Fabry疾病和早期中风

文摘

Fabry疾病、x染色体溶酶体储存障碍的结果缺乏这种酶的活性α牛乳糖a影响男性与经典的phoenotype acroparaesthesias, hypohidrosis,角膜混浊,童年和开发肾功能衰竭,心脏肥大或中风在第三到第五个十年的生活。一些女性杂合子是无症状的,有些男性一样受到严重影响。Fabry患者的自然历史包括短暂脑缺血和中风,甚至在两性的年轻人。该机制在一定程度上是由于血管内皮GL-3积累。白质病变MRI上发生。男性和女性都可以安全地与酶替代治疗;因此筛查Fabry疾病的年轻人中风人群应该考虑。然而,没有硬数据的治疗对死亡率和发病率的影响。持续studirs将增加的分析结果决定是否为Fabry屏幕小中风患者的疾病。最后,中风患者的预防性治疗应该大方地使用验证的两性Fabry疾病。 This includes primary prevention such as lifestyle counseling, targeting blood pressure, managing atrial fibrillation, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, and ASA.

1。介绍

Fabry鞘糖脂代谢的疾病是一种罕见的x连锁天生的错误造成减产的溶酶体(α牛乳糖(α加一个)1]。鞘糖脂的酶的缺乏会导致溶酶体积累,主要globotriaosylceramide (GL-3),尤其是在血管内皮细胞在整个身体。影响男性和杂合的症状女性与古典表型表现在儿童或青少年时期包括血管扩张性疣,肢端感觉异常、胃肠道症状、角膜混浊。随着年龄增长,人的进步血管介入导致肾功能不全,心脏疾病和中风(1]。Fabry疾病患者预期寿命缩短由于特定的血管病变的发展。男性患者通常出现肾功能损害的第三或第四个十年的生活,以及心脏肥大和传导异常。预期寿命减少平均寿命在50到57年男性人口(2- - - - - -4]。女性的疾病更多的变量,用更少的参与肾脏,但也是缩短寿命2,3,5]。在女性患者中,心脏疾病和脑白质病变占主导地位,导致发病率和死亡率。

中风是一种常见和严重的Fabry疾病的临床表现。最近的证据,从论文Fabry和上市后监测数据库的自然历史的患者Fabry酶替代疗法,表明中风甚至可能出现在年轻患者(6,7),和中风已经在一些病人视为第一个疾病事件(7]。尽管Fabry疾病患者已知经验短暂缺血性攻击(tia)在早期和中风8,9),很少有定量标记在中枢神经系统的疾病负担。Fabry患者经常表现出白质病变,可检测到常规神经影像学方法(了10])。最近,磁共振扩散张量成像被用来量化这些异常11]。然而,临床脑血管的风险表现,如中风和tia)是很难预测的。因此,由于不同研究的各种方法定义脑血管并发症,中风发病率和平均年龄在第一次中风不能容易在比较研究。

rh的批准α-GAL-A治疗临床医生和当局随后把压力开始治疗受影响的个人,因此许多随机安慰剂对照试验可能永远不会被回答的问题。因此,唯一现实的可能来源获得未来长期数据依赖的上市后监测数据库由制药公司市场的酶产品,也就是说,Fabry结果调查(夏尔公司)和Fabry注册(Genzyme公司)。Fabry注册中心提供信息的全球最大群Fabry疾病患者。两个数据库正在进行,观测数据库,跟踪Fabry患者疾病的自然史和结果。病人和医生参与是自愿的。所有的病人提供知情同意和拒绝参与或在任何时候撤回同意。治疗医生确定必要的实际频率评估根据病人的个性化医疗和日常跟踪的必要性。然而,有一个建议安排参加评估的病人。这个计划包括脑血管和神经症状的评估包括Fabry疾病患者。

虽然这些数据库只提供代理的信息来源在治疗的临床结果,比临床经验更确凿证据的水平与单一的情况下,和这两个数据库已经基线女性表型提供有用的信息,信息不可能通过其他方式获得在这种罕见的疾病(8,12]。

2。中风Fabry患者疾病的机制

的理解病理生理学Fabry血管病变的疾病是有限的,最近看过的Rombach et al。13]。鞘糖脂的移除从各种细胞类型已经在研究调查报告酶替代疗法的疗效[14- - - - - -17]。然而,它已成为明显的存储从内皮细胞鞘糖脂,被传统组织学检查,并不能防止血管疾病的发展在许多病人18,19]。因此,传统的概念,突出存储在内皮细胞主要负责血管功能障碍不能举行。一些调查人员试图解开的组件导致血管损伤。大多数的研究一直在进行有限的患者群体,通常专注于血管功能障碍的一个方面而不是在所有不同的因素的复杂的相互作用。

