文摘
脓毒症是一种临床综合症与高死亡率,从而导致多器官功能障碍综合征。非特异性免疫功能紊乱和免疫失衡是其重要的病理特征。巨噬细胞是重要的免疫细胞和天然免疫与适应性免疫的一个重要组成部分。调节巨噬细胞的功能可能是一个潜在的治疗脓毒症的方法。到目前为止,ferroptosis一直被证明是参与许多疾病的病理生理机制,如阿尔茨海默氏症、癌症、帕金森病和肾变性。目前,相关的研究报道,ferroptosis可能参与脓毒症的发生综述了现有机制的铁上睑下垂在脓毒症的巨噬细胞,以提供如果未来研究脓毒症的孩子们。
1。介绍
脓毒症是危重病人死亡的主要原因。与高死亡率脓毒症是一种临床综合症,是由于感染和导致宿主反应的障碍和威胁生命的器官功能损害(1]。一项多中心研究表明,有多达3100万例败血症每年在世界范围内,包括严重脓毒症的1940万例和600万例死亡(2]。脓毒症的发病机制尚不清楚。主机后脓毒症的免疫功能的变化是影响预后的一个重要原因。无论是在先天免疫和适应性免疫的过程中,巨噬细胞发挥着至关重要的作用在身体的感染3]。Ferroptosis是一种新形式的程序性细胞死亡并适应布伦特r。斯托克于2012年首次提出(4]。Ferroptosis是一种新型的程序性细胞死亡,是铁依赖、不同于细胞凋亡,细胞坏死,自噬。铁死亡的主要机制是,二价铁或酯加氧酶的作用下,催化不饱和脂肪酸的高表达在细胞膜产生脂质过氧化,从而诱导细胞死亡。此外,GPx4,监管的核心酶抗氧化系统,也降低了。Ferroptosis参与多种疾病的病理过程,包括退化性疾病、恶性肿瘤、中风、和缺血再灌注损伤(5- - - - - -7]。本文综述ferroptosis的效果和机制的炎症巨噬细胞在脓毒症的效果。
2。巨噬细胞在脓毒症的变化
巨噬细胞是免疫细胞在体内的一个重要组成部分。他们有功能分泌炎性细胞因子,趋化作用,吞噬作用,调节炎症反应,并杀死微生物。当发生脓毒症时,巨噬细胞可以被toll样受体(地),因此,激活先天免疫。同时,t和B淋巴细胞识别抗原t和B淋巴细胞的抗原表位抗原呈递细胞(apc)细胞受体(8]。识别抗原后,t和B淋巴细胞,参与costimulatory分子,活化的影响,发展增殖和分化9]。细胞可以通过巨噬细胞吞噬和清除参与适应性免疫。大多数组织中的巨噬细胞来自卵黄囊或胚胎造血干细胞,它可以改变微环境的变化。一般来说,可以根据它们的功能分类和激活巨噬细胞,即。M1(经典激活)或M2(替代激活),但巨噬细胞分化成的时间点类型巨噬细胞M1和M2型巨噬细胞还不清楚。M1巨噬细胞主要是由脂多糖(LPS)和/或干扰素γ(干扰素γ),肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)和其他细胞因子(10- - - - - -12]。M2巨噬细胞主要是由il - 4和转化生长因子β(转化生长因子β)和免疫复合物诱导激活(13]。M1巨噬细胞可以释放促炎细胞因子,抑制细胞增殖周围组织,并引起组织损伤。M2巨噬细胞释放抗炎细胞因子,帮助细胞增殖,促进伤口愈合和组织修复(14]。M1和M2类型的巨噬细胞在一定条件下可以相互转换,以便分化的巨噬细胞能“再极化”和发挥相应的功能15]。巨噬细胞持续监测人体的免疫防御,需要持续的能源供应(16]。在正常生理条件下,巨噬细胞氧化磷酸化的葡萄糖作为能源需求的主要代谢途径。当发生脓毒症时,人体缺氧攻击导致糖酵解途径的障碍(17]。M1和M2巨噬细胞极化的不平衡对身体有负面影响,及其代谢改变压力的方式,影响炎症反应和免疫系统的功能。
基因的表达与巨噬细胞的糖酵解增强在脓毒症的过度炎症反应阶段,但在免疫耐受阶段有所下降。研究表明,LPS刺激巨噬细胞后,雷帕霉素靶蛋白,缺氧诱导因子- 1α(低氧诱导因子- 1α,HIF-1α)。表达能促进glycolysis-related基因的表达增加,增加的表达fructose-2-kinase 6-phosphate,从而促进有氧糖酵解(18]。LPS激活巨噬细胞后,诱导一氧化氮合酶的表达增加,和一些活动的目标蛋白在线粒体电子传递链。活动减少,从而抑制了三羧酸循环,氧化磷酸化19]。巨噬细胞的代谢变化后,他们的代谢中间体影响免疫细胞的功能。在脓毒症小鼠模型,它被阻止HIF-1发现α,可以调节巨噬细胞的免疫代谢有害,成为脓毒症(免疫疗法的新想法20.]。
