铁螯合疗法的管理:初步数据从一个国家注册Thalassaemic病人

文摘

地中海贫血及其他血红蛋白病构成一个重要的健康问题在地中海国家,将一个巨大的情感、心理和经济负担他们的国家卫生系统。开发新的螯合剂在最近年对地中海贫血的治疗产生重大影响和thalassaemic患者的生活质量。一个新的倡议被意大利卫生部推广,建立注册thalassaemic患者作为一个工具的发展有效的诊断和治疗方法和指导方针的定义支持iron-chelating疗法的最合适的管理和正确使用可用的iron-chelating代理。这项研究代表了分析初步收集的数据的评价当前状态的铁螯合实践在意大利thalassaemic人口和描述不同病人的治疗干预措施可广泛不同的年龄群体。

1。介绍

地中海贫血主要是一种慢性、进行性的血红蛋白疾患需要终身输血。然而,在缺乏适当的治疗,铁过载是慢性输血的临床结果,可以导致重要器官损伤,发病率和死亡率。历史数据表明,铁过载transfusion-dependent患者不仅是致命的,但通常会导致过早死亡与心脏相关并发症(1]。

铁螯合治疗是必要的清除多余的铁,但治疗的有效性和成功是高度依赖的类型和时间治疗以及患者坚持治疗(2- - - - - -5]。

只有一个螯合剂,去铁胺(柴油),可用多年。柴油被批准用于临床患者铁过载由于频繁的输血(包括地中海贫血和其他先天性贫血),到目前为止,根据现有的国家或国际标准6- - - - - -8),它仍然代表了标准iron-chelating疗法。在过去的50年中,去铁胺已被证明是安全有效的,从根本上改变transfusion-dependent病人的预后。然而,尽管这种良性的安全性和有效性,父母的管理,与输液泵的麻烦(隔夜皮下输液5到7天/周),高度防止最优合规,特别是年轻患者(9- - - - - -13]。此外,近10 - 15%的受试者无法使用此螯合剂由于过敏症或有毒副作用,大多数病人拒绝柴油,因为穷人的生活质量与治疗有关。

这些困难促使近年来搜索一个口头的可管理的化合物。研究了几个有趣的分子的识别,但在这其中,只有两个代理成为欧洲市场上可用:deferiprone deferasirox。

Deferiprone (DFP)于1999年批准,多年来在欧洲是唯一可用的口腔螯合剂治疗的患者来说,去铁胺禁忌或呈现严重的毒性。其使用确定重大改进的依从性和生活质量(14- - - - - -16]。此外,还有临床证据DFP更有效的保护比柴油铁毒性,从而增加病人的生存和减少重大的发病率(17,18]。

这些发现也刺激两种药物的联合使用,目的是获得一个全球改善和降低毒性治疗铁过载。特别是,联合疗法源于患者的观察变量反应铁排泄与这两种螯合剂和毒性,以及他们的组合可能会增加整个铁排泄,减少毒性。它是deferiprone提出,能够穿过细胞膜,从而达到柴油池的铁无法访问,可以穿梭组织铁去铁胺在血液中,它可以螯合,最终排出19,20.]。

在意大利,1997年引进deferiprone在国家控制项目前欧洲市场营销授权批准。当时,532例患者86个临床中心的规定新oral-chelating治疗。这个项目包括儿科病人(10.9%是6 - 11岁),但没有注册(6岁以下儿童21]。

在年DFP,单独或与柴油相结合,成为首选的治疗年龄较大的儿童和成年人需要减少心脏铁过载。在2010年的基础上,从赞助和自发的临床试验证据,欧洲医药机构(EMA)更新了registrative档案报告,“数据发表文学从Apotex研究与结果相一致,表明减少心脏病和/或增加在Ferriprox-treated生存患者比去铁胺”(22]。

最近一个新的口服螯合剂,deferasirox (DFX),在欧洲已经批准了成人和儿童6年以上输血时7毫升/公斤/死亡或更多。产品还批准了儿童作为第二线2 - 6年beta-thalassaemia输血和小于7毫升/公斤/死亡或与其他transfusion-dependent贫血。其一半寿命长(11-19小时)允许维持等离子体水平在治疗范围内24小时内,允许一个方便每天换一次口服。长期数据没有显示任何增加或意想不到的不良事件与deferasirox疗法在儿科和成人患者,虽然有些担忧最近一些证据的血球减少和肾毒性23]。DFX似乎是首选的螯合剂在依从性和生活质量方面,即使不愉快的味道和不严重的胃肠道不良反应的高速率自然减少了可接受性和普遍预期的优势。

