文摘
在复杂疾病如癌症、信号通路形成一个错综复杂的网络。针对一个基因可能导致不利的反应从另一个非标靶基因。这些交织在一起的复杂性可能导致癌症患者治疗抵抗或失败。PI3K / Akt / mTOR (phosphoinositol 3-kinase /蛋白激酶B /哺乳动物雷帕霉素靶)途径是在宫颈癌和特异表达作为一种生物标记用于治疗。PI3K激酶是由监管和催化域和磷酸化功能。类我的组件(比如催化部分(PIK3CA和PIK3CD)和监管部分(如PIK3R1 PIK3R2 PIK3R3, PIK3R5)与肿瘤形成和生长因子宫颈癌。本文旨在探讨PI3K的参与组件PI3K / Akt / mTOR网络的子宫颈癌。具体来说,类我催化亚基PIK3CA已被确定为一个药理的目标,使其治疗意义重大。除了讨论PI3K的功能和PIK3CA在宫颈癌中,我们也讨论他们的抑制剂,这可能是有益的治疗宫颈癌。
1。介绍
宫颈癌影响宫颈组织,即。,该地区连接阴道和子宫。据美国癌症研究所,宫颈癌是全球第八位最常见的癌症,斯威士兰显示率最高(宫颈癌统计|世界癌症研究基金会国际(http://wcrf.org/)。新病例的诊断估计美国癌症协会2021年在美国是14480和4290人死亡(https://www.cancer.org/cancer/cervical-cancer/about/key-statistics.html)。世卫组织欧洲区域,死于宫颈癌~ 28000妇女数量/年(世卫组织/欧洲|性和生殖health-cervical癌症)。
大多数类型的宫颈癌是由人乳头状瘤病毒(1),HPV16和HPV18主要负责大部分的情况下(2]。治疗是手术、广播或化疗3]。尽管治疗,很多患者由于治疗复发或失败而死。据报道,mTOR / PI3K / Akt通路故障在宫颈癌。由于其重要的角色在细胞生长和新陈代谢和其他4,5),从治疗的角度很重要。它还可以作为生物标志物检测宫颈癌(6,7]。它是一个类我组件;PIK3CA称为催化亚基(8),因为它执行PI3K和转化为p110的功能α蛋白质。PIK3CA基因突变被发现在14 - 23%的宫颈癌(9]。我们讨论PI3K和PIK3CA宫颈癌的作用如下。
2。PI3K及其催化单元的子宫颈癌
研究激酶PI3K,被确认在三十年前,最初的研究专注于净化和克隆肿瘤蛋白协会。在第二个十年,焦点集中在肿瘤形成和激活/抑制,而在第三个十年,它的直接贡献癌症被确认通过mutation-related研究[9]。它使用能力使磷酸化-哦组3肌醇脂质。类我PI3K的衬底磷脂酰肌醇4、5酮糖磷酸化磷脂酰肌醇3、4、5联结。这个转换产品传输pleckstrin同源性(PH) domain-comprising质膜蛋白质,如基因和一种蛋白激酶(10]。这就是为什么Akt是报道与宫颈癌的PI3K通路。此外,mTOR途径也被牵连。这也是从PI3K-related激酶家族。
当PIK3CA被确认为1997年在鸡病毒致癌基因,PI3K在致癌作用的直接参与。它展示了本构激活后融合与n端病毒序列,表明其直接致癌潜力(11]。根据最新的统计数据的CBioPortal癌症遗传学(https://www.cbioportal.org/),PIK3CA表示35%的宫颈癌,宫颈癌鳞状细胞癌为38%,宫颈腺癌的39%。
3所示。PIK3CA基因突变和宫颈癌
目前,cBioPortal显示了1625年发生的突变基因在各种癌症。在宫颈鳞状细胞癌,77错义突变,列出70列为司机和7有未知的意义。25突变氨基酸的变化,展示不同拷贝数(表1)。
