红细胞细胞Non-Transferrin铁的吸收

文摘

最铁的等离子体一定会转铁蛋白(Tf)和被细胞表面受体(tfr)特遣部队。铁超负荷在病理条件下,等离子体铁过量的Tf的绑定能力存在non-Tf-bound铁。我们探索non-Tf铁的吸收及其影响周边红细胞和网织红细胞的氧化状态以及发展中红细胞前体细胞体外生长。细胞暴露在Tf-supplemented Tf-free条件下硫酸亚铁铵。使用流式细胞仪技术,我们发现TfR-deficient成熟红细胞和他们的TfR-containing前兆的成熟阶段可以采取non-Tf铁,积累redox-active不稳定铁和产生活性氧。这种机制可能占发展中前体的无效的红细胞生成的骨髓和缩短寿命的成熟红细胞表面循环。

1。介绍

最铁的等离子体一定会转铁蛋白(Tf)作为载体蛋白介导的铁通过细胞表面Tf receptor-1 (TfR) [1]。细胞,铁释放Tf endosomal pH值下降后,再穿越膜由DMT1(也称为Nramp2) [2]。在病理条件下的铁超负荷,等离子体铁超过Tf的绑定能力存在non-Tf绑定铁(NTBI) [3]。这个化学不明确的铁和其氧化还原的不稳定等离子体铁(LPI)可以被细胞通过几个途径和重要器官的主要病理后果负责铁超负荷(4]。

红细胞细胞,而大多数形式的铁是血红蛋白(Hb)、一些铁是铁(不稳定的形式5]。它有一个氧化还原电势并生成活性氧(ROS)导致细胞毒性效应(6]。我们以前报道,不稳定铁池(唇),也称为不稳定细胞铁(LCI),增加红血球的铁过载条件下,如慢性贫血与输血相关的(7]。增加唇在红细胞表面可能的结果异常铁营业额在发展中前体(由于从iron-overloaded等离子体吸收,增加利用率下降,因为减少了Hb生产、或不稳定的退化Hb)。此外,红细胞表面可能会占用NTBI从他们的环境(等离子体)。铁吸收由红血球和网织红细胞(retics)以前在各种模型系统使用放射性标记的铁(8- - - - - -11]。但是,一直有争议,因为实验结果进行人工媒体包含高蔗糖。在目前的研究中,我们探索non-Tf铁的吸收各种红色的细胞。我们利用一种新型流式细胞术方法12)测量铁的吸收和外周血红细胞表面活性氧的生成和retics自体血浆以及由人类发展中红细胞前体细胞体外生长。结果表明,红细胞表面TfR-deficient成熟和成熟的红细胞前体在所有阶段TfR-bearing non-Tf铁。这种吸收增加唇和ROS生成。这种机制可能占的血液学的后果iron-overload-ineffective红细胞生成的红血球和短寿命循环。

2。方法

2.1。血液细胞和红细胞的文化

正常的人类周边红细胞表面,获得heparin-containing管,使用在所有的实验中,除非另有说明。一些实验进行了红细胞表面获得thalassemic老鼠。鼠标的创始人殖民地得到s Rivella博士威尔康奈尔大学的医学院,纽约,纽约。杂合子(Hbb^{th3 / +})的小鼠表现出严重贫血(7 - 9 g / dL Hb),红细胞表面形态异常,脾肿大,肝铁沉积(13]。动物被饲养在动物设施hebrew大学医学中心。hebrew大学医疗中心的研究是通过人体实验动物伦理委员会审查委员会和。人类所有的参与者给书面知情同意。

红色的文化是由越来越多的人类外周血单核细胞在两相液体培养系统如前所述在[14,15]。简而言之,在α培养基培养细胞第一次补充10%胎牛血清和10%条件培养基从文化的人类获得5637膀胱恶性肿瘤细胞系和1μg / mL环孢菌素A(第一阶段),7天后,不依从细胞收获,清洗和悬浮在第二阶段中,含有α中等,30%胎牛血清,1%的牛血清白蛋白,10μ米β巯基乙醇,谷氨酰胺1.5毫米,10μ地塞米松,5 ng / ml干细胞因子和1 U /毫升重组人红细胞生成素。与联苯胺盐酸盐(Hb-containing细胞被染色了15]。

2.2。铁和螯合剂

硫酸亚铁铵(FAS)(σ,圣路易斯,密苏里州)刚在水中溶解为每个实验1毫米。人类holotransferrin饱和的(90%)购买从生物产业(Beit-Hemek,以色列)和添加到细胞在300μ克/毫升。Deferiprone (L1) (Apotex,韦斯顿,加拿大)刚在水中溶解20毫米和50岁μM。