替代疗法的可用性,与分化的作用机制和组织敏感性,可以起到关键作用的持续改进thalassaemic患者的生存和生活质量。但是,共识的最佳指南使用可用的螯合剂仍在准备。

这将是极大的兴趣识别患者群体的特点,最好从每个螯合剂的使用中受益。在缺乏前瞻性对照比较试验,我们可以得到有用的信息从分析当前使用的不同螯合剂和医疗决定的处方。当前使用的关键评估,针对现有的指导方针和监管规定,应该鼓励一个基本原理使用这些拯救生命的药物。

1.1。这项研究的目的

在意大利,“跨区域网络为地中海贫血:HTA诊断和治疗干预的铁过载”是最近一个项目推广和由意大利卫生部长。这个项目的框架内,地中海贫血患者的注册表设计和建立的评估提供一个灵活的平台地中海贫血病人的主要特点和疾病管理,包括利用不同的螯合剂。其他信息收集包括治疗的结果,不良事件率、铁沉积的方法评估和治疗的费用。项目仍在进行中,最后的结果将公开。

目前的研究是初步报告的第一组在注册表中收集的数据。数据被用来执行患病率的研究旨在评估(一)研究人群的人口学特征11和5年后的引入两个口头螯合剂DFP DFX,分别(b)当前铁过载的管理病人不同的年龄群体的子集。

2。材料和方法

2.1。研究设计和网站

这是一个多中心、横断面研究铁螯合治疗。

2.2。研究人群

证实诊断的研究人群包括受试者beta-thalassaemia主要和在任何螯合治疗15参与临床中心:(我)Ospedale“麦当娜修道院”美国Dipartimentale Ematologia-DH talassemia (a . Ciancio博士),(2)同比安奇Melacrino Morelli Centro Microcitemia (D D 'Ascola博士),(3)Ospedale“Cardarelli uo Talassemia Pediatrica ed Emoglobinopatie Pediatriche (a . Filosa博士),(iv)A.O.R.N.“Cardarelli U.O.C. Microcitemia (l . Prossomariti博士),(v)百。”年代。Eugenio”u.o日间医院Talassemia (p . Cianciulli博士),(vi)Unita operativa complessa di遗传ed immunologia pediatrica-Servizio di Microcitemia Azienda Ospedaliera G大学联盟”。马蒂诺”(b . Piraino博士),(七)要塞ospedaliero Centro Immunotrasfusionale (a·迪卡罗博士),(八)Centro di riferimento regionale / la diagnosi e看台delle emoglobinopatie。A.O.V. Cervello (g . Calvaruso博士),(第九)U.O.C. Ematologia-Emoglobinopatie, Ospedale g . Di克里斯蒂娜Azienda Di重回国家队的浮雕e Di alta specializzazione Civico, Di克里斯蒂娜Ascoli-Palermo (z . Borsellino),(x)Ospedale u.o别墅索非亚年代di talassemia (l . Pitrolo博士),(十一)“S。小孩“U.O.C. Servizio di Talassemia (g . Colletta博士),(十二)Talassemia Azienda O.U.亲自(m . a .罗密欧博士),(十三)Azienda Ospedaliera O.C.R. SCIACCA U.O.S. di Talassemia于杰拉尔迪博士(c),(十四)同翁贝托一世U.O.S. Talassemia (s . Campisi博士),(十五)破铜烂铁。Luigi-S。Curro”U.O.D. Talassemia (s . Anastasi博士)。

随着项目是一个计划被巴西地区的第一个坚持注册表主要是来自意大利南部的。本研究的目的,从这些第一个参与者中心收集的数据。到目前为止,其他来自意大利各地的血液学的临床中心坚持项目和目前正在进行的数据收集。

