文摘
肠道微生物群,被认为是人类的“第二基因组”,负责相当数量的关键在宿主的生理反应,包括调节宿主免疫,预防病原体感染,至关重要的分子的合成和代谢,和其他人。更重要的是,最近的研究强调,它还可以在抗癌治疗方面发挥不可或缺的作用。通过与主机交互免疫药物或生产直接修改,肠道微生物群最终会有助于抗癌治疗的有效性并克服治疗导致的不利影响。在这次审查中,我们讨论肠道微生物群的潜在机制在促进抗癌疗法和说明不同共生的细菌种类的应用程序在临床前和临床试验中,这可能提供了深入了解肠道微生物群可以作为一个有前途的未来治疗辅助治疗选项。
1。介绍
现代医学研究的过程中,相当数量的疾病之前被称为noncurable已经克服,然而癌症死亡率的最重要的原因仍然是一个挑战对于医学研究和现代社会。人类与癌症的斗争是一个漫长而艰难的旅程中的几个里程碑的治疗方法,包括手术、化疗、放疗、和最近出现的免疫疗法。这些选项都大大促进了癌症患者的总体生存。一项统计显示,2019年的时候,一个癌症患者的数量在美国历史已经超过1690万,这个数字预计将达到2210万到20301]。到目前为止,基于肿瘤发生和发展的机制,治疗癌症变得越来越复杂和标准化,虽然有些副作用仍然是不可避免的。统计研究表明,64.2%的黑色素瘤患者使用ipilimumab治疗经验丰富的几种副作用在我三期临床研究阶段,发烧的症状,腹痛,呕吐,甚至可能进展到肠道穿孔(2,3]。的几率患上心血管疾病(CVD)放疗或化疗后也很高,尤其是在乳腺癌患者和血液恶性肿瘤(4]。此外,抗癌疗法也可以导致肠道微生物群平衡扰动,进一步影响健康状况。例如,临床证据表明,化疗可能导致减少的数量乳酸菌和双歧杆菌属,以及增加大肠杆菌(大肠杆菌),葡萄球菌。这可能进一步导致增强的炎症反应和屏障功能受损。同样,放疗后,肠道微生物群的多样性也受损,与风险增加一些疾病如炎症性肠病(IBD)和2型糖尿病(T2D)之后。其他抗癌疗法的局限性包括系统性毒性、适应性耐药性,患者不同的响应率,需要进一步调查在寻找一个适当的辅助治疗,改善不利影响,希望提高治疗效果。
基于高通量测序技术的发展,一个最好的选择来填补这个缺口出现在研究肠道微生物群。视为“第二基因组”的人类,肠道微生物群房屋大量的微生物细胞,基因组DNA,和代谢物,认为达到几个亿(5,6]。的微生物与宿主肠道内腔上皮的共存,也称为共生的细菌,积极参与人体的内稳态利用宿主的生理和病理的平衡条件。根据先前的研究,这个属性的肠道微生物群主要是通过在几个关键功能涉及的主机,包括但不限于主机豁免权的规定,防止病原体感染,和关键分子的合成和代谢5]。因此,肠道微生物群的假设是,这些属性也可以利用许多慢性疾病的治疗,尤其是癌症。
幸运的是,到目前为止,许多研究证明这一假说,与几个研究论文表明不同的微生物群菌株可以发挥不同的功能,调节肠道微生物群的组成可以促进抗癌治疗。这指出潜在的肠道微生物群作用作为一种很有前途的辅助治疗癌症和绝对铺平了道路,癌症治疗的一个新阶段。本文着重探讨肠道微生物群的调节作用在一些治疗癌症的方法,并讨论不同的操作策略如何影响治疗的疗效。
2。底层机制:在抗癌治疗肠道微生物群是如何工作的
框架的肠道微生物群和宿主之间的相互作用是第一个提出详细的描述了由亚历山大等人“定时器”框架包括易位、免疫调节、代谢,酶促降解,减少多样性(7]。相信肠道微生物群能够作为antitumoral代理通过其独特的属性,包括分泌有毒物质,对营养物质的竞争,利用宿主的免疫反应(7]。然而,最近的研究表明,肠道microbiota-host互动似乎更加复杂。在这里,我们主要关注在治疗肠道微生物群的影响,以及他们如何能够促进这些治疗策略(图的疗效1)。
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2.1。引起宿主免疫系统的功能
肠道微生物群的免疫效应已被公认。证据已经提出,在生理条件下,同桌的肠道微生物群能够形成一个“障碍”致病入侵,因此当地负责维护一个健康的肠道免疫力。另一方面,这个屏障的破坏,因此,会导致大范围的病理条件下,如糖尿病、胃肠疾病和肿瘤形成8,9]。