自噬是一个重要的方式等身体去除有害物质异常细胞器,病原体,错误折叠,或聚合的蛋白质,它是一个主要的机制来维持细胞内环境的稳态。研究表明,自噬可以调节炎性细胞因子的释放,减少和自噬促进炎症反应,导致细胞死亡(21]。增强巨噬细胞自噬发挥保护作用的负调节异常激活的巨噬细胞,调节巨噬细胞的极化类型,减少炎症的激活身体和炎性细胞因子的释放,并影响巨噬细胞的凋亡。决定了脓毒症的发展和预后水平在一定程度上。
在脓毒症中,巨噬细胞的极化是密切相关的代谢和自噬。葡萄糖代谢提供能量巨噬细胞类型和自噬促进消除病原体。自噬水平变化与巨噬细胞表型的变化,减少系统性炎症反应。为了进一步了解巨噬细胞的功能变化和机制在脓毒症,干预对巨噬细胞功能可能成为治疗脓毒症的一种新方法。
3所示。Ferroptosis对巨噬细胞的抗炎活性的影响
3.1。调节巨噬细胞炎性细胞因子水平
脓毒症的特点是广泛的炎症感染宿主后,这会导致大量的细胞因子。炎性细胞因子的过度激活,最终导致全身炎症反应综合征(SIRS)。炎性细胞因子水平的影响脓毒症在一定程度上的发展和预后。在脓毒症,许多促炎细胞因子il - 1β、il - 6和TNF -α在病人的预后中扮演一个重要的角色。il - 1β水平被报道死于败血症的病人中要比不发生变异的病人高的幸存者,和TNF -α与感染的严重程度有关,这表明在某种程度上,高水平的il - 1β和肿瘤坏死因子-α是消极与脓毒症的预后相关(22]。
在体外对小鼠的研究表明,ferroptosis可以显著降低LPS引起的巨噬细胞的促炎细胞因子分泌,如肿瘤坏死因子-α、il - 6和引发(23]。曹et al。24)发现ferroptosis可以显著抑制LPS诱导小鼠骨骨髓来源的巨噬细胞后il - 1β肿瘤坏死因子-αil - 6,从而减轻全身性炎症反应。Zhang et al。25)确认ferroptosis可以减少炎症细胞因子il - 1在老鼠模型中β水平的效果。李等人。26表明ferroptosis可以减少创伤性脑损伤的风险在老鼠模型中il - 1β肿瘤坏死因子-α,il - 6。高机动组B1 (HMGB1)也是一个重要的促炎细胞因子。年末水平脓毒症脓毒症患者的死亡率密切相关。ferroptosis在巨噬细胞炎性细胞因子的抑制作用可能是由于它的抗炎效应在脓毒症。研究表明,使用一个单一的炎性细胞因子拮抗剂不改善脓毒症患者的预后,但它可能改善脓毒症的预后通过干扰整个细胞因子水平。目前,相信巨噬细胞可以降低病人的死亡率和保护器官通过抑制多种炎性细胞因子的表达。
3.2。影响巨噬细胞极化
M1 / M2标记与脓毒症的发展和预后密切相关。M1巨噬细胞发挥重要作用在脓毒症的早期发展。干扰素-γ可以抑制巨噬细胞M1类型的变换。胡安et al。27]显示干扰素-γ。在分泌实验中,ferroptosis可以降低干扰素-γ蛋白质表达水平。王等人。28)发现ferroptosis可以降低干扰素-γ信使rna表达水平。这研究表明ferroptosis可能降低干扰素-γ。表达水平影响巨噬细胞的极化,从而发挥抗炎反应的作用。李等人。5)表明,ferroptosis过去了α2肾上腺素能受体信号介导的转录水平的增加M2标记__arg1 CD206。上述研究表明,ferroptosis可以降低炎性细胞因子的释放和多器官损伤通过抑制巨噬细胞的极化M1和促进M2巨噬细胞的极化。
3.3。影响巨噬细胞的新陈代谢
细胞的能量代谢中扮演一个重要的角色在脓毒症免疫细胞的功能。具有重要意义,研究其机制和监管暴露的脓毒症的病理生理机制。HIF-1α通常不表达,但可以通过LPS诱导激活巨噬细胞。当LPS刺激巨噬细胞,HIF-1α增加糖酵解相关基因的表达,促进有氧糖酵解最后增加炎症细胞因子(如il - 1的表达β、TNF和HMGB-1),激活全身炎症反应,引起多器官功能障碍(29日]。李等人。30.发现HIF-1髓细胞α删除可以显著降低TNF -α表达式的琥珀酸、谷氨酰胺葡萄糖代谢的重要中间体,并能改善脓毒症的葡萄糖代谢。研究表明,琥珀酸和谷氨酰胺可以直接或间接地增加HIF-1α水平和稳定,促进炎性细胞因子的生产(31日]。到目前为止,研究ferroptosis对琥珀酸的影响还不清楚。考虑到HIF-1谷氨酰胺和琥珀酸都相关α。因此,可以认为ferroptosis可以抑制HIF-1α(32]。它间接影响琥珀酸和谷氨酰胺和抗炎的巨噬细胞提供能量。这个假设需要大量的实验研究证明。值得关注ferroptosis是否直接影响琥珀酸和谷氨酰胺。