2.3。测量铁的吸收和ROS生成

铁吸收测量如前所述在[12]。为细胞质唇细胞加载测量15分钟37°C,钙黄绿素acetoxymethyl酯(不能)(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼)(1μ0.5 M红血球和retics,μ培养细胞的M)。不能进入可行的细胞,成为荧光在酯酶水解;其荧光猝灭的绑定唇(16- - - - - -19]。线粒体唇被染色测量培养细胞与1μ10-phenanthrolin-5-yl M罗丹明B - [(1) -aminocarbonyl)苄酯(狙击枪,Squarix生物技术、泥灰岩、德国)20分钟在[37°C如前所述12]。

ROS是衡量染色0.1毫米2′7′二乙酸-dichlorofluorescin (DCF,σ)15分钟在37°C (20.]。在穿越膜,这种化合物受到细胞内酯酶的脱乙酰作用,产生一个nonfluorescent被困在细胞的化合物。ROS产生高度的氧化荧光选择性7′′-dichlorofluorescine (CA) (21]。

2.4。流式细胞术

细胞荧光流式细胞分析仪(FACS-calibur进行了分析^R,正欲Immunofluorometry系统CA)如前所述在山景城(12]。氩488 nm和635 nm红色二极管激光器用于励磁。分析了至少20000个细胞使用对数放大荧光信号高度和线性放大的光散射和侧光散射。“阈值”设置了光散射排除细胞碎片,微粒子和血小板。在一些实验中,血液细胞被染色与CA或DCF和allophycocyanin——同时(APC)共轭anti-CD71抗体(becton dickinson,圣何塞,CA) 15分钟在37°C。CD71细胞被封闭⁺(retics)和CD71⁻(红血球)和绿色荧光(CA或贴现)每个人口的测量。线粒体唇与战以培养红细胞细胞染色。算术平均荧光强度(MFI)被CellQuest计算^R软件(正)。对于每一个实验,清白的细胞作为控制;他们的MFI < 10。统计学意义是使用两个示例学生的计算t以及不同的意思被认为是显著的。

3所示。结果

流式细胞术方法测量铁吸收和ROS生成红细胞表面和retics如图1。血细胞在PBS稀释,贴上一个APC-conjugated anti-CD71抗体和不能或DCF,洗与PBS稀释自体血浆,和孵化或没有FAS (20μ米1小时)。数据1(一)和1 (b)演示FSC×CD71点红血球(CD71的情节⁻)和retics (CD71⁺),分别。数据1 (c)和1 (d)显示直方图分布的种群对CA DCF-fluorescence,分别。细胞孵化不含铁显示更高的基底CA-fluorescence (MFI−菲1450和810)和DCF-fluorescence(1003和315)相比,retics红血球(数字1 (e)和1 (f))。铁吸收导致减少CA-fluorescence(图1 (e))和增加DCF-fluorescence(图1 (f))。每个人口的数据被报道的变化百分比MFI与FAS孵化后,作为基底的百分比计算荧光[100×(MFI−Fe - MFI +铁)/ (MFI−Fe)]。代表性的实验如图1,改变CA-MFI retics红细胞表面是14.9%和20.7%(图1 (e))。的变化DCF-MFI retics红细胞表面是34.9%和35.2%(图1 (f))。

使用这种方法,我们研究了时间和剂量效应(数字2(一个)和2 (b)、职责)红细胞表面的铁吸收和retics。最早发现铁吸收增加FAS后1分钟。这是更快retics比红细胞表面;在红细胞表面,45分钟后趋于稳定,而在retics它继续增加3小时,比红细胞表面达到高6.8倍。红血球和retics、铁吸收剂量依赖性;它被发现在1μM FAS和增加到20μm .铁吸收与ROS生成增加在第一次在红血球和retics 15 - 30分钟(数字2 (c)和2 (d))。

正常血浆含有不饱和特遣部队,因此一些铁的添加在这些实验成为特遣部队。因为成熟的红细胞表面缺乏总和生育率(22),他们的铁吸收一定Tf独立。为了证实这一点,确定这种机制是否有效retics,铁吸收测量在平行Tf-containing(自体血浆)和Tf-free媒体。结果表明,铁吸收慢于血浆(retics红细胞表面的2.5倍和2倍,两者兼而有之),表示细胞铁Tf-independent机制。