中风发病的机制Fabry疾病因此没有明确划定。进步积累GL-3颅内血管的内皮细胞内被认为发挥主要作用的血管病变和缺血性中风的风险20.]。然而,其他因素,如凝血状态的存在,在脑血流速度异常,自主功能障碍(21),并增加活性氧的生产也被确认为是导致中风Fabry患者疾病的发展(13,21- - - - - -24]。另一个不同的机制导致中风可能是栓子心律失常(或其他后果7),一些最重要的和常见的两性Fabry患者的心脏表现(25]。

血管的作用或自主功能障碍作为Fabry患者中风的发病机理,影响脑血流速度和大脑自动调整已经研究了优雅Hilz et al。21]。他们用经颅多普勒超声在22个Fabry 24控制和评估患者和阻力指数,使用索引,脑血管阻力,光谱的振荡RR间隔,平均血压,和平均脑血流量速度。他们推测,脑血流量的减少速度可能导致下游阻力血管的狭窄和扩张受到声波的作用部分的大脑中动脉,由于减少了同情的语气和血管壁病理与降低弹性。此外,增强增益之间的血压和脑血流量速度振荡表示无法抑制血压波动的大脑自动调整。因此,减少脑血流量速度和受损的大脑自动调整可能会参与Fabry疾病患者中风的风险增加。

的正常功能GL-3仍然是一个谜,和次生代谢的潜在贡献现象Fabry疾病的演变是未知的(2]。酶替代疗法rh的静脉输液α-GAL-A被发现持续降低GL-3水平在等离子体和清除血管内皮细胞溶酶体夹杂物。这是否在相同的程度上发生在大脑血管是未知的。酶治疗对其他组织的影响不明显,因此建议治疗包括毕业典礼在病程早期为了优化初始有效预防或进步的器官衰竭,建立不应对疾病并发症的静脉注射了酶(20.]。

结论从审查Rombach et al。13)是平滑肌细胞的原代细胞参与血管病变Fabry疾病,在Fabry血管病变的早期阶段,血管紧张素ⅱ生产成为调节。平滑肌细胞的增殖和GL-3存储导致更高的内中膜厚度。增加活性氧生产以及增强一氧化氮可能导致不同的结果对内皮细胞激活标记,可严重增强在其他血管危险因素的背景下。我选择性血管紧张素受体封锁可能是一个有趣的选择最优nitric-oxide-mediated血管舒张,应该探索辅助疗法(13]。因此,进一步的研究不仅在吸收α加在大脑血管和组织,但还需要在血管病变以优化管理的中风风险和Fabry疾病患者的后续治疗。

3所示。脑成像Fabry疾病患者

大脑参与Fabry疾病可以可视化在常规磁共振成像(MRI)作为多个病灶位于深部白质和两半球皮层下灰质。脑损伤负担随着年龄的增加,可见这些成像方法可以在出现神经症状(26]。女性疾病的携带者可能表明MRI异常类似影响男性的27,28]。最近的研究中,使用质子发射断层扫描(29日和质子核磁共振光谱学30.),表明代谢异常可以发现即使没有脑损伤患者Fabry疾病。这是证明(31日男性)8例(4)Fabry疾病通过使用大脑质子核磁共振光谱成像先生/考试获得大脑总量指标,脑损伤总量,磁化传递率在大脑白质和中央N-acetylaspartate水平(NAA)肌酸(Cr)。作者得出结论,微妙的结构和代谢组织损伤可以超越与Fabry受试者的脑白质病。弥散性减少脑乙酰天冬氨酸/ Cr Fabry学科可能发生在中枢神经系统参与的程度和其发展。

摩尔et al。32]研究neuroradiologic记录104半合Fabry疾病患者的存在hyperintensity t1影像。额外的CT, gradient-echo (T2 *三)和fat-suppression先生研究综述了进一步描述T1异常在选定的病人。总的来说,22名患者(23%)演示了枕hyperintensity t1影像;频率随年龄增加到30%年龄在50年。他们得出结论,在枕hyperintensity Fabry t1影像是一种常见的疾病,可能反映出现钙化,独家的参与枕Fabry疾病可能是独特的特点。后循环脑血流量增加,尤其是丘脑,建议瘠薄钙化是继发于脑hyperperfusion枕和选择性的脆弱性和邻丘脑核。因此,研究者称,该发现的孤立枕hyperintensity t1影像应该建议Fabry疾病,尤其是当结合其他非特异性neuroradiologic疾病的表现。

