的高临床差异，尚未就诊断标准达成共识[2.–9].术语已从TI更改为NTDT[10］.一般患有NTDT的患者可以以6-10g / dl保持血红蛋白水平，偶尔可能需要发烧，感染或怀孕的血液输血[3.,4.,7.,8.,10］.NTDT的并发症是由慢性溶血和组织缺氧引起的，导致铁超载和许多器官系统的问题[5.,6.,8.,11–20].根据地中海贫血中间型最大的观察研究（最佳护理研究；最常见的三种并发症分别是骨质疏松症、髓外造血（EMH）和性腺功能减退[8.］.

与中地中海贫血相关的几种并发症在重度地中海贫血中较少见，包括EMH、腿溃疡、胆结石和血栓形成[8.］.NTDT最严重的并发症之一是肺动脉高压，可在11-50%的患者中发现并导致心力衰竭;NTDT患者最常见的死亡原因[3.,4.,6.,8.,11,13,14,16］.

在我们地区，由于产前诊断和早期发现的进展，按地中海贫血类型分类的患者比例正在发生变化。更多的NTDT患者被诊断，更多患有严重地中海贫血的胎儿被终止妊娠。

许多以前的研究旨在建立地中海贫血并发症的预测因素，并报告地中海贫血并发症的机制是多因素的[3.,6.,8.,12,15,21–27］.

在我们地区，alpha-地中海贫血的患病率高于-地中海贫血，这与其他地区的患病率不同[25,26,28–30］.由于缺乏相关研究和明确的指导方针，这在临床上是一个巨大的挑战。本研究旨在阐明并发症的发生率，并确定影响- ntdt和- ntdt患者并发症的预测因素。

2.材料和方法

我们回顾了从2012年1月1日至2013年12月31日在清迈大学医院成人血液学诊所就诊的NTDT患者的医疗记录。

2．1.人口

年龄在15岁以上的NTDT患者被纳入研究。NTDT的定义是地中海贫血，不需要定期输血以维持生存[10］.然而，输血的定义因研究而异。我们使用的标准是平均每年输血少于3次。患者至少需要去一次诊所才能登记。

采用高效液相色谱法(HPLC)进行血红蛋白分析，诊断NTDT患者的类型。分子确认-地中海贫血(东南亚或泰国缺失)和HbCS在HbH疾病和HbH伴有Hb Constant Spring (HbH/CS)疾病的病例中进行。采用高效液相色谱法对β NTDT患者进行血红蛋白分析，发现除Hb E外的血红蛋白峰异常时，对β球蛋白突变进行分子诊断。

2.2.数据收集

从2012年1月1日至2013年12月31日，对符合纳入标准的NTDT患者的病历进行了审查。从病历中收集的数据包括人口统计学特征和通过血红蛋白分析获得的诊断。此外，还记录了体检、实验室调查和并发症记录的结果本研究中条件和并发症的定义如表所示1.[8.］.

2.3.并发症

对NTDT患者的并发症进行回顾性收集。

所有NTDT患者对这些并发症进行定期评估和调查：三个月一次的肝功能测试和血清铁蛋白，每年一次的内分泌功能测试，包括空腹血糖、甲状腺功能测试和性腺功能减退的激素检测。每年还进行乙肝和丙型肝炎病毒测试。胸片和对疑似心肌病患者进行三维超声心动图检查，对疑似骨质疏松患者进行脊柱X线片和骨量密度测定。

对于其他并发症，如髓外造血(EMH)、肺动脉高压(PHT)、血栓形成、心肌病、胆石症、假黄色瘤弹性(PXE)、腿溃疡和骨质疏松(OP)，这些信息是从医疗记录中回顾性获得的。表中列出的并发症调查1.是针对存在危险因素的推定病例进行的。

２.４.统计分析

数据录入数据库，交叉核对，使用SPSS统计软件进行分析。分类变量和连续变量的描述结果表示为平均值(±SD)或中位数(连续变量的范围)，这取决于它们的分布或作为它们的来源组的百分比(分类变量)。用卡方检验或Fisher精确检验比较类别变量和学生的对连续变量进行适当的比较，采用-检验。与并发症或与单变量分析中小于0.05的值进入多变量分析。多变量逻辑回归分析用于识别并发症的独立风险因素。为所有出现的所有协会计算了差距比率（或）和95％的置信区间（CI）。一种值小于0.05为有统计学意义。

