一个更新的争议在慢性肾脏疾病:贫血管理经验教训和丢失

文摘

背景。红细胞生成素缺乏和贫血发生在慢性肾脏疾病(CKD)和可能与促红细胞生成素治疗刺激代理人(esa)。最佳的血红蛋白,在non-End阶段肾病慢性肾病,是有争议的。方法。我们审查三个最近的随机试验在CKD贫血:唱诗班,创建、和治疗。结果。合唱团()提前终止和更频繁的死亡和心血管结果更高的Hb集团(HR 1.34: 95% C.I. 1.03 - -1.74,)。创建(显示没有区别主要心血管端点。中风是更常见的更高Hb集团(HR 1.92;95% C.I. 1.38 - -2.68;)在治疗()。结论。没有好处之外Hb 10 - 12 g / dL范围在这个人口。避免输血和改善生活质量,ESA应该谨慎使用,特别是糖尿病患者,慢性肾病,中风的风险因素,ESA阻力。

1。介绍

贫血是慢性肾脏疾病(CKD)的一个预期特性一旦肾小球滤过率(GFR)低于60毫升/分钟。世界卫生组织(世卫组织)定义了贫血的血红蛋白(Hb)低于13 g / dL成年男性和绝经后妇女,低于12 g / dL绝经前女性(1]。CKD的贫血,主要原因是红细胞生成素不足,通常正常色素的,正常红血球的,与缩短红细胞生存,和某种程度的缺铁(2]。前瞻性群组研究表明1%的肾小球滤过率(GFR)的贫血患病率60毫升/分钟,低于30毫升/分钟上升到9%,33 - 67%肾小球滤过率(GFR)对于那些低于15毫升/分钟(2]。

重组人红细胞生成素(rHU EPO)已经被用于治疗贫血的慢性肾病自1980年代以来,取代输血和adrogenic类固醇的使用(3]。改善生活质量得分是一个一致的发现在早期研究涉及rHU促红细胞生成素和慢性肾病4- - - - - -6]。然而,即使早期文献显示加速高血压、血管访问失败,偶尔血钾过高(7]。后,心血管疾病(CVD)和慢性肾病之间的联系变得更加明显,很明显,贫血是一个独立的危险因素发展左心室肥厚和心力衰竭(8]。缺乏任何随机的好处,控制,临床试验,使用促红细胞生成素刺激代理人(esa)成为普遍,和最佳的血红蛋白限制心血管事件是未知的9,10]。

恢复正常水平的Hb ESRD患者血液透析可能与生活质量的改善和回归LVH的但可能的严重心血管的结果,尤其是那些在贫血更难以正确(10]。表1列出了各种目标Hb的建议。直到2006年,最一致的发现似乎是,Hb水平之间的11 - 13 g / dL改善生活质量,而不会增加心血管疾病风险11- - - - - -16]。不过,一些试验探讨Hb更高目标,结果如癌症和迅速恶化的风险增加死亡和严重心血管事件促使一个黑框警告所有esa (17- - - - - -19]。

可能失去了所有的财富积累在1990年代和1980年代的数据显示改善的生活质量分数和增加活力。ESRD患者接受esa,奔驰等人显示显著改善维护Wakefullness测试(MWT),减少引起周期性肢体运动(plm),有趣的是,这些患者的红细胞比容规范化红细胞容积(平均42.3%)(4]。Revicki等人1995年的评估证明显著改善能源()、物理性能(),管理()、社会活动()和认知功能()在慢性肾病病人分配到接受没有ESA ESA和保守治疗。在这个试验中,79%的ESA治疗患者取得了比容水平超过36% (6]。1991年、117年贫血与慢性肾功能衰竭患者不需要透析被随机分配接受促红细胞生成素纠正贫血(红细胞容积40%为男性,35%为女性)和安慰剂。能量水平和工作能力明显改善,纠正贫血组与组相比未修正的贫血(5]。画家证明改善运动训练与rHU ESRD患者的促红细胞生成素(20.]。最后,Moia等人显示减少出血时间通过增加乙肝通过使用rHU促红细胞生成素(21]。

本文将重点关注三个最近的临床试验(唱诗班、创建和治疗),其中每个评估最优Hb III-V CKD患者阶段和相关的心血管结果(10,22,23]。表2概述了每个实验的特征。

2。创建

早期贫血治疗的心血管风险减少和重组β试验(创建),出版于2006年,是一个随机、对照,招收603名患者临床试验研究应用重组β贫血患者的心血管好处(Hb水平11 - 12.5 g / dL)肾小球滤过率(GFR)阶段iii iv CKD(15 35毫升/分钟/ 1.73米²)。病人被随机分配给一个目标Hb在正常范围内(13 - 15 g / dL,)与一个低于正常的水平(10.5 - -11.5 g / dL,)。8的主要终点是一个复合心血管事件包括第一心血管事件,突然死亡,心肌梗死、急性心力衰竭、中风、短暂性脑缺血发作,心绞痛,心律失常导致住院,周围血管疾病的并发症。

