文摘

阿尔茨海默病(AD)是一种进步和致命的疾病,由于nonavailability彻底治愈。一些正在实验治疗可以减缓甚至停顿随着疾病的发展,只有在疾病诊断。广告只能检测到的发病在轻度认知障碍(MCI)阶段中观察到轻微失忆但日常生活功能完好无损。一小部分病人遗忘型MCI向AD进展。在这个研究中,我们设计了一个级联深神经网络模型来识别这些MCI受试者将进步广告。分析和实验已使用20纵向神经心理措施执行(NMs)提供的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)。纵向数据的规范化和排名之后,深层神经网络训练和优化回归模型预测未来逐一生物标志物的价值为每一个标记使用两次随访数据。然后,三个时域窗口样本被送入另一个深层神经网络分类器模型的分类MCI不寻常(MCIp)和MCI马厩(MCI)。我们的模型提出了回归预测美0.13和86.9%的分类精度AUC为92.1%(灵敏度:67.7%,特异性:92.3%)超过5倍交叉验证。我们得出这样的结论:时域测量纳米孤独可以提供类似的预测MCI向AD转换性能而不利用更加昂贵和入侵同行先生这样的成像,PET扫描,和CSF措施。 Middle and low-income countries will benefit from such cheap and effective solutions greatly.

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的一个主要原因。它是一种不可逆的神经退行性疾病,通常发生在中间或老年。这是一个疾病进展,这意味着它随着时间变得更糟。Alois Alzheimer博士是第一个发现阿尔茨海默病(AD)是在1906年,当时他观察到的奇怪的大脑条件他的一个病人死于一种不寻常的精神障碍(1]。广告通常发生后或从65岁。在极其罕见的情况下,它也被观察到在儿童和青少年取决于他们的基因和家族病史(2]。这种情况下启动的发展异常τ蛋白在大脑细胞,然后导致神经元逐渐恶化。因此,它是一种多级进展的疾病。随着进展,病人经历精神恶化,结果病人无法执行生活的日常任务。这种疾病逐渐成为死亡的主要原因通常在低或中等收入和第三世界国家3高的人口。总体而言,全球有3560万人受到影响,但是,发展中国家尤其是巴基斯坦,印度,和非洲没有尖端设施承受疾病的更高的护理和管理成本现在面临经济和心理上的困难将会增加在未来4]。在世界范围内发展中国家必须承担的负担60%。研究提到,在未来几年的增加广告仅在巴基斯坦将从2%降至6% (5]。此外,从1.3%到2.7%在印尼,泰国,斯里兰卡,印度和南亚从3.6%降至7.5%。普遍的人在276万年非洲的多数住在SubSaharan。他们预计将增加率从0.9%到2040年的1.6% (6]。

有三个阶段的广告7]。临床前的广告阶段,疾病是诊断由于没有明显症状。检测只可能曾经在MCI病人进入阶段非常轻微的临床症状和行为可以观察到。然而,更重要的是确定哪些病人会把广告称为轻度认知障碍不寻常(MCIp),他们将保留MCI诊断也称为轻度认知障碍马厩(MCI)在未来。对于这个任务,大量的机器学习的研究都是在试验特性集进行的,预处理功能,复杂的分类方法,以及计算一个或多个计算数据的使用。我们假设这个slow-progressing疾病将受益于纵向特性值。