3.4。影响巨噬细胞自噬
巨噬细胞的自噬相关密切相关的关键蛋白质,和信号通路,如小君信号通路,PI3K / AKT信号通路和NF -κB信号通路,在巨噬细胞自噬活动发挥重要作用[29日]。魏et al。33和王et al。34表明ferroptosis可以降低LPS诱导急性肺损伤和自噬通过PI3K / AKT / mTOR信号通路。谢et al。35]研究ferroptosis调节自噬相关蛋白,发现有限合伙人治疗后,LC3二世和beclin-1表达水平下降和p62的表达增加。ferroptosis干预后,LC3 II / LC3和beclin-1的表达水平显著增加,p62的表达降低。方等。36]表明ferroptosis可以增强自噬通过抑制PI3K表达下调的表达beclin-1,上调p62的表达,并减少LC3 II / LC3的比率,从而降低LPS引起的巨噬细胞的炎症反应。神经元细胞凋亡后,ferroptosis治疗可以显著的mRNA和蛋白表达水平下调beclin-1 LC3 II / LC3我,抑制自噬,发挥器官保护作用[37]。在正常情况下,身体的自噬水平很低。压力下的刺激,炎症、缺氧,提高人体的防御功能。然而,过度自噬会导致自噬巨噬细胞的死亡和增加炎症反应(38]。Beclin-1、LC3 p62,巨噬细胞自噬的重要标志蛋白,发挥重要作用在身体的自噬防御机制39]。上述研究表明,ferroptosis可以影响这三种蛋白的表达水平引起的有限合伙人,但是否能增强或抑制自噬还没有公认的,需要进一步的研究。巨噬细胞自噬水平的变化在不同阶段的脓毒症是复杂的。仍然有一些研究的关键点ferroptosis影响自噬和发挥抗炎作用。如果正确的时间准确地选择和自噬水平受ferroptosis,脓毒症的死亡率可能得到有效降低。
4所示。讨论
医学的不断发展,败血症,死亡率最高的疾病之一,临床医生要克服仍然是一个困难的问题,因为它的长周期和缺乏特异性治疗。底层的脓毒症的发病机制还不清楚。它涉及复杂的系统性炎症网络效应、基因多态性,免疫功能障碍,凝血功能异常,组织损伤和异常响应的主机不同的传染性病原微生物和毒素。是密切相关的多个系统和器官的病理生理变化。脓毒症的发病机制仍需进一步说明。
巨噬细胞,参与炎症反应的重要成员之一,在脓毒症中发挥不可替代的作用。ferritinase对巨噬细胞的炎症活动的影响。探索ferroptosis能否影响巨噬细胞的其他功能和机制,也就是说,进一步针对巨噬细胞炎性细胞因子的释放,代谢途径,自噬的强度和信号通路,找到更多的目标具有重要意义对脓毒症的治疗。
最有效的方法治疗和预防败血症是治疗和预防败血症发病机理的基础上。不幸的是,脓毒症的发病机制尚未完全阐明。在这种情况下,我们应该在各个方面做好临床防治脓毒症的原因,努力减少诱发感染的危险因素,起着重要的作用在脓毒症的治疗和预防。随着医学研究的进步,大样本多中心临床随机对照研究将带来更多的循证医学证据为脓毒症的治疗。脓毒症机制的说明在未来肯定会带来新的希望脓毒症的治疗和预防。
5。结论
在脓毒症中,巨噬细胞发生一系列的变化。此外,巨噬细胞的抗炎活动造成ferroptosis还将有一系列的炎性细胞因子的水平,影响巨噬细胞的极化,巨噬细胞的新陈代谢,和巨噬细胞的自噬。这可能表明,巨噬细胞的损害败血症ferroptosis有关,它提供了一种思维方式研究脓毒症的机制。
数据可用性
支持本研究使用的数据可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是支持的Yilu Gexin -液体疗法研究基金项目(没有。ylgx -生理- 2020008)。