二次端点包括死于任何原因,死于心血管原因,和住院原因等等。病人将在六个月内需要肾脏替代治疗,有先进的心血管疾病,最近被输血或non-renal贫血的原因被排除在外。

这项研究是动力检测每年减少主要终点发生率为15%。初始人口数据显示,组织在很大程度上类似于很少的例外。绝大多数病人在正常Hb组Epoietinβ(98%)。低能的Hb组收到Epoietinβ第一年32%,第二年52%,76%的研究。研究结束时,Hb水平两组之间不同的1.5 g / dL。

相比正常的乙肝组,低于正常的乙肝组没有显著的经验更多的第一心血管事件或肾小球滤过率(GFR)下降,但时间开始透析后18个月的审判明显短那些正常的乙肝治疗()。然而,整整105主要心血管事件发生(58高Hb组与低Hb组47,)。一般健康和身体功能显著提高相对于低能的Hb集团(和、职责)。研究人员得出结论,早期完全纠正贫血症不降低心血管事件的风险阶段iii iv CKD患者贫血。

3所示。唱诗班

血红蛋白的结果修正结果和肾功能不全(合唱)试验中也发现了2006年。控制,非盲随机临床试验登记1432例贫血(Hb低于11 g / dL在招生,并天真的esa)肾小球滤过率(GFR)和CKD iii iv(15-50之间毫升/分钟/ 1.73米²)相比,心血管和肾脏结果两组随机接受重组人实现的意思是哈佛商学院的11.3 g / dL ()和13.5 g / dL ()。主要终点是死亡的复合,心肌梗塞,住院治疗充血性心力衰竭(排除肾脏替代治疗),或中风。二次结果包括肾脏替代治疗,住院心血管原因或任何原因,和生活质量。不受控制的高血压患者,活跃的消化道出血,铁过载,频繁的输血史,耐火缺铁性贫血、活跃的癌症,心绞痛,或者以前的ESA治疗被排除在外。

两组患者在基线,非常类似的关于他们的人口,鲜有例外。最初,患者随访大约3年,这项研究是动力减少25%的复合事件率较高的Hb组。所有1432名患者都包含在最终的分析在一个意图治疗模式。跟踪中值为16个月。

3个月后,观察Hb值两组之间的差异。虽然低Hb集团在很大程度上能够达到指定的目标Hb,更少的病人高Hb组能够达到预定的目标Hb。毫不奇怪,低Hb组显著降低剂量的重组。

到2005年5月,这次审判是终止的推荐数据和安全监测委员会记录高出125事件后乙肝组与低Hb 97事件组(HR 1.34;95%置信区间,1.03 - -1.74;)。其中包括死亡、心肌梗死、中风和充血性心力衰竭的住院治疗。他们得出的结论是,给他们带来利益的可能性更高的Hb组是微不足道的。虽然没有单独的主要结果达到统计学意义,似乎有一个趋势越高Hb群向住院(HR 1.41瑞士法郎)和死亡(HR 1.48,)。生活质量分数两组中是类似的。

4所示。治疗

最近,减少心血管事件的审判Aranesp治疗(治疗)进行了观察患者贫血(Hb小于11 g / dL)和肾小球滤过率(GFR)糖尿病CKD iii iv(20毫升/分钟/ 1.73米²)。控制,这种随机临床试验注册超过4000患者,随机分配大约有2000患者治疗Darbepoetin阿尔法达到约13 g / dL的Hb患者接受安慰剂的其余部分和救援Darbepoetin阿尔法治疗如果Hb跌破9 g / dL。主要终点包括复合心血管事件和死亡或复合的结果结果的时间死亡或终末期肾病。二次端点包括死亡,死于心血管原因,肾小球滤过率(GFR)下降的速度,和生活质量的措施。

有关排除标准包括那些不受控制的高血压,先前的心血管事件或肾移植,化疗/放疗治疗,癌症,血液疾病,怀孕,和那些接受ESA治疗前12周。病人的人口统计Darbepoetin阿尔法集团()和安慰剂组()是相似的在很多方面除了更高的比例在安慰剂组的患者有心血管疾病史,高肌酐基线,和低糖化Hb。

在这个试验中,唱诗班的结果揭示了病人,但这项研究并没有终止。试验是检测20%的风险减少主要终点目标更高的Hb。

三个月后的启动试验,中位数达到Hb水平Darbepoetin阿尔法组与安慰剂组明显不同(12.5 g / dL和10.6 g / dL,)。最终审判,没有差异主要心血管复合端点(31.4%的患者在治疗手臂中安慰剂对照组的患者和29.7%的患者达到心血管复合端点,)。然而,一个更高比例的患者遭受致命或非致命的中风在那些接受Darbepoetin阿尔法(5%比2.6%,人力资源1.92;1.38 - -2.68,),尽管没有明显的区别在每组血压。肾复合端点被32.4%的患者达到治疗手臂和30.5%的安慰剂()。更高比例的病人在心脏血管再生所需的安慰剂组(5.8%比4.2%,HR 0.71, 0.54 - -0.94,)。有趣的是,一个更高比例的患者随机安慰剂的手臂需要输血和治疗手臂(24.5%比14.8%,人力资源Aranesp 0.56;95%置信区间,0.49 - -0.65;)。有增高无统计学意义更高的癌症死亡趋势其中治疗组(39比25日)。

