四环素和测定氟喹诺酮类抗生素在污泥和土壤微量

文摘

本工作描述敏感分析方法确定的发展同时四环素的痕迹和氟喹诺酮类抗生素在污泥和土壤,比如提取的基础上,其次是SPE净化,最后质/ MS的分析。回收率大于87%的氟喹诺酮类原料药和四环素的41.7%和25.4之间。低相对标准偏差(< 15%)得到矩阵。之间的量化的限制是由1.1和4.6 ng / g / g和5至20 ng在土壤和污泥,分别。方法被成功地应用于目标的分析抗生素在污泥和土壤得到传播。最高水平的物质最常见的发现和氟喹诺酮类原料药有浓度超过1000 ng / g在几个样本的污泥和土壤中16 ng / g。

1。介绍

许多有机物质的存在在所有车厢的环境,从我们的家庭生活以及农业和工业活动,现在事实证明(1- - - - - -4]。化合物中代表源科学界关注的兽医和人类抗生素。给出许多处方治疗人类或动物和细菌感染的抗生素也用于生长促进(5- - - - - -7]。政府后,抗生素部分(促进身体的新陈代谢,会5,8),随后排出,通过处理厂可以出现顽固的治疗(9- - - - - -11]。这些化合物存在于废水或污水污泥和肥料用于农业的土地。抗生素的传播到环境中可以有不利影响。事实上,他们可以诱导抗病原体(12- - - - - -14),对生态系统和人类健康。

根据ANMV报告(法国国家兽医机构),在法国销售总量达782吨的兽医抗生素2012年(15]。这是开始追踪该数据以来的最低记录吨位。然而,考虑到不同的抗生素活性及其不同剂量、不同吨位不准确反映使用抗生素销售。事实上,近期抗生素通常更加活跃,需要管理的一个较低的数额。在人类医学、定量消费水平不断增加了自2010年以来,根据ANSM(法国国家机构对药品安全与健康产品)。因此,数量达到32.3的定义每日剂量每天每1000名居民。

两个家庭的抗生素尤其值得注意:四环素和氟喹诺酮类原料药。四环素代表几乎一半的销售抗生素的兽医在法国的目的(15]。这些分子的特点有四个线性annelated六元环双键(表的特点安排1)。代替他们或多或少亲水性基团(羟基、酰胺或酮)与阳离子形成螯合物(Ca^{2 +}、镁^{2 +})自然环境中16,17]。因此四环素会复杂的di -或三价阳离子存在土壤中,从而在这个矩阵,因此不淋溶强烈吸附。此外,这些分子有一个两性角色。事实上,他们也有三个得站点和可以存在于阳离子,阴离子、两性离子形式。四环素的吸附在土壤强烈依赖于pH值;阳离子交换互动也知道他是一个非常重要的吸附过程(18]。这些物质存在低将辛醇和水(分离系数)值如表所示1。目前用来描述或评价的有机微污染物在环境的不同阶段。它是一个测量平衡浓度的化合物与辛醇水表明潜在的分区土壤有机质。

氟喹诺酮类原料药用于兽医的销量低于四环素(总销售额的0.6%)。然而,总销售额的氟喹诺酮类原料药逐渐增加。从3.3到4.9吨在1999年和2012年之间(15]。14年的监测、动物的接触氟喹诺酮类原料药增加了2倍(15]。此外,他们通常都是用于人类。氟喹诺酮类原料药被分类作为抗菌剂中优先级最高的风险管理咨询集团的一份报告综合监测抗菌素耐药性的19]。本文强调指出,氟喹诺酮类原料药的唯一或为数不多的替代治疗严重等严重的疾病沙门氏菌和大肠杆菌感染。但这些抗生素选择fluoroquinolone-resistant沙门氏菌和大肠杆菌在动物。

喹诺酮类有一个自行车结构与氮在位置1、位置3羧酸函数和羰基的位置4(表1)。此外,氟喹诺酮类原料药包含氟位置7。氟的存在以及羧酸官能团传授一个极性字符(−1.03和0.89之间)。如四环素,这些物质往往形成稳定复合物di -和三价阳离子(Ca^{2 +}、镁^{2 +},艾尔。^{3 +})。离子之间的相互作用也被建立,在位置4酮的氧气,羧酸函数(位置3)(20.]。因此,氟喹诺酮类原料药将倾向于吸附在固体矩阵。此外,这些化合物大多得函数,两个羧基和氮原子的戒指。不同形状、阳离子、阴离子和两性离子,将出现在中pH值,这将影响他们的土壤中移动性或转让。