这一发现后来支持Burlina et al。33)调查了枕标志及其与临床的关系发现36例(16岁男性,20岁女性)来自14个家庭。枕标志被发现在5男性病人而不是任何调查女性患者。7个患者至少有一个中风(领土或腔隙),但是没有中风的发生之间的相关性和枕的迹象。所有患者枕签署肥厚性心肌病。四个病人与枕标志五透析或肾移植。他们建议Fabry枕是一个非常具体的迹象迹象的疾病,男性患者中发现心脏体征和严重的肾脏参与,和最近,他们也展示了枕在女性Fabry病人(Burlina、个人通信)。

枕的重要性标志最近被Fellgiebel等挑战。34),找不到类似的结果在一个全面研究不同MRI的诊断效用和血管造影术先生措施Fabry疾病。他们调查了25个临床影响Fabry疾病患者(36.5±11.0岁)和20年龄组结构磁共振成像、血管造影,先生和扩散张量成像。他们决定个人白质病变卷,全球平均扩散系数,是指脑动脉直径。使用接受者操作特征分析,他们能够证明大脑中动脉的直径增大,大脑后动脉、颈动脉、基底动脉动脉明显分离Fabry患者疾病的控制。共有87%的人正确地分类底动脉直径(敏感性95%,特异性83%),而白质病变卷和全球平均扩散系数值可以从控制显著不同的病人。在他们的研究中,基底动脉直径是优于所有其他措施分离先生Fabry患者疾病控制的准确性达87%,因此他们建议未来的研究应采用底动脉测量大脑参与Fabry疾病的早期检测和监控。总之,后者会说支持执行进一步的调查揭示如果Fabry扩张血管病变的疾病可能是一个筛选标记来检测Fabry疾病在一群其他脑血管疾病,尤其是在年轻的人不明原因引起的中风。

4所示。中风患病率Fabry病人

一些研究估计中风的发病率在各种小群Fabry疾病患者。韦德尔et al。2)报道称,12日25男性(48%)和13个41岁女性(32%)有脑血管意外或腔隙中风,在一个平均年龄46岁和52年,分别。古普塔et al。35]报道,4 54岁女性Fabry病人(7%)经历过中风,51岁的平均年龄,梅塔等。26]发现24 216男性(11%)和172年的27日女性(16%)经历了TIA或中风。Grewal编写等人进行各种类型的成像数据和报道,8 33 Fabry病人(24%)经历过中风在低至26.5岁(年龄中位数36]。

”丛书的注册表,缺血性中风或tia的总发病率为13% (37),事件往往发生在早期年龄12倍数字缺血性中风的年龄组男性25岁至44岁年相比可以预期在普通人群中。患者比例明显高于Fabry疾病,脑血管并发症的历史,心脏瓣膜病,左心室肥厚、心律失常、高血压比那些没有这种并发症的历史。不足为奇的是,西姆斯等人。7]在Fabry注册中心发现中风的病人有更可能报告中风病史的各种风险因素,相比其他病人。nonstroke病人相比,中风的人更有可能报告tia(36.2%和5.4%)、心律失常(32.6%和12.7%),或高血压(52.9%比20.5%)。此外,类似的男性和女性比例中风患者报道tia的历史。男性比女性中风患者更有可能报告心律失常的历史。更大比例的女性中风报道高血压史(32 52,61.5%),与男性相比(41 86年47.7%)。在两个亚种群的中风患者在< 30年(所有人缺血性中风)和出血性中风患者,分别的比例tia的历史或心律失常患者一般都是类似于观察Fabry中风患者的总人口。最后,出血性中风患者更有可能报告的历史高血压(11 16,68.9%)低于30岁中风患者(30 8例,26.7%),138年,总的来说,73 Fabry中风患者(52.9%)有高血压。

因此,高血压的存在应该是一个警告信号为未来年轻Fabry中风病人和治疗积极与抗高血压药物,抗血小板药物,和他汀类药物在适当的情况下,为了防止中风。另一个警告信号是心脏的感情,尤其是心律失常如前所述。