一些研究采用纵向数据MCIp与mci的分类表中提到1。MCI的早期诊断疾病的阶段,有许多诊断工具如早期神经心理评估(NAs),脑成像、基因采样(GS)和erebrospinal流体(CSF)。使用这些生物标志物几项研究提出了基于单个预测模型(8)以及multi-predictor模型(9,10]。许多研究的单一诊断功能用于表示任务而其他人关注结合异构,多通道特性(11,12)使用磁共振成像(MRI),正电子发射断层扫描(PET)预测MCI向AD转换同时呈现84.7%和81%的准确性。相反,(13)用MRI特征,仅84.29%的准确性而[14,15)执行实验使用NMs单峰和多通道数据和MRI-derived特性和交付84%和77.87%的准确率。同样的,各种各样的其他研究人员利用等诊断生物标记的组合(16)使用PET扫描和脑脊液(CSF)。机(SVM)也完成了84.13%的准确性,提出了由[17]。此外,研究[18)提出了一种新颖的ensemble-based机器学习算法来预测MCI向AD转换使用socio-demographic,临床特点,NMs。它提出了一个平衡的84%以及88%的AUC的准确性19模型),提出用细微精神状态检查(MMSE)、NMs,磁共振成像,宠物,CSF,抽样进行分类和遗传MCI早期,MCI后期,和正常的控制。这个模型使用径向基函数(RBF)回归和SVM-RBF分类。基于主成分分析(PCA)模型预期的(14)声称对早期诊断准确率84%的广告。在过去的几年中,神经网络(NNs)已经在传统机器学习模块,因为他们更高效、健壮的、精确的在学习,发现和识别模式中的数据。然而,因为他们渴望数据提供更多的数据,更提高了结果。看作是一种恭维,NN-based模型也可以取得更好的准确性等(20.)已报道的准确性83% MCIp和mci的识别。另一个模型有前途的准确性为80%以及84.6%的AUC提出的(21)使用CSF和NMs生物标志物以及神经网络的结合。让尖端使用深层神经网络建模技术(款)22)使用MRI显示更多的鼓励的结果准确性94%,GS, NMs。额外的相应模型提出了(12),显示一个使用核磁共振成像的纵向数据的准确性81%,宠物,CSF和NMs。此外,一个极端上优于分级方法(11],用MRI、宠物、脑脊液和GS声称84.7%的准确性。所有的上述单一和multipredictor模型早期广告检测和MCIp分类显示使用各种诊断生物标记的准确性结果鼓舞人心,以及不连贯地相结合。诊断生物标记非常昂贵,不是人人可及,尤其是对于低或中等收入的社会。保持在查看我们的研究工作尤为关注低或中等收入发展中国家社会NMs的廉价和容易实现。获得纳米数据简单的核磁共振成像和正电子发射断层扫描相比,需要购买机器,维护和操作困难和成本。我们只分析了纳米数据和应用深度学习的方法通过使用款预测MCI向AD阶段过渡。激励的方法来预测MCI的疾病尽早过渡。

表1
为早期AD诊断研究使用纵向数据。

我们的模型的计算和估计未来生物标志物第三后续序列使用价值的价值回归和后来,使用分类器款MCIp MCI的MCI患者进行分类。在下面几节中,提供详细的建议方法,开发相关的架构模型框架,数据,训练,和趋势和原来的一样。此外,后续的所有生物都受到一个阶段过渡。

3所示。材料

本文旨在设计一个管道接受two-timepoint读数的MCI患者,预测下一个计算阅读,并使用三个读数来预测是否MCIp MCI的主题。数据采集和组织的细节描述如下。

3.1。数据

很少有组织从事关于广告的研究。在这些组织中,阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)是最成功的纵向多中心研究组织(24]。ADNI博士于2003年推出的领导下迈克尔·w·韦纳。ADNI的主要目标是衡量MCI的发展和广告的病人使用大脑成像(MRI和PET),认知评估(NM),血液测试(GS)和脑脊液。ADNI招募受试者从大约50个网站在美国和加拿大。可以看到更新的信息http://www.adni-info.org。在我们的研究中,我们选择纵向神经心理措施(NMs)从ADNI数据库存储库。数据下载6月8日,2021年。我们收集的数据集实验和技术验证由MCI的主题是,参加ADNI-1, ADNI-Go, ADNI-2。受试者至少连续三年随访数据可用。MCI马厩(MCI)是主题,那些保留MCI在所有可用的年度跟进阶段,虽然MCI不寻常(MCIp),转换为广告在任何年度后续访问在最后的随访中。结果,我们最终的数据集包括96 MCIp和150的mci的主题,每连续三年随访数据。Groupwise主题为MCI患者人口转换成广告1年后如表所示2。虽然类不平衡是固有的医疗问题,MCIp和mci组的平均年龄几乎是相等的。男性和女性不平衡显然的mci组指出的那样,尽管今年教育两组大约是相似的。

表2
人口统计数据。

4所示。方法

这项工作旨在使用前两个标记值预测第三内联标记值,然后分类标记轨迹的两类:MCIP与mci的。为了这个目的,我们使用级联深度学习模型如图1。简单标记排序和选择后,规范化的数据。异构DNN-based回归算法是用来预测未来的标志值。然后使用的三值标记分类作为MCIp mci使用一个单独的实例调整分级机款。预测分类结果记录在5倍交叉验证设置。