结果,这些研究结果导致许多研究探索人类肠道微生物群之间的交互和宿主免疫系统,特别是在抗癌治疗。肠道微生物群的重要特性之一是,它可以改变化疗药物的有效性通过刺激宿主的免疫反应。Daillere等人报道,化疗剂环磷酰胺(CTX)对其治疗效果与两种细菌的帮助下,肠球菌hirae和Barnesiella intestinihominis(10]。在管理、环磷酰胺诱导的易位大肠hirae二级淋巴器官,以及的积累b . intestinihominis在结肠。这进一步导致免疫反应的激活和招聘的几个免疫效应细胞,包括CD8的增加+T细胞,恢复干扰素-γ的第γδT细胞浸润在肿瘤站点,并减少调节性T细胞亚群)[10]。这些免疫反应,有助于提高环磷酰胺治疗效果,导致一个更好的病人的临床结果。类似地,双歧杆菌属物种也可以加强免疫主机通过编排生产抗癌的T细胞,证明了浸润CD8增加+T细胞在肿瘤部位刺激黑色素瘤模型(11]。
除了招聘的免疫效应细胞,肠道微生物群也有能力产生炎症状态所需的抗肿瘤反应。以前的文献支持的功能Alistipes在刺激肿瘤坏死因子(TNF)生产通过toll样受体的激活4(地),主要由启动肿瘤相关髓细胞(12,13]。通过提供口服的细菌Alistipes shahii老鼠以前使用抗生素治疗,肿瘤相关髓细胞产生肿瘤坏死因子的能力正在恢复,连同antitumoral响应的改进(13]。总的来说,这些发现表明,肠道微生物群可能导致一个有效的抗肿瘤反应通过刺激局部和全身免疫反应。
2.2。活性氧的生产
活性氧(ROS)是一种高活性物质能够通过促进细胞凋亡导致基因毒性和持久的细胞周期阻滞。期间生成细胞代谢正常代谢物和,更重要的是,在应对一些化疗药物如铂化合物的应用和烷基化剂(13,14]。铂、铂化合物被认为利用ROS达到抗肿瘤反应。先前的研究突出了它的治疗效果,可以调节通过肠道微生物群,体现myeloid-cell ROS增加生产和生存的肠道微生物群,减少肿瘤ABX治疗后缓解或无菌小鼠模型。因此,建议通过调节肠道微生物群的构成,ABX可以用来微调ROS-generating细胞毒性药物的治疗效果,使肿瘤细胞的细胞毒性效应之间的平衡和旁观者受损组织(13]。
2.3。抗炎的微生物代谢产物的生产
作为一个不可或缺的部分在人体的代谢活动,共生的微生物群有助于生产等离子体(大约50%的代谢物的15,16]。在所有涉及的微生物群,短链脂肪酸——(SCFA)生产微生物群专门促进抗肿瘤免疫力的增强(17]。它已经被证据确凿的Faecalibacterium prausnitzii产生丁酸,已知的微生物群,可以作为保护监管机构结直肠癌的15]。底层机制取决于丁酸盐的抗炎特性,用证据证明丁酸盐有助于亚群的分化和积累。丁酸的其他重要功能,根据先前的研究发现,包括对组蛋白脱乙酰酶的抑制作用,从而进一步损害致癌基因的转录和翻译(12)和CD8的刺激+T细胞的释放效应分子(18]。的确,CRC患者butyrate-producing细菌的数量显著降低的价格相比健康的人群,和CRC患者的肿瘤大小还与粪便丁酸水平呈负相关(19]。符合antitumoral丁酸盐的影响,以前的研究已经指出了膳食纤维和CRC的衰减关系20.,胡锦涛等人表明,通过提供抗性淀粉鼠标模型有利于细菌的殖民化,可能产生丁酸colitis-associated结直肠癌的下降水平(19]。
除了Faecalibacterium prausnitzii、细菌Akkermansia muciniphila也证明是一个关键的SCFA来源,生产丙酸和乙酸作为肿瘤抑制的一部分共生的微生物群的性质。这些证据都指出操纵粪便微生物群的可行性与膳食组件来控制癌症恶化,实现更好的临床结果。
2.4。修改的药物生物转化
在最近的几十年,随着肠道微生物群的利息,肠道微生物群之间的相互作用和药物已经出现在眼前。因此,提出“pharmacomicrobiomics”的概念,描述了不同的肠道微生物群对药物代谢的影响和行动。回顾苏萨等人提供的详细概述代谢肠道微生物群之间的相互作用和不同的药物和不同的机制包括但不限于,水解,琥珀酸切除组和脱乙酰作用[21),这表明微生物群的变化可能引起特定生物转化在不同的药物通过内源性酶药物结构变更修改。microorganism-mediated修改可能导致增加或减少生物活性,并可能进一步导致毒性。正如Lehouritis等人所说,coincubation细菌(大肠杆菌和李斯特菌welshimeri)可能会导致不同的变化在30测试药物的治疗效果,与6增加和10减少治疗活动(22]。