5。Fabry疾病的患病率在年轻患者中风

筛查研究721名年轻的德国患者(年龄18 - 55)曾中风原因不明的报告说,4.9%的男性和2.4%的女性曾Fabry疾病(38]。基于这些发现,据估计,1%到2%的中风患者在这个年龄可能Fabry疾病(28]。也有人认为,这个比例可能更高(39)或降低(40]。最近的一项研究[41]发表来自葡萄牙,在一年的期间,所有患者年龄在18岁到55岁第一次中风,12人承认任何医院神经病学部门、前瞻性的()和评估的杯子突变。在所有患者Alpha-galactosidase活动进一步化验杯子突变。四百九十三名患者(平均年龄45.4岁;61%男性)进行了遗传分析:364年与缺血性中风,89年与颅内出血,26与蛛网膜下腔出血、脑静脉血栓形成和14。12个患者错义杯子突变:9与缺血性中风,包括5患者一个确定中风的原因(与小血管疾病与心脏栓塞,2,和一个与其他原因),2与颅内出血,脑静脉血栓形成。白细胞α牛乳糖活动是弱智者的半合子的男性和弱智者或lownormal杂合的女性。错义的估计患病率杯子因此突变是2.4%(95%可信区间,1.3%到4.1%)。

年轻人中风预防研究招收男性(15 - 49岁)与第一缺血性中风在巴尔的摩-华盛顿地区2004年到2007年42]。冷冻血浆样本化验α加一个活动,并从患者持续低血浆DNAα加活动排序。研究样本的558人(42%的非裔美国人;平均年龄44岁),154年中风是不明原因引起的非裔美国人(40%)。十个病人低的等离子体α加一个活动,但是DNA测序确认变更α加一个基因在这些患者中仅有2。他们的研究表明低收益率的筛查Fabry疾病与最初的年轻男性缺血性中风不管病因学。筛选的收益率在不明原因引起的缺血性中风复发的年轻人仍然不清楚。样本量大,因此需要复制德国研究的结果(28],它提出了一个识别Fabry疾病男性的患病率为24.3%,复发性不明原因引起的中风。因为Fabry疾病是一种可以治愈的疾病和诊断对其他家庭成员的影响,已经决定屏幕Fabry疾病应在个人的基础上。更好地了解自然历史的脑血管Fabry疾病的表现可能提供有价值的信息哪些患者可能是中风的风险最大。这些信息也可以提高Fabry疾病的意识在更广泛的社区医疗和突出改进的监视和管理选项的重要性。尽管诊断产量低,筛查杯子突变可能应该考虑不同类型的中风。限制调查不明原因引起的中风患者可能低估了真实Fabry疾病的患病率在年轻患者中风。

6。与Fabry女性的特殊情况

近年来,参与杂合的雌性更广泛记录(1,5,8,9,12,43]。杂合子的经典Fabry疾病表型的一生中可以无症状或有严重影响男性表现(1,5,8,9,12,42- - - - - -44]。大多数mutation-confirmed杂合的角膜混浊,裂隙灯显微镜观察到,一个有用的诊断发现。约53 70%的杂合的女性将情景神经性疼痛,在一些研究报告(5,8,12,42- - - - - -44]。所以四肢疼痛的结果,这是加剧了发烧,锻炼,和压力,加上典型的眼睛变化是重要的诊断结果。其他发现Fabry杂合子包括稀疏血管扩张性疣,hypohidrosis,胃肠疼痛和痉挛,腹泻。有趣的是,女性Fabry患者中风的患病率更高或显示脑细胞16%到11%的男性在FOS注册提交自然历史文献[3),也许是因为很少有人死于肾功能衰竭。

7所示。Fabry诊断疾病

Fabry男性疾病的诊断是可靠地通过展示α加一个酶缺乏症45]。然而,在杂合的女性α加酶活动的范围可以从非常低的正常高值由于随机X-inactivation [45- - - - - -47]。准确地识别杂合子,家庭必须识别突变。怀疑杂合子没有Fabry疾病家族史的需要α加一个基因测序进行确诊。在一些情况下,这也是困难的,如果病人不显示序列的突变,如大型的删除(Feldt-Rasmussen et al .,未发表的观察)。在这种情况下,眼睛检查,神经系统评估,和肾活检的重要性。

8。筛查Fabry疾病?