PIK3CA基因在宫颈癌增强,体细胞突变与肿瘤形成有关在一些癌症,包括宫颈癌(3]。拷贝数的增加也与宫颈癌的几率更高(12]。突变PIK3CA激活mTOR / PI3K / AKT通路。体细胞(肿瘤特异性)突变的发现使PI3K在聚光灯下至关重要的癌症。此外,这个发现揭示了PI3K作为潜在药物的潜在目标。最多的错义和获得突变为鳞状细胞癌(图观察1)。这是由香等。13)中国人口,更多的鳞状细胞癌中存在PIK3CA基因突变(15.3%)相比,nonsquamous细胞肿瘤(7.3%)。日本人口显示,5.6%体细胞突变在鳞状细胞癌和类似数量的宫颈腺癌。然而,更高的放大观察该基因在adenosquamous癌(20.7%)比在宫颈鳞状细胞癌(1.4%)(14]。在欧洲人群中,40%主要致癌的改变被认为在PIK3CA [15),在北美队列,PIK3CA基因突变频率为23%肿瘤(16]。在我们组,PIK3CA最突变在宫颈肿瘤,但在鳞状细胞癌(没有区别17]。
4所示。PIK3CA基因突变有关宫颈癌预后
一些PIK3CA抑制剂(表2)被试在病人。PI3K抑制剂buparlisib (BKM120)检测在宫颈癌癌阶段I, II, III (9]。自PI3K通路参与顺铂耐药性和抗辐射性18),我们也在其催化单元寻找突变,可能会改变治疗的结果。据报道,法国PIK3CA基因突变囤积肿瘤患者没有有效应对西妥昔单抗治疗(19]。
Arjumand et al。20.)发现E545K-mutant PIK3CA细胞系对顺铂和/或放射治疗与野生型相比。推理从癌症基因组图谱数据还显示,增加肿瘤PIK3CA基因突变可能导致鳞状颈癌免疫治疗敏感性[8]。最近,李等人推断,PIK3CA基因突变与fascin actin-bundling蛋白1 (FSCN1),显示抗辐射性[21]。PIK3CA基因突变在舞台上与整体存活率IB(肿瘤大小5毫米深度,3厘米宽)和II(超出子宫颈)癌(22]。Lachkar等人报道,更好的癌症特异性生存是野生型患者中PIK3CA贫穷在突变PIK3CA-bearing病人。后续的生存分析显示,PIK3CA基因突变是一个重要的预后因素差总生存期(OS) (18,22]。
一项研究在北美宫颈癌患者窝藏PIK3CA基因突变表明,这些患者有一个放大的死亡风险。然而,拷贝数变异不影响生存的结果(16]。香港中国患者活检结果显示,PIK3CA基因突变与肿瘤大小和患者生存联盟(23]。在美国队列,发现PIK3CA基因突变是伴随较短生存,即。~ 67个月,~ 90个月的患者相比,没有任何PIK3CA基因突变(17]。橡树等人证明我们在另一个病人群体,PIK3CA基因突变没有与无病生存,但生存的结果如果肿瘤来自于老年患者的影响24]。Pergialiotis et al。25)进行了一项荟萃分析在PIK3CA基因突变及其与宫颈癌患者的生存。累积12研究有超过2000名患者的数据显示一个不确定的结果。大量的研究表明一个协会deleteriousness PIK3CA基因突变在颈鳞状细胞癌。
5。关于宫颈癌不同人群PIK3CA基因突变率
液体活检PIK3CA基因突变的DNA游离的香港中国女性与肿瘤的大小和生存的结果。大约22%的患者描述E545K PIK3CA基因的突变(23]。中国人口在另一项研究中,13.6%的女性显示这个基因改变在宫颈癌13),而这个数字减少到~ 8%产生在瑞典女性26]。在美国,大约11%的PIK3CA基因突变被发现在宫颈腺癌,5%在子宫颈鳞状细胞癌(27]。菲律宾人口研究显示,PIK3CA基因突变在宫颈癌患者约11%。相比之下,该组织为阴性HPV的频率28.57%这个基因改变而患有乳腺癌组突变频率(4.76%28]。在印尼人民,PIK3CA变异在24%的病人29日]。在南印度妇女,没有改变被发现在这个基因在宫颈癌30.]。在Femi的一项研究,25.4%的白人人口样本,21%来自亚洲,31%来自黑色/非裔美国人,62.5%的美国印第安人或阿拉斯加原住民PIK3CA基因突变。相比之下,放大基因存在18.9%的白人,21%的亚洲人,28%为黑人/非裔美国人,12.5%的美国印第安人或阿拉斯加原住民31日]。这个数字是31%,鳞状细胞癌在拉丁美洲为24%,腺病毒/ adenosquamous癌(32]。