5。结论

这三个临床试验患者贫血non-ESRD CKD正常化Hb每个没有显示出明显的好处在这个人口,而在某些情况下显示伤害。在最好的情况下,这些试验表明改进生活质量特别是关于活力、生理功能和心理健康。透析时间越短的创建试验、复合率较高的死亡,心肌梗塞,住院治疗,在early-terminated唱诗班的研究中,瑞士法郎和较高的中风治疗试验的风险权衡这些生活质量改进和表明正常化Hb在这个人口不是必要的和潜在的危险。缺乏不同心血管结果在安慰剂对照治疗试验中,许多病人两倍了其他2试验相结合,是引人注目的安慰剂对照试验在这个人口的不足。

平均Hb安慰剂治疗患者中治疗试验10.6 g / dL和11.3 g / dL和11.6 g / dL降低乙肝组合唱团和创建试验,分别。不过,46%的病人分配到治疗的安慰剂的手臂收到至少一个剂量的Darbepoetin阿尔法。充分降低乙肝组76%的患者在创建应用重组β。那些在唱诗班,研究重组人红细胞生成素的平均剂量降低乙肝组每周大约有6000辆。不过,即使在保守治疗的病人越多,严重的心血管疾病的发病率和肾结果并非微不足道。唱诗班和创建,大约15%的人的目标低Hb经历了复合端点(合唱)或心血管端点(创建)。死亡或近30%的患者发生心血管端点分配到治疗的安慰剂组。

CKD患者心血管疾病的高发病率是众所周知的,和增加心血管疾病的负担与CKD的严重性18]。虽然有理由推测药物纠正贫血,代替输血,在某种程度上,有利于患者贫血和慢性肾病,由于减少知名病毒的传播,这些试验提供没有令人信服的数据建立一个截止为贫血管理(或上)下限。伊克等人从创建超声心动图数据进行了回顾,并指出完全纠正贫血症加剧了偏心LVH的预后(24]。维纳et al .,然而,得出的结论是,在CKD患者动脉粥样硬化的风险在社区研究中,心血管健康研究中,弗雷明汉心脏研究中,弗雷明汉的后代研究,LVH贫血赋予复合心血管事件的风险更高(LVH 1.67 95%可信区间1.34 - -2.07人力资源和人力资源为贫血1.51 95%可信区间1.27 - -1.81)。维纳进一步表明,贫血和CKD患者LVH的组合赋予大于4倍这些结果与那些没有并发症的风险(25]。Besarab的数据表明,那些需要逐步提高ESA剂量达到目标Hb可能死亡的发生率更高(26]。

尽管贫血对LVH回归校正可能有益的影响,减少心血管结果(27),这是令人失望的结果在治疗,唱诗班、创造。而在2009年,K-DOQI指南建议目标Hb”一般在11 - 12 g / dL的范围,“在缺乏令人信服的数据相反,在做无害的精神,它可能更合理的目标指定的Hb作为包插入为10 - 12 g / dL的目的。其中最高的Hb目标针对低Hb的三个试验了11.6创建的审判。大幅降低剂量应该发生在Hb方法12 g / dL。此外,特别要注意那些反应缓慢,需要更高剂量的esa,和那些有糖尿病和慢性肾病和中风的危险因素。

然而,从业者有必要召回esa赋予的生活质量效益的研究在1990年代和避免这些药物的未充分利用的下意识的反应。最近的一个试验中,只有以抽象的形式在这一点上,CAPRIT(移植后贫血的完整的校正减少慢性移植物肾病的进展速度)可以展示一个好处较高的血红蛋白。这个随机试验128例肾移植后(至少一年)与CKD iii iv肾小球滤过率(GFR)(20 - 50毫升/分钟)试图确定一个较高乙肝慢性移植物肾病的进展较慢。患者被随机分配到目标Hb 13 - 15 g / dL (a组)和10.5 - -11.5 g / dL (B组)。在研究结束时,a组与B的Hb是12.9和11.3 g / dL (两年后)和4 (A组)和10 ESRD患者(B组)到达()。在一年,各自的肾小球滤过率(gfr)毫升/分钟(A组)和毫升/分钟(B组)()。心血管事件的发生率组间没有差别(28]。

总之,ESA使用减少输血的需要,提高生活质量和运动耐量,可以回归LVH,可能减速慢性移植物肾病的好处。ESA使用,然而,也与贫穷有关心血管结果使用时目标血红蛋白高于指定的包插入并可能过度使用时设置的refactory贫血(3,4,7,8,12,14,17,19]。中的数据强烈建议目标Hb CKD人口不高于10 - 12 g / dL,小心注意潜在的心血管疾病风险,和彻底评估矫正贫血的原因以防止esa的“过度使用”。

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