经典的表现型的频率已经估计~ 1 40000年男性[1),和最近的新生儿筛查的研究发现经典的发病率影响男性被筛选连续超过147700 ~ 1 24620年新生儿在台湾男性(48,49)和~ 1 37000年在意大利男性新生儿筛查[50]。在后者的研究中,12名男性新生儿缺陷α加一个活动和特定的突变,透露了一个惊人的高Fabry发病率的100年男性。的12个新生儿α加一个缺陷,11突变预测later-onset表型的十一1比later-onset /经典的表型(50]。在女性没有类似的研究已经完成。这些数字有讨论是否新生儿筛查Fabry男性应该做可能由于一个安全的治疗选择和一个高效如果开始在生命早期阻止进步不可逆转的组织和器官损伤。

在等待这样的决定,它可能是值得的为临床医生考虑筛选特定Fabry疾病患者群体(51]。这些因素应该包括年轻人中风或tia至少那些没有其他已知的病因学。看来,大约1 - 2%的中风患者演示了年轻人Fabry疾病。在年轻Fabry招聘sifap1(中风患者)研究提供了最大的年轻的中风患者前瞻性病例分析报告到目前为止。结果将提供小说的流行信息Fabry在人口特征的病人。本研究结果的进一步分析将因此可能决定是否添加到屏幕小中风患者Fabry疾病(52]。

然而,筛查Fabry疾病年轻人中风病人只会是有意义的,如果可以验证,后续酶替代或其他疗法可以防止进一步的中风发作。目前,这样的信息是不可以从任何发表的研究治疗疗效[53- - - - - -55]。

9。治疗方案

如前所述,ERT替换在Fabry疾病在大多数国家现在是一个治疗方案(18,53,54),虽然生产限制Fabrazyme已经知道了一段时间,一个尚未解决的问题。治疗的缺点之一是,它需要静脉输液,另一个是价格。是否要早点开始治疗,尤其是男性,防止器官表现的恶化或在某些情况下观望在国际上还没有达成一致。获得适当的证据的困难之一是罕见疾病的和相对较短的治疗和随访期间现有试验。

除此之外,试验正在进行有关使用伴侣治疗,口服,但只有在某些基因型有效。然而,它可能也会有效的其他基因型患者的辅助治疗,治疗和基因治疗是另一种迫在眉睫的准备临床试验(52]。此外,它正变得越来越重要也使用其他治疗方法,例如,主中风预防包括生活方式咨询和血压和血脂降低药物,但另外血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素I和II受体拮抗剂(13),最后抗炎剂(24)和维生素D受体代理(56]可能有效地减缓血管病变的发展,而不是只用于肾保护。

提供公司算法的起始治疗的证据在男性和女性中,分别是不可用的,因此目前任意和不同国家之间和治疗中心。

10。结论

较少的患者比先前Fabry死于肾功能衰竭的疾病主要是由于不仅更好的一般肾保健还导,因此更多的生活体验其他并发症如心律失常、左心室肥大、肥厚性心肌病,中风发生在男女双方年龄(1,5,9,12,44,57]。因此,儿科医生,神经学家、心脏病学家和内科医生应该意识到疾病症状的儿童,青少年和年轻成年人,特别是因为早期诊断疑似和确诊,越早治疗,包括ERT发起更有效治疗(18,53,56,58]。因此,重要的是要添加主中风预防包括生活方式咨询,血压和降脂药物,而且血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素I和II受体拮抗剂(13),为了减缓血管病变的发展,而不是只用于肾保护。针对筛查Fabry疾病在年轻患者中风似乎披露不为人知的情况下,很可能会因此被推荐为未来的例程。这是验证,sifap研究备受期待的结果(52]。

披露的信息

UF-R是Fabry服务注册中心和法庭之友顾问委员会,并收到Genzyme无限制的研究和教育拨款和夏尔。

确认

作者欣然承认从丹麦Fabry团队重要的学术贡献:Ase克罗Rasmussen,马丁•Ballegaard Jorgen尼尔森Lis Hasholt, Birgitte Mehlsen, Birgit Bollinger, Soren Schwartz索伦森亨宁Bundgaard, Lars Koeber艾伦Mehlgaard隆德,埃里克•克里斯滕森Ilsoe Anette Torvin穆勒,和他Staehelin詹森。作者还要感谢爱尔兰共和军Hagen皮德森的非常熟练的护理和协调丹麦Fabry病人的治疗。这项研究是由阿维德尼尔森赠款的基金支持。

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