病人骨髓移植或参与介入研究被排除在本研究之外。

2.3。收集的数据

对于每一个病人,以下数据收集和分析:(a)人口学特征(年龄、性别),(b)既往病历信息,(c)螯合治疗数据。

2.4。指导方针和批准的适应症

细节的建议和授权使用三种不同的螯合剂派生的相关现有指南(地中海贫血的临床管理指南。地中海贫血国际联合会- 2008 (2];管理实践指南铁过载在地中海贫血主要和相关疾病。意大利血液学学会- 2008 (3];共识在选择或铁螯合疗法transfusional铁过载的遗传性贫血,血红蛋白疾患- 2008(英国论坛4])和批准汇总的产品特点(SmPC)可用三种药物在意大利。

2.5。数据分析

进行了描述性分析年龄、性别、铁螯合代理,和提到中心使用比例进行分类数据,均值和中位数作为连续数据的集中趋势的参数,标准偏差(SD)和最小(最小值)和最大(max)值作为色散参数。

数据收集符合GCP程序(意大利D.M. 15/07/97),该指南的分类和传导观察临床研究(意大利G.U. n。76年,31/3/2008)和个人数据的保护和治疗指南(意大利DL 196/2003)。

3所示。结果与讨论

3.1。人口统计信息

2010年10月,共有981名受试者在15个意大利注册临床中心参与注册表Thalassaemic患者,其中大部分是位于意大利南部(表1)。

最小的中心在护理病人和最大的多达149病人。大多数在护理小儿和成人患者中,有4中心只有成人thalassaemic病人。

患者人群的人口学特征包括在这项研究中列于表中2。在特定的、性别分布之间的平衡男性(47.2%)和女性(52.8%)。全球平均年龄(±SD)是30.56±10.47岁,最年轻的患者2岁和60岁最古老的病人。研究儿科人口占11.5%的人口最近岁(113例)和95%的患者45岁或更年轻。

细节在接受iron-chelating疗法的患者年龄分布见图1。

在这些数据的基础上,我们可以得出两个主要因素。首先值得注意的是,尽管许多方面努力预防年期间,在意大利thalassemic人口的6%目前低于12岁和11岁,5%的病人在儿科子集。第二个观察涉及病人的平均年龄人口增加到30.56±10.47。据报道,患者的平均年龄从5岁到1965年的1995年27岁(4]。引入了DFX在意大利只有最近,全球平均年龄的增加可以归因于使用柴油和DFP。

3.2。目前铁过载的管理

当患者纳入本研究(981名患者)是分析的接受治疗,495例患者接受治疗,导致柴油(单药治疗或联合治疗)。,271名患者(27岁,占总数的6%)接收柴油,185(18 9%)与DFP治疗,和304名受试者(31 0%)接收DFX(表3)。两iron-chelating代理管理的联合治疗221例(22日5%),几乎完全的组合去铁胺和deferiprone用于协会(12 7%)或序贯疗法(9 5%)。只有3(0 3%)病人在我们的群被报道是接收去铁胺和deferasirox序贯治疗。

分析中心的说明性的方法显示了伟大的变化之间的螯合疗法不同临床中心。柴油的处方率从8.1%到70.8%的患者,虽然DFP单一疗法的处方率范围从3,8%到49.5%,这取决于参考中心。DFX,最后批准的药物,是几乎完全作为单一疗法。只有柴油+ DFP联合疗法似乎更多的规定一致。

不同螯合剂的年龄分布见图2。成人患者似乎同样分布在四个可用的治疗的选择(三个螯合剂在单一疗法+综合治疗)。相反,在儿科人口,有明显的偏爱处方口服螯合剂(72 6%)和deferasirox大首选螯合剂在这个年龄段(64.6%)。

这些数据表明,许多不同的处方率每个铁螯合剂存在于不同的年龄组。这些差异可以解释只是部分的基础上批准产品标签或现有的临床建议详细表4。

在这方面,初步结果从结构化面试我们正在参与临床中心旨在探索医学原因改变规定的铁螯合疗法,证明的主要原因从柴油转向口服铁螯合剂是穷人几乎完全合规相关的药物在年轻病人。另一方面,每一个采访调查员认为心脏铁过载的原因开始同时联合治疗(“地中海贫血的跨区域网络”项目,内部会议上,罗马,2010年5月)。这说明性的方法证实了医生分配deferiprone(主要用于协会与柴油)一个重要的角色是铁螯合剂尤其是心脏风险的情况下由于铁心脏超负荷工作。