几种方法已经发表分析氟喹诺酮类和/或四环素抗生素在土壤和污泥。确实,最困难和耗时的任务的确定这些物质在固体环境矩阵是样品制备,通常结合了一个或多个提取和纯化过程。加压液相萃取(中国)21- - - - - -23所以,超声辅助提取(22,24,25),或根据使用微波技术(22,24,26)已被描述。额外的纯化步骤是必要的,消除残余干扰物质影响分析的质量和鲁棒性。固相萃取(SPE)是最合适的技术21,23- - - - - -25),因为它是快速和高效,可用阶段的范围很宽。此外,它需要一个低数量的溶剂和礼物有限样本污染的风险。

很少有程序致力于四环素和氟喹诺酮类原料药的量化,最重要的是,缺乏方法允许转让的评估这些化合物从污泥土壤。因此,检测和量化的一些步骤和在合理的时间这些抗生素是必需的污泥和土壤的发生和水平进行评估或评估的潜在转移这些化合物从污泥的环境。

在本文中,我们描述一个敏感的开发方法能够确定同时四环素和氟喹诺酮类抗生素的痕迹在污泥和土壤。这种方法是基于中国提取,其次是SPE净化,最后质/ MS的分析。然后方法成功地应用于目标的分析抗生素在污泥和土壤得到传播。我们的方法有点不同是什么因为我们有发达的方法提取来自13个物质更好地理解每个优化设置的作用。然而,一旦确定最优条件,验证和应用方法的样品只有五物质最有可能在环境中被发现。

2。实验

2.1。化学品和材料

高纯度(> 98%)的分析标准。四环素、土霉素、金霉素、强力霉素、二甲胺四环素,诺氟沙星,danofloxacin, enrofloxacin、氧氟沙星、环丙沙星、marbofloxacin, orbifloxacin, difloxacin从Sigma-Aldrich购买(Saint-Quentin Fallavier,法国)。

股票的解决方案的标准准备在甲醇浓度的200 mg / L,储存在−23°C在琥珀色的玻璃。工作解决方案是由适当的混合物和稀释股票的解决方案。

甲醇(甲醇),乙腈(ACN)(质等级)、二甲亚砜(DMSO)和丙酮(高效液相色谱级)从Sigma-Aldrich购买。纯水得到MilliQ设备从微孔(Saint-Quentin-en-Yvelines、法国)。甲酸(98%,但是有的年级)和柠檬酸一水Sigma-Aldrich买来当氢氧化钠获得Prolabo(法国巴黎)。

2.2。固体样品

开发和验证的方法,土壤粘壤土,从未使用肥料或污泥处理。土壤样本通过3毫米筛除去粗粒子。随后地面砂浆,通过0.63毫米筛获得均匀的样品。对应用程序的实际样本,收集土壤在琥珀色玻璃瓶,震源深度10厘米,然后被存储在−23°C预处理和分析。

方法的开发和验证的污泥、消化污泥被使用。冻结在一个以前烧铝盘,然后冷冻干燥48 h。最终地面砂浆和已筛到0.25毫米。对应用程序的实际样品,污泥被授权在玻璃瓶进行测量每个处理工厂的人员,根据规范NF EN ISO 5667 - 15(2009年10月)处理污泥的保护和治疗。

2.3。提取和清理

耐心与系统实验研究,从热ASE 350科学(Villebon-sur-Yvette、法国)。11-mL请耐心细胞充满了5 g的土壤或0.5 g的污泥和完成与硅藻土缝匠肌(德国)。

提取过程进行在80°C的温度,压力120酒吧,静态10分钟的时间,2个周期。溶剂是甲醇的组成、ACN, 0.2 M柠檬酸40/40/20比例(pH = 4.5)。在两个周期的结束,提取补充与MilliQ 500毫升水。