一个受欢迎的微生物群的例子修改生物活性和抗癌药物的毒性是伊立替康(CPT-11)。作为前体药物在结肠治疗,伊立替康能够诱导基因毒性后肿瘤细胞转化为活性形式SN-38然后被主人解毒酶。然而,伊立替康仍负责几个dose-limiting肠毒性,很大程度上是由于肠道microbiota-produced酶的生物转化β-glucuronidases,导致增加的SN-38结肠(23]。提供抗生素和抑制细菌β-glucuronidases是被证明是有效的防护方法改善肠道副作用(24,25]。其他drug-microbiota交互的例子包括降低阿霉素的活动链霉菌属细胞提取物(26)、氟达拉滨毒性的增加和药物前体的激活6-methylpurine-2-deoxyadenosine (6 mepdr)沙门氏菌(27]。可以想象,drug-microbiota交互研究更具体和个性化是在路上,持有的发展潜力antitumoral疗法更精确和更少的毒性。
3所示。微生物群在癌症治疗的影响:一个洞察特定菌株在Antitumoral治疗策略
3.1。大肠杆菌
大肠杆菌是一种革兰氏阴性细菌被认为是潜在的致癌。一方面,它可以产生colibactin、底物和基因毒性潜在宿主上皮细胞,包括双链断裂、DNA交联,在浓缩12]。另一方面,它诱导慢性炎症可能会进一步促进肿瘤发生[28]。
除了致癌效应,越来越多的证据表明,的存在大肠杆菌也可以改变抗癌疗法的疗效。drug-microbiome交互研究证明一些化疗药物的受损的治疗效果,包括吉西他滨、阿糖腺苷和依托泊苷磷酸盐,降低小鼠的存活率和细胞毒性升高(22]。此外,增加的水平大肠杆菌在接受免疫治疗的病人中往往导致接受anti-PD-1治疗,加上海拔的其他菌株包括叫多形拟杆菌和Anaerotruncus colihominis(12]。总之,这些研究结果突出的负面影响大肠杆菌在癌症治疗。
然而,近年来,随着基因工程技术的出现,大肠杆菌被承认为一个有前途的细菌载体由于其低成本、易于栽培。值得注意的是,在抗癌领域的治疗,大肠杆菌专门为精确的靶向治疗,因为它显示了其潜在的可以优先殖民在恶性肿瘤的网站往往是缺氧地区很少有水疱形成(29日];因此,化疗药物传输是很困难的。通过基因工程,大肠杆菌能够根据表达各种代理根据治疗的需要,如细菌毒素、细胞因子、抗体(30.),从而刺激反应更精确antitumoral在肿瘤部位。进一步的调查和实验目前临床使用的工程菌在各种癌症,并可能在未来扩大医疗干预的选项。
3.2。肠球菌hirae (248)
肠球菌hirae是一种革兰氏阳性细菌殖民在小肠和被视为一种益生菌与抗癌特性10,31日]。它已被证明的大肠hirae是一个特别丰富共生的治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)患者对治疗的反应,表明它的角色在预测临床结果(32]。
在化疗过程中,大肠hirae易位肠的二级淋巴器官,以应对环磷酰胺能引起对恶性肿瘤的免疫反应,有利于增加干扰素γ+类型17 T辅助(Th17细胞和CD8)+T细胞系统和肿瘤(10,31日,33]。基于这种T细胞刺激能力,的抗癌特性大肠hirae也是测试与anti-PD-1抗体,免疫治疗设置的门大肠hirae和Akkermansia muciniphila成功恢复的损害疗效PD-1封锁在antibiotic-treated老鼠模型中,无菌小鼠模型,antibiotic-treated SPF小鼠模型开始重新回来与细菌共生体nonresponders代表与抑制肿瘤生长32]。这些证据表明的性质大肠hirae在促进抗癌疗法的疗效。
审查的Goubet et al .,作者总结了几个模式的行动大肠hirae努力提高抗癌疗法(31日]。除了易位机制,大肠hirae也可以提高水平的聚胺亚精胺的变化向Th1-dependent抗肿瘤免疫系统响应和支持的殖民化双歧杆菌(31日)的属性将在下面的部分中讨论。
3.3。Bifodobacterium
的抗癌功能双歧杆菌属物种被广泛承认。革兰氏阳性细菌,它一直被批准用作安全、有益的益生菌菌株在饮食和卫生保健产品。根据一项临床试验,提供含益生菌双歧杆菌和乳酸菌结直肠癌患者接受手术治疗4周前,有效地降低了循环促炎细胞因子在6个月的治疗后患者血清,唯一例外的干扰素-相对不变的水平γ(34]。
