缺乏积极的治疗策略和疫苗使SARS-COV-2感染对人类的巨大威胁。Covid-19大流行抵达，当世界已经面临其他上升的健康问题时，最严重的是神经退行性疾病和痴呆症的流行病。现在，至少在一些国家和希望发展疫苗的希望，现在存在一些稳定的Covid-19传播迹象。因此，是时候了解Covid-19流行如何干扰另一个挑战 - 神经退行性疾病的流行病。这两种对人类健康的威胁如何互相影响，医生和研究人员可以做些什么来缓解他们的后果？gydF4y2Ba
这些疾病之间的冲突需要许多问题的答案。例如，神经退行性疾病患者患COVID-19的风险更高吗？他们的危险因素是什么？他们的临床表现是否与一般人群不同？这两种疾病都有共同的信号通路吗？gydF4y2Ba在这篇社论中，我将讨论其中一些问题，以及需要进一步研究的问题，以便我们了解COVID-19与神经退行性疾病之间的相互作用。gydF4y2Ba
神经退行性疾病的流行病gydF4y2Ba
随着人口持续到年龄，世界面临着毁灭性的神经变性疾病的流行病，这些疾病对家庭和社会带来了巨大的经济和情感。目前没有有效治疗年龄相关的神经退行性疾病，并且没有有效的诊断方法，以获得早期鉴定。我们在人类历史上全面见证了一些完全卓越的东西：爆炸于他们生育岁月的生活。阿尔茨海默病（Ad）和其他痴呆的发病率与帕金森病（Pd）和其他运动障碍一起，从大约60岁令人指数上升。结果，当一个人达到八十年代中，机会显示这些疾病中至少一种的症状接近50％[1]。gydF4y2Ba
广告是与记忆损失和混乱相关的年龄相关的，不可逆转的障碍。随着旅行的进展，广告逐渐导致行为和人格偏差，认知能力恶化，最终导致严重的心理功能[2]。Pd，ad AD后的第二种最常见的神经变性疾病，是由多巴胺能细胞丧失引起的运动系统障碍的一种形式[2,3]。gydF4y2Ba
新冠肺炎大流行gydF4y2Ba
严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）起源于2019年武汉，中国的秋季，并在许多国家迅速传播。感染的快速传播通过生殖数测量的高病毒透射率来解释，即SARS-COV-2在3.6和4之间，展示比其他病毒更高的感染性（例如，对于甲型流感为1.4至1.6）[4]。gydF4y2Ba
COVID-19的神经系统表现gydF4y2Ba
新的证据表明，SARS-CoV-2可引起神经系统并发症。COVID-19感染的主要临床表现影响肺部；然而，一些相关的神经学特征和体征通常伴随着肺部症状。大多数情况下，它们影响肾脏、胃肠道、皮肤，也可能表现为其他神经系统表现[5,6]。近几个月来，有越来越多的COVID-19患者表现出严重的神经系统症状，这些症状很可能与COVID-19有关，例如中风、多发性神经炎和脑病[5-7]。这种广泛的神经症状的出现可以解释为病毒侵入神经组织造成神经细胞损伤。神经学表现的多样性和多样性表明，中枢和外周神经系统都参与了COVID-19感染[5]。gydF4y2Ba
COVID-19对神经退行性疾病患者的影响gydF4y2Ba
有人担心慢性病患者易感染COVID-19，包括PD患者和其他神经系统疾病患者。在这里，我们将更加关注COVID-19与运动障碍（主要是PD）之间的联系。到目前为止，与其他运动障碍相比，有更多关于这种关联的研究和更清晰（尽管假设）的机制，这解释了选择帕金森病作为一种需要关注的障碍。希望COVID-19与其他神经退行性疾病之间的联系能够很快得到澄清。gydF4y2Ba
有趣的是，冠状病毒感染与帕金森病风险之间的联系的假说是在COVID-19大流行之前很久提出的。研究这种联系的动力是发现尽管冠状病毒是人类的呼吸道病原体，但它对基底神经节有很高的亲和力。Fishman等人1985年在小鼠中描述了冠状病毒MHV-A59对基底节的选择性亲和力[8]。感染的老鼠有驼背的姿势，运动困难，神经元丢失，黑质（SN）有胶质增生。1992年，Fazzini及其合作者[9]发现，与对照组相比，PD患者对冠状病毒MHV-JHM和MHV-A59的脑脊液抗体反应升高，表明他们感染了冠状病毒。MHV-JHM是一种对SN具有选择性亲和力的神经营养病毒。gydF4y2Ba
COVID-19对PD临床特征的影响尚不清楚，最近的一些报道也自相矛盾。目前，没有有力和一致的证据表明运动障碍患者与具有相似年龄和相似共病的个体相比，冠状病毒感染的风险显著增加[10]。然而，一般来说，患有慢性神经系统疾病的患者更容易受到任何严重感染的影响，尤其是呼吸道感染。Cilia和合著者最近的一项研究[11]证明了COVID-19组的运动和非运动症状恶化。在非运动性症状中，COVID-19最显著地加重了疲劳和泌尿问题，但对认知功能障碍的影响很小[11]。感染COVID-19的帕金森病患者症状恶化可能是由直接感染相关机制和多巴胺能治疗药物动力学受损所致。轻度至中度COVID-19疾病期间运动和非运动症状的恶化不取决于年龄和病程[11]。SN和纹状体的药效学改变，例如SN和纹状体中多巴胺能系统和肾素-血管紧张素系统之间的相互作用，也可能是原因之一[11,12]。gydF4y2Ba