开业后,清理是由SPE使用热科学Dionex AutoTrace 280仪器StrataX墨盒(200毫克/毫升)从Phenomenex (Le Pecq、法国)。墨盒以前条件与5毫升甲醇,然后5毫升H₂o . 500毫升的体积重组请耐心提取被加载在墨盒5毫升/分钟的流量。墨盒随后用5毫升H₂O然后干15分钟在氮气流,最后筛选了6毫升甲醇流量的2毫升/分钟。然后,100年μL (DMSO溶液添加到提取甲醇蒸发之前,在一个温和的氮流在40°C的温度。最后,375年μL H₂O和25μL ACN质/ MS分析之前被添加。

2.4。分析液体Chromatography-Tandem质谱分析

液相色谱分离是一个安捷伦1100系列高效液相色谱系统上执行从安捷伦科技(Les乌里,法国)配备一个二进制泵、脱气器,柱温箱。分离了Poroshell 120 EC-C18(100×2.1毫米,2.7μ米列之前从安捷伦科技列预滤器KrudKatcher Phenomenex。流动相是由0.1%的甲酸MilliQ水(A)和0.1%的甲酸甲醇(B)与梯度:85% (A) 4分钟,从85%到0% (A)在2分钟。最后分析,列是100% (B)的冲洗5分钟。流量为0.4毫升/分钟,烤箱温度是60°C,和注射量是20μl

LC系统耦合的三极3200 QTRAP (ABSciex, Les乌里,法国)与电喷雾离子源中使用积极的模式。MS / MS设置和源的参数优化通过手动注入和每个标准的流动注射10 mg / L。源参数如下:5500 V电压源,600°C源温度、nebulisation气体在45 psi,反溶剂气体在55 psi(氮)。MS / MS条件列于表2。分析物被发现通过他们色谱特征和特定的分裂多反应监测(MRM)模式。进行数据处理与分析软件(1.5.1版本)。

3所示。结果与讨论

3.1。中国的发展

在基于中国的发展方法,几个参数必须优化,如温度,压力,静态时间,周期的数量,以及提取溶剂的性质。溶剂是最有影响的参数提取效率。因此,温度,压强,静态时间,周期是基于文献数据的数量,我们优化的提取溶剂。

一些先前的研究已经致力于四环素的提取和氟喹诺酮类原料药从土壤开业。相对低的温度下,由室温至100°C,被用来提取四环素、热降解物质敏感(27- - - - - -29日]。此外,使用温度升高会导致另一个限制:矩阵的共萃取化合物可能会干扰目标分析物(29日]。关于氟喹诺酮类原料药,100°C的温度通常使用(8,30.]。因此我们设定一个温度为80°C。压力在100年和150年之间酒吧通常用于这两个家庭的抗生素(8,27,28,30.]。因此我们设定的压力在120酒吧。10分钟的静态时间通常报道(8,27,28,30.];因此,我们选择了这个时间。最后,2或3周期经常被提到的文献中提取四环素或氟喹诺酮类原料药。我们选择第二个运行周期27,28]。

有了这些条件,我们认为重视溶剂的选择优化的提取四环素和氟喹诺酮类原料药。这些测试进行了从1克土壤与每个物质上升500 ng / g。样品就留给8小时在室温下在提取之前,允许溶剂蒸发。

获得的提取相对富含有机物质使他们直接注入质/ MS系统困难。因此,净化了SPE使用聚合物StrataX墨盒了。为了评估在优化只有耐心的复苏,我们之前的反应固体相比飙升开业后的提取和提取但净化前一步。

作为初步测试,我们评估的有效性,丙酮,甲醇,或混合物丙酮/甲醇(50/50),甲醇/ H₂O(80/20),和ACN / H₂O (70/30)。获得的提取物是蒸发和溶解在H 1毫升的95/5₂O /甲醇,然后注入质/女士。结果表明,只允许有机溶剂与水的混合物提取氟喹诺酮类原料药的最低。

因此,我们继续优化更复杂混合物的溶剂,包括一个水部分。我们首先选择评估基于柠檬酸的溶剂。事实上,证明氟喹诺酮类原料药和四环素容易形成强大的复合物包含di和三价阳离子粘土的层之间或在固体颗粒表面的羟基(8,27]。此外,阳离子交换、疏水反应或氢键的形成也可能发生(27),使这些抗生素的提取困难。为了减少这些交互,可以添加络合剂的提取溶剂。柠檬酸可以代表一个不错的选择。此外,酸性pH值可以支持目标物质和土壤表面之间的静电斥力,使质子化。