的使用双歧杆菌在免疫疗法,还显示了一个有前途的作用的口服双歧杆菌压力(双歧杆菌谕令,双歧杆菌longum,双歧杆菌adolescentis)能够促进anti-PD-L1治疗的疗效[11]。披露,增加的相对丰度双歧杆菌强烈支持细胞毒性T细胞反应,导致减少了肿瘤生长的肿瘤轴承小鼠模型(11]。进一步的分析显示,双歧杆菌引起宿主的免疫反应主要是通过提高树突状细胞的功能,包括与先前的研究报告的能力双歧杆菌在诱导DC成熟和诱发不同的细胞因子的生产35]。还透露,几个相关基因转录途径与抗肿瘤反应大大丰富,包括通道负责cytokine-cytokine受体相互作用,激活T细胞,单核细胞增殖(11]。总之,这些研究结果突出的抗癌免疫能力双歧杆菌并可能引导"益生菌"产品的使用增加在未来癌症治疗的疗效。
3.4。拟杆菌
作为一个共生的细菌物种在结肠,拟杆菌种虫害可能被视为一个有益的压力在正常情况下。它积极参与许多重要的代谢活动在肠道,作为宿主的营养和维生素来源以及其他细菌(36]。荚膜多糖(PSA)脆弱拟杆菌是一个关键的调制器的刺激和发展人类免疫力,以其引起CD4免疫调节效应反映了+T细胞,调节的Th1 / Th2平衡,也提供了一个屏障功能对病原入侵。的拟杆菌种虫害也是SCFA生产商在主机(因此可以发挥其抗炎作用36]。值得注意的是,很多研究都指出了促进的效果拟杆菌在癌症免疫疗法,特别是在anti-CTLA-4治疗。据报道,应对CTLA-4封锁无法观察到在无菌和antibiotic-treated小鼠模型,但填喂法b . fragilis成功恢复响应。这是通过的刺激作用b . fragilisTh1和DCs,恢复tumor-targeted免疫反应由CTLA-4抗体(37]。功能的研究进一步证实了这一观察,表明抗肿瘤免疫刺激性的能力叫多形拟杆菌,b . fragilis,不过过程中物种anti-CTLA-4免疫疗法(37]。此外,CTLA-4封锁的副作用也可以减少益生菌的供应拟杆菌。正如Vetizou等人报道,经过口腔填喂法的b . fragilis和伯克不过,结肠炎引起anti-CTLA-4是有效地改善抗生素预防老鼠37]。符合这个概念,还证明了在另一个研究拟杆菌传播的是改善程度的CTLA-4-blockade-induced结肠炎的原因38]。这些观察结果为研究人员提供了一个更全面的理解拟杆菌种虫害和希望可能导致更深的调查使用益生菌的共生的细菌物种抗癌治疗领域的未来。
然而,拟杆菌种虫害也可能成为致病如果易位到身体的其他部位由于免疫力受损,受损的肠道粘膜等。例如,b . fragilis被认为是腹腔脓肿的主要原因(36]。的机制拟杆菌发病机理包括毒性因素(例如,生产Bfr毒素fragilysin)以及氧化还原酶的表达诱导氧化应激在主机36]。此外,产肠毒素的Bfr应变已被证明特别链接大肠癌启动(36]。这虽然这一事实拟杆菌种虫害是一个共生的细菌在人体和具有许多有益的属性,数量越多拟杆菌在体内并不代表更好的健康状况。
4所示。结论
虽然癌症被视为一种毁灭性的疾病,幸运的是,最近的治疗技术的进步带来了抗癌治疗的新突破。的肠道微生物群的使用作为一个新的研究方向进行一些临床前和临床试验了有前景的结果在促进治疗的功效,增加人员的数量,并克服治疗引起的副作用。现在有几种方法可以调节肠道微生物群的组成,从口腔喂食的益生菌技术供应粪便微生物群移植,和许多已经被批准用于标准化的临床使用。然而,仍需要进一步的研究来确定更具体和深入的潜在机制在肠道微生物群和抗癌管理之间的关系,以及不同种类的细菌能够引起不同的临床结果,同样重要的是识别宿主免疫反应引起的可变性不同亚型在同一菌株。此外,肠道微生物群如何映射可以作为预测生物标志物来测量病人的临床结果目前的路上,这可能导致一个更好的整体结果的病人和更具体的临床应用。简而言之,基于这些研究发现肠道微生物群,它是保证精确调控的细菌组成可能最终变得可行和将来更标准化的抗癌治疗。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
TC构思的想法评审和设计框架。西城进行研究和写的手稿。两位作者手稿编辑。两位作者已阅读并认可最后的手稿。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金(批准号82060638,81960103),在江西省主要学科学术和技术领袖(批准号20194 bcj22032)和双千江西省计划(科技创新的高端人才项目)。