为了调查的性质的铁,CA-loaded红细胞表面暴露在20μ在PBS M FAS,洗,然后进一步有或没有孵化cell-permeable iron-chelator-L1 (50μ米1小时)。结果显示33% (与L1)增加CA-MFI孵化后,类似于iron-untreated细胞的荧光。L1的能力克服CA的iron-mediated淬火,最有可能通过绑定,从而把铁从其复杂的CA,满足传入的铁的操作性定义唇(12]。

建立non-Tf铁吸收的病理意义,我们从杂合子(Hbb使用血液^{th3 / +})小鼠,小鼠模型β地中海贫血,患有铁超负荷(13]。CA-loaded正常小鼠红细胞表面培养1小时在等离子体派生从正常或thalassemic老鼠。结果显示低CA-MFI thalassemic红血球孵化的等离子体(),表明增加唇比相同的红血球在正常孵化等离子体。这些结果表明,在地中海贫血,连续,Tf-independent,从等离子体吸收的铁可能对红血球唇内容有重大影响。

确定的能力发展中红细胞前体拿起铁Tf-independent途径,培养红细胞前体细胞在天收获7 - 8第二阶段的文化,富含钙、洗,resuspended第二阶段中(含30%血清)或在PBS和孵化与不同浓度的FAS 1或2小时。结果(图3(一个)在PBS)表示增强铁吸收比在血清介质()。在PBS Tf-independent铁吸收增加活性氧生成所反映的DCF荧光(图3 (b))。在另一组实验中,在PBS CA-loaded细胞被洗,resuspended补充300特遣部队(有或没有μg / mL)和孵化与不同浓度的FAS(图1 - 3小时3 (c))。结果表明,在特遣部队的存在,铁吸收较慢,但3小时后,更高浓度的FAS(20 ~ 50岁不等μ米),细胞内铁达到同等水平的细胞没有Tf孵化。

当红细胞前体从天6二期文化清洗和孵化与20 PBSμM FAS 1小时,他们不仅展示了细胞质唇也显著增加(增加在线粒体嘴唇,化验mitochondrial-specific探针的荧光的变化(战),和在ROS(图4(一))。

红细胞细胞的non-Tf铁对发展的影响是演示了通过添加不同浓度的FAS天6二期文化。细胞计数Hb-containing 3天后表示明显降低(μ米和,添加铁(图)4 (b))。

4所示。讨论

不稳定的铁池(唇)被认为是故障的主要原因的重要器官(如心脏、肝脏、内分泌腺体)患者的铁过量(3,23]。增加唇可能是有害的,红色的细胞;它可能参与细胞凋亡的增加发展中前体骨髓(无效的红细胞生成)24)和缩短寿命的成熟红细胞表面由于血管外的溶血。唇的细胞毒性效应可能是由增加活性氧的生成和合成的氧化应激状态25,26]。在地中海贫血,增强铁的吸收铁过载引起的胃肠道跟踪(27频繁的输血,我们已经表明,唇高红血球和retics以及不成熟的发展中红细胞前体、正常的同行相比,(7]。

增加唇在红细胞表面可能的结果剩下的未使用的铁前体由于摄入的增加(从iron-overloaded等离子体),利用率下降,因为减少了Hb生产、或不稳定Hb的退化。此外,红细胞表面可能需要铁从他们的环境,特别是当等离子体的铁量超过绑定特遣部队的能力。因为成熟的红细胞表面缺乏总和生育率(22),这必然是non-Tf铁吸收。

在本研究中,我们探索的non-Tf铁作为FAS及其后果提供在正常的人类外周血红细胞表面活性氧生成和retics以及体细胞体外生长。传入的铁和ROS生成的流式细胞仪测量细胞含有荧光探针,分别CA或贴现。铁吸收导致CA-fluorescence而减少ROS生成导致DCF-fluorescence的增加。结果表示为的MFI变化百分比iron-treated细胞比未经处理的细胞。双重染色与CA或DCF和APC-conjugated抗体总生育率(CD71)允许同时分析红血球(TfR-negative细胞)和retics (TfR-bearing细胞)。结果表明,铁吸收的红血球和retics剂量和时间依赖性。这是发现在FAS浓度低至1μM和在较高的浓度增加。吸收快,比红细胞表面在retics达到更高水平。传入的铁结合能力和淬火CA表示其不稳定的荧光,chelatable自然。事实上,强大时,细胞渗透性iron-chelator deferiprone (L1),添加FAS-treated细胞它增加CA-fluorescence FAS-untreated细胞的水平。