初步实验处理上述溶剂的选择放在证据认为氟喹诺酮类原料药和ACN / H更好的提取₂O (70/30)。另一方面,四环素似乎更从固体中提取与甲醇/ H矩阵₂O (80/20)。因此我们评估各种成分的溶剂含有乙腈、甲醇、柠檬酸。雅各布森等人研究了柠檬酸的量从土壤中提取四环素(27];他们证明了浓度为0.2米的水部分溶剂混合物允许达到最有趣的复苏。因此我们选择介绍0.2柠檬酸溶液分数的混合物,相当于0.1 50/50甲醇/乙腈。添加氢氧化钠调节3或者4.5的pH值。获得的复苏与各种成分的溶剂(甲醇/ ACN / 0.2柠檬酸)和pH值在数据1(一)和1 (b)分别对四环素和氟喹诺酮类原料药。

这些数据显示,50/50的混合物甲醇/ ACN很少含有柠檬酸提取目标物质。提取所需的最小体积的水是四环素和氟喹诺酮类原料药。此外,我们注意到,氟喹诺酮类原料药是更好的提取与合成40/40/20甲醇/ ACN /柠檬酸调整pH = 4.5(复苏65至133%)。另一方面,四环素似乎影响较小的萃取溶剂的组成和pH值,除了在氧四环素的提取与25/25/50青睐甲醇/ ACN /柠檬酸成分和pH值= 3。在这种情况下,提取溶剂的选择对双方家庭40/40/20甲醇/ ACN /柠檬酸调整pH = 4.5。

3.2。优化注入的条件

在先前的研究处理方法的发展,致力于分析污泥的药物和激素LC-ToF-MS [31日),我们把证据DMSO的积极作用的反应目标化合物。我们表明,DMSO扮演双重角色。首先,它避免了完整的提取、蒸发从而促进注射溶剂残留的解体。其次,它允许显著增加的某些物质在电喷雾电离源的酸化水。

因此,我们评估的影响上的DMSO四环素和氟喹诺酮类原料药的信号。两组实验:第一个评估DMSO是否发挥了作用,什么是最好的比例混合的溶剂和第二个评估最佳的最终体积的溶剂。这些优化,土壤以前飙升80 ng / g的每个目标物质和提交开业提取然后SPE净化如上所述。各种卷的DMSO溶液添加到提取和甲醇蒸发受到氮。一卷50μL ACN添加溶剂与水组成1毫升。响应通过质/女士这些不同比例的DMSO溶液呈现在图2。结果表明,DMSO溶液获得的响应中发挥了积极作用的氟喹诺酮类原料药对四环素但没有显著影响。最好的反应是普遍获得了300卷μl .然而,这项措施是不如200与此内容可再生的μL DMSO溶液。因此,以下选择比例:20% DMSO, ACN 5%, 75% H₂o .其次,几个总交易量从400年的溶剂μL到1000年μL与这些DMSO溶液的比例进行了测试,ACN, H₂o .最好的信号强度得到500卷μl .我们所知,DMSO对四环素或氟喹诺酮类原料药的女士反应没有证明。

最后,注入体积也优化。体积会增加了20倍μL高峰的同时保持良好的清晰度。

3.3。性能的方法

验证过程的方法进行土壤和污泥使用越来越多。因为它是不可能找到自由目标分析物的污泥,污泥样品以前分析和质/女士信号减去相应的目标化合物。关于土壤,土壤未加料的分析表明,它是免费的目标物质。

线性的方法评估而言,经济复苏,内部和interday重复性以及检测和量化的极限。

信号响应的线性评估是评估每一个化合物从飙升的样品浓度范围从1到200 ng / g在土壤和污泥从5到2500 ng / g。该模型评估一式三份,三天。表3表明该方法在指定的线性浓度范围,在这两个矩阵。决定系数()均高于0.99,除了环丙沙星在土壤中(0.9869)。