在意大利伦巴第进行的一项未经选择的大型队列研究中，帕金森病患者的COVID-19风险和死亡率与普通人群没有差异；但是，PD患者的症状较轻。作者假设，一个较温和的病程可以解释为给予帕金森病患者维生素D补充的保护作用，这可能会降低促炎细胞因子的浓度[13，14]。在这一人群中，帕金森病患者COVID-19预后差与年龄大和病程长有关。gydF4y2Ba
PD在老年人中更常见，PD可以损害呼吸系统，如先进的PD患者患者存在的肺炎风险的增加。虽然缺乏记录的报告，但可以想到，诊断PD是呼吸道并发症的危险因素，甚至在Covid-19感染后甚至是不利的结果。gydF4y2Ba
COVID-19与PD的生物化学机制gydF4y2Ba
SARS-Cov2影响多种生化机制和途径，这些机制和途径在PD发病中起着至关重要的作用。SARS-Cov2与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合后，病毒可进入血管和其他器官的上皮细胞。病毒内化后，会损害细胞器（线粒体、溶酶体）在帕金森病发病中的重要作用。这些细胞器的损伤提高了细胞内活性氧（ROS）的水平，增加了蛋白质的错误折叠和聚集。这些过程在PD发病机制中起着关键作用。此外，SARS-Cov2与ACE2的结合增加了血管紧张素2的细胞内水平，从而导致血管收缩和促进大脑退化[15]。gydF4y2Ba
病毒感染引起的转录变化是病毒引起的转录变化，其作用尚未完全理解。在SARS-CoV-2感染细胞中，影响呼吸过程的线粒体组织下调、细胞因子/炎症过程的上调以及自噬过程的改变[16,17]。在帕金森病发病机制中起关键作用的线粒体尤其容易受到基因表达变化的影响，因为它们的生物发生是核基因组和线粒体基因组之间微妙协调的结果[18,19]。gydF4y2Ba
需要进一步调查的问题gydF4y2Ba
COVID-19大流行引起了许多与PD患者相关的问题，例如：gydF4y2Ba
1） 用于帕金森病治疗的药物如何影响对SARS-CoV-2的反应？SARS-CoV-2感染如何改变PD治疗的反应？gydF4y2Ba
2） SN是病毒易感部位吗？SN是中脑的基底节结构，在运动中起着中心作用。多巴胺能神经元的丢失是PD的一个重要特征。高桥和合著者[20]调查了H1N1流感病毒的感染，发现病毒抗原在SN中积聚。作者认为甲型流感病毒可能是帕金森病的致病因子之一。这些发现与Mattock及其同事的观察一致，即1918-1928年流感大流行期间出生的人患特发性帕金森病的风险更高[21]。gydF4y2Ba
3） 作为帕金森病的标志，路易体的主要成分α-突触核蛋白如何干扰病毒感染后的病理过程？α-突触核蛋白在神经退行性变中起着双重作用。一方面，它在帕金森病和其他神经退行性疾病中形成毒性低聚物和包涵体[22,23]。另一方面，它可能通过抑制促炎反应[25]和促进对感染的免疫反应[26]，对神经退行性变具有保护作用[24]。gydF4y2Ba
神经元中α-突触核蛋白的表达抑制病毒RNA复制[27]并且可以参与免疫防御反应[28]并预防神经灭虫[29]。根据近期假设，PD患者中α-突触核蛋白的过度表达可能通过抑制来自外周神经系统到CNS的病毒的扩散来缓解冠状病毒感染的后果[30]。gydF4y2Ba另一方面，冠状病毒感染可促进蛋白质的细胞毒性聚集，包括在动物模型中显示的α-突触核蛋白[31，32]。多巴胺能神经元可能具有高度的脆弱性，因为它们的生物能量需求增加，并且由于轴突尺寸大，蛋白质稳态受损[32]。重要的是，病毒感染后可诱导α-突触核蛋白表达[7]，从而促进α-突触核蛋白聚集[33]。gydF4y2Ba
4） 芳香烃受体（AhR）在COVID-19感染和PD病理学中的作用是什么？在COVID-19感染和PD发病过程中有多种信号通路和生化调节因子。其中一种是转录因子AhR，在转录水平上调节parkin（PRKN）gydF4y2Ba-gydF4y2Ba在泛素34和其他连接酶34中催化泛素化。用AhR激动剂配体诱导PRKN表达的治疗方法可能是治疗或延缓PD的新途径。另一方面，AhR是CoV信号传导的核心参与者之一。CoV诱导多个AhR依赖下游效应器的上调，从而导致“系统性AhR激活综合征”[35]。因此，Ahr位于PD病理学和COVID-19感染信号通路的十字路口。作为一个潜在的治疗靶点，这个转录因子的活性和调节应该被彻底研究。gydF4y2Ba
COVID-19病毒可能产生长期神经元改变的另一种机制可能与针对α-突触核蛋白的自身免疫反应有关，α-突触核蛋白在免疫调节和防止病毒感染方面发挥作用[36]。gydF4y2Ba
几个案例报告[37-39]描述了Covid-19之后的急性帕金森主义的发展。然而，潜在的细胞和分子机制并不完全理解并且不证明这些病理学之间的因果关系。根据一个假设，病毒感染只能加速临界时间点周围的神经变性的持续过程[40]。gydF4y2Ba
致谢gydF4y2Ba
VA Merit Review Retures 1I01BX000361的支持，并确认了Glaucoma基金会赠款标准评价。gydF4y2Ba
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