图1
系统概述。
4.1。标记选择和规范化

斯珀林等的研究(7)的研究表明,认知能力是受影响最严重的因素随着时间的推移在MCI-to-AD。在这项工作中,我们只关注神经心理措施(NMs)。佩雷拉et al。27)确定了前30 NM特性根据效果来确定MCI-to-AD转换期间疾病对大脑的影响。我们选择20纳米特性的前30名由于数据的可用性。后运行T以及在20纳米特性,他们一直排名的基础上P值表中提到的3。剩下的10个标记有很多缺失值,不能满足设定的风险T以及。

表3
排名基于神经心理措施P值。

获得一个公平的纵向模型,多尺度数据被缩放值在0和1之间。这消除了偏见的数据作为数据有较大和较小的值。每一个个体的价值功能是除以最大记录值在时域的特性,因此扩展数据在0和1之间,同时保留纵向趋势和原来的一样。此外,后续的所有生物都受到一个阶段过渡。

4.2。未来价值预测使用解释变量款

摘要DNN-based模型提出,利用纵向嵌入对进展的类进行分类。它有两个子模块(回归量和分类器)。回归量的两个已知的连续值的一个生物标志物特征MCI主题和预测生物标志物特征的第三个未来价值。两个回归模型训练:一个为mci的MCIp和另一个。hyperparameter调优过程中执行一个内部循环使用三倍交叉验证。回归估计两个未来可能的值,即(1)MCIp和(2)作为mci的职能。

选择最合适的未来价值的两种可能的值记录,近距离使用的措施。让 是样品有两个已知的连续年度值的下一个值, 是预测。

这两个可能的值 使用MCIp和mci的解释变量 和 。平均值的第三个标记值MCIp和mci的训练数据集作为基准即 和 。最后的选择 是由从他们的组平均减去相应的预测措施,选择哪个是最近的。

可用的选择值附加到前面两年数据,变成了一个为期三年的时域轨迹窗口。最后,它是准备用来预测最终的分类器类。

4.3。MCIp分类与mci的使用分类器款

分类是最后阶段模型的架构来识别处理的类主体如果它属于MCIp mci。所有患者标记为1的分类器属于MCIp组,这些患者将发展阶段,在未来一年的广告。mci的职能,另一方面,是标记为0,他们预计将稳定,不会进步的广告阶段。它也被证实,分类器的性能进行了优化运用hyperparameter优化使用三倍交叉验证。最好的选择激活函数通过hyperparameter调优以及它们的方程是上面提到的表4。

表4
最好选择激活函数和当今。

5。结果和讨论

我们评估系统两类:(1)未来价值的准确性预测和(2)MCip与mci的分类的准确性。对于未来价值预测的准确性,我们使用的平均绝对误差(MAE)值之间的平均绝对误差计算的实际预测阅读的数据集和我们预测的价值系统。而对于分类绩效评价,我们使用精度,ROC曲线下面积(AUC),灵敏度和特异性。我们进行这些评估培训和验证阶段。我们的数据分析是基于NMs生物标记的数据取自ADNI。此外,衡量工作表现的记录通过观察地面真理(GT)值的结果,和我们提供的实验结果使用“未来价值预测算法。GT是提供的基准指标的数据ADNI他们有真实的数据分为MCIp与mci(用于培训)。以下部分咨询和描述的观察记录实验。

5.1。生物标志物排名观察

虽然排名生物标记我们将0.5作为重要的阈值T以及。所以我们想出了19个显著特性的选择20纳米特性。根据p值,排名的顶部是COPYSCOR特性p价值的 ,最后是TRAAERROM排名功能p价值的 。TRABERROM的特点p价值0.8057被忽视和未被包括在内的分析不满足意义阈值为0.5。表3可以观察到看到排名的细节。

5.2。回归性能分析预测未来值

回归模块中精确地预测未来值的主要作用是我们的主要目标。我们的假设说,预期值准确足以帮助预测的类主体在未来的时间点(提前一年)。比较结果被记录为平均绝对误差(MAE)。

图2显示了回归性能在地面实况MCIp (GT-MCIp)数据,地面实况的mci (GT-MCIs),最后是美预测数据。比较得出结论:GT-MCIp美很异常,GT-MCIs以及预测数据。GT-MCIp想出更多的美,因为数量小于GT-MCIs主题。而模型表明平衡美GT-MCIp和GT-MCIs结果。虽然有特性的回归模型表明即使是小美,但我们选择了一个完全调整模型与17个特征基于分类结果的观察。观察表明,生成的模型结果与0.16的美GT-MCIp, GT-MCIs 0.12,和0.13的预测数据,选择通过我们最近的值与17个特征选择算法。