结果还表明,铁吸收的细胞类型与一个增强活性氧生成,改善的L1。后者的结果是在协议与我们以前的报告体外治疗iron-overloaded thalassemic iron-chelators红血球与临床使用,包括L1,减少他们的嘴唇以及活性氧(28]。

在目前的研究中,首次分析了铁吸收暴露外周血细胞的自体血浆FAS。然而,正常的等离子体包含不饱和特遣部队;这些实验的一些补充铁,因此,结合和由特遣部队。因为成熟的红细胞表面缺乏总和生育率(22),他们的铁吸收一定Tf独立。研究是否Tf-independent铁吸收也手术TfR-carrying retics,我们暴露了细胞在平行FAS Tf-containing(自体血浆)和Tf-free (PBS)媒体。结果显示慢铁等离子体的吸收比PBS,表示Tf-independent红血球和retics吸收铁的机制。这些结果与之前的数据相一致,正常老鼠retics收购non-Tf铁利率远高于在铁都是生理上的特遣部队(29日]。这些结果和我们目前的数据表明,在铁超负荷,当non-Tf铁存在于血清中,Tf-receptors的水平并不代表铁吸收的一个限制因素。

non-Tf铁吸收的老鼠和老鼠红血球和retics先前研究体外使用放射性标记铁。在实验条件下使用(例如,高sucrose-containing中),发现未成熟红细胞细胞获得non-Tf铁,最有可能通过他们DMT1跨膜运输系统。但是,由于生理循环中的所有铁Tf-bound, DMT1表示在质膜上没有衬底;这是假定函数而不是外部运输动员铁细胞,例如,铁endosomal或线粒体跨膜运输(29日]。

non-Tf铁的吸收文化发展中红细胞细胞研究来自正常的人类红细胞祖细胞。这些文化之前向概括体内红细胞生成,包括铁代谢的各个方面(30.]。在血清中文化之后,这些细胞被收获,洗涤、富含钙、和resuspended PBS或完整的血清培养基。铁是更快和更大程度上缺乏血清表明Tf-independent铁吸收的这些细胞。然后,我们研究了Tf的直接影响。结果表明,铁吸收来自Tf比从FAS慢得多。当holo-Tf饱和的(90%)添加一起FAS,铁吸收是迟钝而FAS孤单。有趣的是在这种背景下,用apo-Tf治疗thalassemic老鼠已经被证明可以减少铁负载(31日]。

结果表明,红细胞表面,retics以及红细胞前体细胞在成熟的早期阶段通过Tf-independent途径吸收铁。不太可能这个途径通常是有效的,但只有在病理血清铁超负荷情况当NTBI出现。红细胞细胞在成熟的不同阶段是否共享相同的Tf-independent铁吸收机制仍然是一个悬而未决的问题。虽然传入non-Tf铁存在于红细胞前体细胞的线粒体,通过减少雷达分析荧光(图确定4),它不太可能参与血红素合成和Hb生产。之前我们已经表明,在某种程度上与Tf-iron和iron-ferritin氯高铁血红素,non-Tf铁不能支持生存、增殖,hemoglobinization红细胞前体细胞在体外(32]。相比之下,non-Tf铁吸收包括诱导的活性氧生成及其cytopathological后果,作为证明了降低红细胞细胞产生在文化接触FAS(图4)。

最后,我们的结果表明,流式细胞术分析红细胞表面的嘴唇和ROS可能反映“实时”的铁积累和因此可能补充测量血清ferritin-an急性期反应物在各种高炎症状态,不一定与铁过载(33]。唇化验没有反映出铁,已经积累了组织,因此不能替代肝脏活组织检查或核磁共振;然而,由于无毒害,便宜得多,这种分析方法可以表现在多个场合时,它可能在组织预测潜在的铁过载。

5。结论

红血球、retics和发展中红细胞前体通过Tf-independent途径吸收铁。这条手术病理铁超负荷情况下non-Tf铁在血清的存在。传入non-Tf铁不参与血红素合成和Hb生产,但诱导活性氧生成,导致细胞毒性和红细胞细胞减少产量。此外,流式细胞术方法用于本研究可能提供一个实用的分析平台和准确测量红细胞表面的嘴唇和ROS评估铁超负荷和螯合疗法。

作者的贡献

大肠保诚进行研究,分析数据及参与写作论文。大肠Fibach设计研究,分析数据和写论文。

利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

承认

作者感谢阿里扎特里尔太太她的技术援助。

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