图3论述了变化在不同螯合治疗不同年龄群体。

比较特别的处方率导出了本研究推荐的用于报道SmPC和指导方针强调以下。

2 - 5年
不超过35%的6岁以下儿童的小组目前正在柴油单药治疗,只有iron-chelating代理授权作为一线治疗在这群年龄。超过60%的人使用口服螯合剂治疗(DFX),当这个使用未被授权或推荐,它应该被视为一个标示外使用。

此外,柴油的使用结合DFP子集在这个年龄是非常罕见的。没有重大心脏铁过载预计在这个年龄段,单一疗法应该代表越容易和最适当的治疗。不幸的是,到目前为止,只有单一疗法证明疗效和安全性在这个组的年龄是柴油,然而,夜间皮下给药途径对年轻病人仍是一个问题。穷人符合柴油在这个年龄段是一个问题,要求进行适当的口服螯合剂的研究在年幼的儿童。

11年
单一疗法与口服螯合剂最主要使用的治疗选择在这个年龄段中,多达13.5%的患者使用DFX(图中的DFP和67.6%3)。处方率这组展示的快速广泛的最年轻的thalassaemic患者新销售oral-chelating代理DFX(2006年批准在欧洲),支持主要是方便,一种政府,它允许克服与柴油相关合规问题,积极与DFP three-time-a-day管理。

12 - 17年
螯合疗法在这个子集时代类似趋势。青少年接受的比例去铁胺低至13%,口服螯合剂用于超过70%的青少年和青少年。结合柴油+ DFP治疗青少年组的强劲增长。同时政府占11.3%这个年龄段和序贯疗法治疗的为3.8%。这些数据符合公认的需要开始一个健壮的iron-chelating计划在这个年龄段为了避免心脏损伤,或者更糟的情况下,正确的一个明显的心脏铁过载。然而,应该注意的是,合并后的使用(并发和顺序)没有批准和自发的数据可以在安全性、有效性和精心设计的大型控制研究得到证实。

18-45年
患者的柴油(单独使用或与DFP)联合治疗增加与年龄和占30 - 40%的患者26岁以上。

有趣的是,oral-chelating实践是完全不同的相比,老年患者最年轻的。实际上,使用DFP(单独或结合柴油)代表当前治疗的40% transfusion-dependent thalassaemic患者,18岁以上,而DFX是只有25%的病人中使用。两螯合剂的联合政府(柴油+ DFP)是治疗的选择在近25%的青少年群体。

最后,在我们组两个病人超过30岁被报道与柴油/ DFX联合疗法治疗(顺序形态)。然而,这不是授权,使用和适当的研究是必要的评估安全、功效和利益/风险。

> 45年
使用柴油(单独或联合)仍然是治疗的首选thalassaemic病人45岁以上,其次是DFP, 24.5%的患者中使用。相反,使用DFX作为单一疗法变得低至10%。

4所示。结论

本研究突显出柴油排除在年幼的儿童的治疗和口服螯合剂优先的基础上预计合规优势,尽管缺乏市场营销授权批准。合规的好处是不那么公认的DFP经常拒绝出于安全原因。然而,EMA更新了DFP SmPC,清楚地表明一个潜在的优势在心脏铁螯合,也建议在当前的指导方针,它将在将来的研究中评估感兴趣的如果这个建议将应用于临床实践。

结束,近年来急剧增加的主要处方习惯的改变关注新批准的使用口服螯合剂DFX;尤其频繁不仅以前unchelated患者(从2岁开始),而且在年龄较大的儿童和成年人柴油的替代。

此外,本研究突显出许多患者仍规定标示外。是这样使用的口服螯合剂DFX 2 - 6年年龄段(2总人口的3%和20个儿科人口的3%),为所有使用的柴油+ DFP相结合。

最后,有趣的是,45岁及以上的患者出现不愿意修改当前的治疗,主要包括柴油和DFP作为单一疗法或组合。这证据带来两个重大影响病人的预后和安全。一方面,两螯合剂的使用稍微不同的作用机制显著延长thalassaemic患者的总生存期。第二步是,当井螯合实现控制,合规的问题(这是几乎完全在成年人)变得微不足道,幸福变成了第一个目标的维护患者和处方。

确认

“地中海贫血:跨区域网络基本诊断和治疗干预的铁过载”是得到意大利卫生部和意大利地中海贫血的治疗基础和协调由巴西利卡塔地区“莱昂纳多Giambrone”。

引用

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