6。PIK3CA MicroRNA在宫颈癌
Nair et al。33)使用一个门店和微阵列分析宫颈癌microrna与几个通路和基因。在宫颈癌中,他们发现四个microrna升高,七个表达下调PIK3通路,特别是mir - 429和mir - 363 PIK3CA基因的影响通过PI3K / AKT途径和mir - 5572通过mTOR PIK3CA基因通路的影响。TargetScan (http://www.targetscan.org/)[34]PIK3CA基因显示三个守恒的microrna的脊椎动物。这些都是寻找宫颈癌在文献中,我们发现mir - 152在宫颈癌调节。它可以帮助诊断和治疗结果与[35]。最近,陈等人。36)报道,mir - 148抑制宫颈癌细胞增殖,但他们与非PIK3CA基因有关。因为我们知道从TargetScan数据库数据挖掘这microrna与PIK3CA相连,它很可能与这个基因影响宫颈癌的联盟。
陈良军入伙et al。37)报道,mir - 148可能减少宫颈癌海拉细胞对顺铂药物抗性。mir - 148 b还可以作为肿瘤抑制和减少细胞增殖和侵袭能力,但谅解备忘录等人描述了这个关于半胱天冬酶活动(38]。然而,我们可以链接PIK3CA函数基于预测宫颈癌,但实验的作用仍有待阐明。这些预测的三大microrna TargetScan在脊椎动物是守恒的。其他可能采取行动的microrna的细节PI3KCA被这个数据库是守恒的哺乳动物中,表示与宫颈癌通过miRCancer数据库(http://mircancer.ecu.edu/)。microrna展示实验证据已表格形式所示(表3)。
6.1。本研究的局限性
所知甚少的影响不同PI3K亚型在慢性淋巴细胞白血病的时间函数。相比之下,许多临床试验研究小说PI3K抑制剂,双重PI3Kδ和- - - - - -γ抑制剂,pan-Class IA抑制剂已经启动。磷脂酰肌醇3-kinases (pi3k)承诺目标潜在的抗癌药物。几类有效和选择性小分子PI3K抑制剂已经发展近年来,至少有15个化合物发展新的抗癌药物的临床试验。其中,idelalisib似乎是有效的为一个单一的代理和与标准疗法在各种nonlymphoma霍奇金亚型。III期临床试验正在招募志愿者。
7所示。结论
宫颈癌是一种特别严重的女性癌症,号称全世界每年成千上万的生命。它是由PI3K的网络组件,这种激酶催化单元的疾病中发挥重要作用。相当大的一部分病人显示突变在这个地区。我们已经列出了突变及其类型可能影响PIK3CA单元和子宫颈癌。大多数患者窝藏这些突变抵抗化疗和放疗。此外,如果这些突变的肿瘤存在,许多的生存期较短。进一步的元素,然而,有关:年老。然而,种族之间的关系和病人的基因构成仍在调查中,需要一个全基因组关联研究。此外,在宫颈癌患者治疗结果非编码元素,如小分子核糖核酸和lncRNA也仍有待研究。
7.1。未来的发展方向
未来试验结合创新的小分子抑制剂对不同的信号通路,这些抑制剂与生物和药理代理人可能更加提高自己的临床疗效。结果,详细分析了这些试验的时间被要求解释亚型的PI3K的角色类的功能不同的细胞类型,并确保PI3K抑制剂可能作为高度活跃,安全,容忍在宫颈癌治疗选项。
数据可用性
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的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
谢平负责知识的概念和设计定义的内容。Guojuan太阳负责文献搜索。羌族张和易刘负责准备手稿,手稿编辑,稿件审查。