3.结果

3.1.患者特征

在研究期间，有250名地中海贫血患者到我们的诊所就诊。其中，100名符合我们纳入标准的NTDT患者被纳入本研究，60名患者(60%)为女性。表格2.总结患者人口统计、潜在疾病和条件以及临床特征。中位年龄为38岁（范围19-78岁）。超过一半的患者（54%）被诊断为α地中海贫血。平均铁蛋白水平为1563.46 ng/mL，76%和44%的患者铁蛋白水平高于800和2500 ng/mL。慢性乙型肝炎感染（27%）是最常见的合并症。

3.2。并发症和治疗结果

图形1.总结病人的治疗和结果。100例患者中55例(55%)因铁超载接受了铁螯合治疗，33例(33%)接受了脾切除术。总的来说，83%的研究人群发生了并发症。三种最常见的并发症是胆石症(35%)、肝功能异常(29%)和EMH(25%)。其他并发症包括骨质疏松症(17%)、血糖异常(16%)、肺动脉高压(14%)、甲状腺功能减退(13%)、心肌病(11%)、血栓形成(4%)、性腺功能减退(7%)和腿溃疡(2%)。

影像学检查包括平片、CT扫描和MRI用于检测EMH并发症。9名患者发现椎旁软组织肿块，5名患者发现地中海贫血性骨改变，11名患者同时出现椎旁软组织和地中海贫血性骨改变。所有椎旁软组织肿块在胸椎区域发现（20名患者）。在肋骨（14名患者）、股骨（1名患者）和脊柱（1名患者）发现地中海贫血性骨改变。

3.3.α和βNTDT的并发症

表1总结了按地中海贫血类型分类的并发症差异3.．最常见的并发症是α-β-血症组织之间的相似：胆石病和肝功能异常测试。然而，β-地中海贫血血症的心肌病，胆石病和肺动脉高压的患病率较高，但差异没有统计学意义。骨质疏松症是唯一在α-thalassemia中常见的并发症。

尽管没有统计学意义，但β -地中海贫血患者的临床严重程度往往高于α -地中海贫血患者，需要进一步治疗的次数也更多。β -地贫组的平均铁蛋白水平(1,971 ng/mL)高于α -地贫组(1,202 ng/mL)。74%的-地中海贫血患者接受了铁螯合治疗，而alpha-地中海贫血患者接受铁螯合治疗的比例为39%。54.3%的地中海贫血患者进行了脾切除术，而只有14.8%的地中海贫血患者进行了脾切除术。

3．4．影响并发症的危险因素

表1显示了每种并发症的重要危险因素的单变量分析结果4.．以下因素在模型中有显著性影响:骨髓外造血、女性()β地中海贫血()，血红蛋白水平低于8 g/dL ()，血小板大于400000/mm^3.(），最大铁蛋白超过800 ng / ml（)，铁螯合(）和脾切除术（)脾切除术也与心力衰竭有关()性腺机能减退().影响肝功能异常检测的重要危险因素是铁蛋白的最大值超过800 纳克/毫升()铁螯合(）.HCV感染与肝功能异常的关系无统计学差异。女性性别()及年龄超过40岁(）骨质疏松症是重要因素。肺动脉高压，胆石病，异常血浆和甲状腺功能亢进中没有发现显着的风险因素。

从多变量分析来看，影响EMH并发症的重要危险因素是β地中海贫血，其优势比为5.7（95%可信区间1.2–27.9，)，血红蛋白水平低于8 g/dL，优势比7.4 (95% CI 1.7-31.3，)影响骨质疏松症并发症的重要危险因素是女性，其优势比为7.4（95%可信区间1.5–38.6），)年龄超过40岁，优势比为4.6（95%可信区间1.3-16.5，).铁过载（铁蛋白>800 ng/mL）是肝功能异常的唯一危险因素，其优势比为3.7（95%可信区间1.0–13.9，)（表5.）.