图2
平均绝对误差(MAE)记录表现最好的回归模型。
5.3。分类性能分析

可以认为在图分类性能3。之间的情节提供比较的性能模型准确性GT数据,数据可作为地面真理,和通过应用回归预测数据收集。我们可以观察到最初,准确性很低,但添加一个接一个的重要特性显示了提高精度。趋势倾向于增加到17个特征但之后,开始向下准确性。这种行为模型的准确性是由于不太重要的功能。


图3
分类精度为GT记录数据和预测数据。

然而,我们的系统更高的分类性能17 87%纳米特性。而我们的模型显示87.4%的准确性GT数据不是一个很大的区别。

该方法提供的最大AUC GT数据为90%。然而,AUC选择与预测数据通过我们预测选择算法是更好的为92%。比较观察GT-AUC之间和AUC预测数据图中可以看到4(一)。最后,我们提出的敏感性和特异性模型可以观察到在图4 (b)。提供的敏感性和特异性结果绘制比较GT数据和预测数据。这些情节表明分类模型显示敏感性为68%,特异性为92%。在这里,我们有更少的敏感性MCIp因为我们有更少的数据。图5显示精度和准确性之间的平均差异,AUC,敏感性和特异性GT之间数据和预测数据。这些细节表明,提供的准确性提出了系统使用纳米相当比提到的最近的研究(28使用NMs) 84.7%。

(一)
(一)
(b)
(b)
图4
AUC、敏感性和特异性的结果。(一)AUC为GT记录数据和预测数据和(b)的敏感性和特异性记录在GT数据和预测数据。

图5
百分比区别准确性,AUC,敏感性和特异性GT数据和预测数据。

6。结论

拟议的研究尤其专注于提供一个有效、经济、和阿尔茨海默病的早期诊断。我们建议的模型使用NMs时间序列数据来检测疾病的MCI阶段时轻微的生理和临床症状出现。这是DNN-based模型,完成了0.13的预测数据的美。分类器预测明年的阶段的患者可用基于先前NMs三年数据的准确性达87%,AUC的92%。这些编译结果记录与17 NMs数据特性但模型可以通过尝试将改进的性能数据的特性和各种组合计算。这个开发的系统可以作为温和的石头为未来的调查和诊断工具的医院和组织打算工作的早期检测相应的广告,为患者提供护理。这个发现可以帮助医生计划的早期治疗病人减缓或者阻止广告发展。因此,病人可以花比预期更健康,寿命更长。

数据可用性

本文中的数据准备和研究得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致ADNI的设计和实现,和/或提供数据,但没有参与本文的分析或写作。的完整清单ADNI调查人员可以发现:http://adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf数据收集和分享这个项目是由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)(美国国立卫生研究院的资助U01AG024904)和国防部ADNI(国防部,奖号w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由国家老龄问题研究所和国家生物医学成像和生物工程研究所和慷慨的贡献从以下公司:AbbVie,阿尔茨海默氏症协会、老年痴呆症药物发现基金会Araclon生物技术,BioClinica, Inc .)生原体,百时美施贵宝公司,CereSpir, Inc . Cogstate,卫材公司,Elan制药、Inc .)、礼来公司,EuroImmun, f .罗氏公司有限公司及其附属公司基因泰克,Inc . Fujirebio,通用电气医疗集团,IXICO有限公司,詹森免疫治疗老年痴呆症的研究与开发,公司,强生制药研发LLC。Lumosity是Lundbeck公司,它是一家默克& Co . Inc .),内消旋诊断,LLC, NeuroRx研究Neurotrack技术,诺华制药公司辉瑞公司,Piramal成像,Servier,武田制药公司,过渡治疗。加拿大卫生研究院的研究提供资金支持ADNI临床基地在加拿大。私营部门的贡献是促进了由美国国立卫生研究院的基础(https://ida.loni.usc.edu/collaboration/access/www.fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病治疗的研究是协调在南加州大学的研究所。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。ADNI于2003年推出的公私合作伙伴关系,由首席研究员迈克尔·w·维纳。ADNI的主要目标是测试是否连环磁共振成像(MRI),正电子发射断层扫描(PET),其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量轻度认知障碍(MCI)的进展和早期阿尔茨海默病(AD)。最新信息,请参阅https://www.adni-info.org。