评价复苏,信号获得固体样品上升前的样品制备()而获得的信号对于固体样品制备后提取飙升甲醇溶液包含目标物质在同一浓度(),对应于信号nonspiked提取的样本,根据 复苏为四环素和氟喹诺酮类原料药(表是不同的3)。事实上,超过87%的氟喹诺酮类原料药为四环素只有41.7%至25.4。这些较低的值证实四环素和环境之间存在强烈的交互作用固体矩阵。四环素的困难提取之前报道了卡瓦略et al。24],涡流搅拌的效率相比,超声波提取、微波辅助提取,但没有获得复苏四环素和土霉素,高于59%和42%,分别在沉积物。同样,以前的方法包括SPE提取不超过27%四环素从污泥的恢复21)或54%四环素和土霉素(23]。最近,黄等。25)开发出一种方法,允许恢复优于四环素为81%。然而,这种有效的方法很复杂,消耗的时间和溶剂,因为它涉及萃取溶剂在一夜之间,然后连续三超声波协助提取过程机械震动的协助下,通过固相萃取,最后清理。

精度是通过内部评估和interday分析。这是在80 ng / g和250 ng / g,分别在土壤和污泥。它包含三个复制当天或三个不同的日子里进行的,分别是表示为相对标准偏差(RSD %)。盘中精度结果良好,RSD值差15%的化合物在两个矩阵(表3)。

检测和量化的方法的局限性(MDL MQL, resp)终于确定。他们被定义为产生一个峰值信号的分析物浓度的三个和背景噪音的十倍,分别。方法似乎敏感因为MQL值都低于5 ng / g在土壤和差20 ng / g在污泥(表3)。这些限制是大致相同的数量级的方法提出了在文献中氟喹诺酮类原料药的量化22,25,32]。只有Lillenberg et al。21)开发出一种方法分析水平低于2 ng / g的污泥。另一方面,量化的限制四环素不低于80 ng / g。分析四环素,MQL发达的方法通常是低于或相当于在文献中报道的21- - - - - -25,33]。

污泥或土壤、量化的缺点之一是提取残余干扰物质的存在,导致信号的抑制或增强的质谱仪。几个策略可以参与此类复杂矩阵,为了弥补这些所谓的基体效应。每个策略提出了优势,但劣势。Isotopic-labelled内部标准通常用来补偿矩阵的影响。然而,很难找到这样的物质负担得起的四环素的情况。此外,由于之间的区别MRM转换目标化合物和各自的内部标准,补偿可能不是正确的(34]。可以使用matrix-matched校准如果矩阵相似矩阵分析和自由可用的目标化合物。最后,标准添加法也许是最严格的,因为它符合所有样本及其不同的成分,但也是最耗时的方法。没有免费样品感兴趣的污染物(或空白样品),污泥样品被除了量化标准。在污泥中的内容超过了校准范围,提取相应的稀释。土壤中使用该方法的开发和验证也用于构建矩阵的标定匹配。

3.4。应用程序真正的样品

发达的方法应用于12在法国各污水处理厂污泥样品。结果(表4)表明,氟喹诺酮类抗生素出现在所有的样品,只有一个除外,与浓度高达8492 ng / g(干重)。最高水平的物质最常见的发现和氧氟沙星,平均浓度约为1400 ng / g。四环素也量化3污泥样品由31至135 ng / g的水平。

这些电视台的污泥经常应用于农业土壤。这些污水污泥的土壤已经修改样品也进行了分析。样本收集了大约两个月后污泥蔓延。结果(表4)表明氟喹诺酮类原料药的存在在低水平的土壤,在所有样品中,只有一个除外。氧氟沙星在场大多数样本,但其浓度很少超过了量化的限制(最大价值:1.8 ng / g)。诺氟沙星的检测频率低于氧氟沙星,但水平略高(3.6和16.5 ng / g)之间。这些结果表明氧氟沙星、诺氟沙星从污泥转移到土壤里去的。四环素出现在一个样本。环丙沙星,量化在大多数污泥样品,没有发现在土壤。然而,值得注意的是,环丙沙星的MDL略高于MDL氧氟沙星、诺氟沙星。没有检测到环丙沙星不排除它的存在土壤在非常低的水平。

4所示。结论

方法测定四环素和氟喹诺酮类原料药的开发,适应土壤和污泥矩阵。这种方法涉及到提取,请耐心SPE清理紧随其后。分析污泥和土壤传播收到这个污泥污泥中表示相对高水平的目标化合物(有时超过1000 ng / g在氟喹诺酮类原料药的情况下),并建议将污泥和土壤之间的某些物质。方法将因此得到更多有用的信息关于这一现象,这是至关重要的评估风险的存在四环素和有机氟喹诺酮类原料药。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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