4.讨论

NTDT被认为是一种不太严重的地中海贫血，因为不需要定期输血。然而，一些研究表明，这种形式的地中海贫血患者会出现许多并发症[8.,11,14,19]我们比较了α-NTDT和β-NTDT的患病率和并发症，并确定了影响这组患者并发症的假定风险因素。

83%的研究人群(83例患者)经历了ntdt相关的并发症。胆石症(35%)、肝功能异常(29%)和EMH(25%)是本研究中发现的三种最常见的并发症。这些结果与在黎巴嫩对37例NTDT患者的研究中发现的结果相似[6.常见的并发症有胆石症、肺动脉高压、腿溃疡和有效市场假说。Taher等人的另一项研究[8.研究发现，骨质疏松、EMH、性腺功能减退和胆石症是NTDT最常见的并发症。这些发现表明NTDT的并发症与TDT相关的并发症有很大的不同，后者主要是心肌病、内分泌病和肝功能异常[6.］.

NTDT研究中并发症发生率的差异可以通过使用不同的并发症定义来解释，不同的人群数量和NTDT类型（α或β型）。我们的研究中αNTDT患者比例较高，这与以前的研究不同[6.,8.］.这项研究只在有更多并发症的成年患者中进行。

另一个可以解释EMH、胆石症和铁超载高患病率的原因是，我们的研究地点是一个转诊中心，该地区大多数有这些并发症的患者被转诊接受进一步治疗。

在我们的研究中，血栓发生率较低可能是因为与其他国家相比，泰国普通人群的血栓发生率较低[31]此外，地中海贫血患者的血栓形成主要与疾病有关，如有核红细胞、血小板的数量≥ 500×10/mm^3.我们研究中平均血小板计数和脾切除术患者数量的减少也可以解释血栓形成发生率的降低[8.,32］.由于不完整的医疗记录，我们的研究没有关于有核红细胞数量和脾切除术后的年数的数据，这是有价值的血栓风险预测指标。

在这项研究中，我们比较了α-NTDT和Beta-NTDT之间的并发症的患病率，这为现有的研究贡献主要是β-NTDT患者的新信息[4.,8.,15,16]在多变量分析中，β地中海贫血是EMH并发症的重要危险因素（βNTDT为47.8%，αNTDT为5.6%）然而，当进一步对α和βNTDT人群进行亚组分析减少患者数量时，这种意义就消失了。αNTDT组的临床表现往往比β组轻，如铁超载程度、铁螯合治疗和脾切除术频率。

在最佳护理研究中，脾切除术对TI患者的几乎所有并发症都有显著影响[8.而在我们的研究中，没有并发症与此相关，这可能是由于脾切除术患者数量少。在我们的研究中，脾切除术的发生率为33%，而在其他研究中则超过了一半[8.］.

在之前的研究中，铁超载在许多TI相关并发症中发挥了重要作用，在我们的研究中，铁超载也是肝功能测试异常的一个危险因素[8.,15,24,33,34］.在我们的研究中，铁超载的发生率很高，76%的患者血清铁蛋白水平为> 800 ng/mL。半数患者接受了铁螯合治疗，而另一半患者无法负担铁螯合治疗。研究表明NTDT患者血清铁蛋白水平可能低估肝脏铁负荷[8.，这可以解释在我们的研究中铁超载和肝功能异常的高患病率。因此，铁超载是NTDT患者的一个关键问题，即使是那些没有接受常规输血的患者。

本研究的主要局限性是回顾性数据收集，患有肺动脉高血压（PHT），血栓形成，心肌病，腿部溃疡和骨质疏松（OP）等一些并发症。回顾性地从医疗记录获得了信息，但未常规访问，这可能导致这些并发症不足。不完整的医疗记录可能会阻止我们识别预测危险因素。该研究的另一个局限性是少数患者包含α-NTDT和β-NTDT亚组。

总之，尽管不同的临床表现和不明确的诊断标准，NTDT的并发症发生率高于TDT，且在描述上存在差异。α - ntdt的并发症发生率较低，且与β - ntdt有明显差异。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

Poramed Winichakoon负责收集数据，分析数据，解释数据，并撰写部分论文;Adisak Tantiworawit负责构思和设计研究，获得资金和/或伦理批准，分析数据，解释数据，并撰写论文全文;Thanawat Rattanathammethee、Ekarat Rattarittamrong、Lalita Norasetthada、Chatree Chai-Adisaksopha、Sasinee Hantrakool和Pimlak Charoenkwan负责修改这篇论文。

致谢

作者感谢Elizabeth Matovinovic（清迈大学研究管理医学院）对论文的修改。这项工作得到了清迈大学研究基金的资助。

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