潜在使用自然杀手细胞转移疗法改善肿瘤的围手术期处理的结果

文摘

免疫抑制肿瘤手术后是一种常见的现象。几项研究已经表明,它与贫困有关生存由于癌症恶化。免疫疗法,尤其是NK细胞转移疗法,是一个有吸引力的选择,因为当前的方法来隔离,产生,扩大NK细胞显示良好的安全配置文件在当前活动的调查。我们相信使用NK细胞转移治疗术后的微小残留病值得重要的调查。

1。介绍

免疫监视是指免疫系统的积极作用的增长发展肿瘤(1]。这一过程包括三个阶段:消除,平衡,和逃避2]。自然杀伤(NK)细胞是大颗粒淋巴细胞参与消除的过程,因为他们能够有效地破坏癌细胞(3]。NK细胞可以杀死靶细胞表达低水平的主要组织相容性complex-I分子,否则他们会逃避免疫监视。NK细胞免疫监测的重要性,强调了实验和临床数据显示,NK细胞的刺激能帮助预防癌症转移,减少NK细胞功能增强癌症转移(4- - - - - -8]。此外,研究人员建议,NK细胞功能参数可以作为预后生物标记(9,10]。

这些研究结果的基础上,一些研究者提出了NK细胞免疫疗法的使用平台。免疫疗法可以被描述为使用疫苗,免疫佐剂,细胞因子、免疫抗体疗法,或产生的效应细胞在体外改善免疫监测,因此实现肿瘤控制和治疗(11]。细胞转移的治疗方法,尤其是NK细胞转移疗法(NKTT),研究了医疗肿瘤学家十多年治疗血液和nonhematologic恶性肿瘤12,13]。值得一提的是,细胞治疗实体肿瘤首次提出近30年前当lymphokine-activated杀伤细胞黑素瘤患者成功地管理(14]。

围手术期免疫抑制后报道肺癌、卵巢癌和脑部肿瘤手术(15- - - - - -17]。免疫抑制的主要因素之一,被认为是负责局部区域及远处转移肿瘤手术后(18]。阿片类药物,挥发性麻醉剂、手术应激和Th1、Th2细胞因子之间的失衡牵扯术后免疫抑制的潜在原因19]。围手术期免疫抑制的一个特定的特征与肿瘤手术减少细胞介导细胞毒性,特别是减少函数或的NK细胞计数。足够的定量和定性的重要性NK细胞生物学已经证明了在围手术期处理癌症复发的实验模型(20.- - - - - -22]。具体来说,肺转移的数量增加啮齿动物接受麻醉和止痛剂,以及手术,减少NK细胞的功能(20.,21]。

越来越多的证据表明,术后免疫抑制在肿瘤进展中发挥作用,表明免疫治疗策略如NKTT可用于未来。在这里,我们审查当前的NK细胞生物学知识的围手术期处理和潜在使用NKTT之前,期间或之后立即手术。

2。NK细胞生物学的围手术期处理

人类NK细胞代表总数的5 - 15%外周血单核细胞,它们主要来源于骨髓的造血干细胞。走私和NK细胞迁移到nonlymphoid器官是由各种可溶性介质与受体之间的相互作用,包括儿茶酚胺,selectins (L-selectin),蛋白和趋化因子(CXCR1, CXCR2, CXCR3趋化因子受体CXCR4和CXCR6),以及通过信号诱导细胞因子和sphingosine-1-phosphate [23]。

虽然强烈的压力,如短时间内的运动和剧烈的疼痛,增加血液中NK细胞的动员,NK细胞计数的围手术期处理似乎类似于两相的反应是观察经过长时间的锻炼(24,25]。处理和手术,几分钟后循环NK细胞的数量激增,这是由肾上腺素的影响β2-adrenergic受体和粘附分子(减少26,27]。然而,我们和其他人证明了这个最初的NK细胞数量的上升似乎是紧随其后的是一个持续下降,可能持续数天或一个月,已经观察到二期或三期结直肠癌手术后(图1)[15,28- - - - - -32]。

术后循环NK细胞减少的原因目前还不清楚,但这可能是(a)的结果增加了贩卖到靶器官由于高循环的皮质醇浓度;(b)增加的细胞凋亡率也由儿茶酚胺;(c)减少动员从商店器官进入血液作为一个长期的结果β肾上腺素能受体刺激,这已被证明在慢性心脏病患者;或细胞(d)重定向到皮肤,Dhabhar et al .(图提出的2)[33- - - - - -35]。重定向细胞的皮肤可能实际上是在围手术期时期占主导地位的现象,因为肾上腺素的刺激减少NK细胞粘附分子以及贩卖NK细胞从血液到肺部等器官组织(26,36]。

最后,有可能动员的变化或贩卖NK细胞的围手术期处理是临床干预的结果,可以调节交感神经系统,如β-阻断剂管理非甾体类抗炎药物,区域麻醉,或者这些代理的组合。例如,它已经表明,硬膜外麻醉和封锁的星状神经节与定性和定量降低NK细胞(37,38]。问题进一步复杂化了,NK细胞数量也增加了其他常见术中因素,血容量减少、缺氧等(39,40]。

表型,NK细胞可分为和细胞。NK细胞的细胞(约10%)能够增强的增殖和细胞因子的生产,和细胞显示一个更强的细胞毒性作用[41]。NK细胞发挥细胞溶解的活动(a)通过直接作用于肿瘤细胞和细胞毒性颗粒的释放包含granzymes (a、B、H、K和M)和穿孔素,或(B)通过各种细胞因子的分泌干扰素等γ和肿瘤坏死因子-α(42,43]。

除了杀死靶细胞通过直接影响,如K562细胞,NK细胞可以通过抗体的识别引发癌症细胞死亡()NK-mediated依赖抗体的细胞毒性,Raji的细胞。在这两种情况下,NK细胞的溶细胞活性的大小是一个复杂的细胞内信号平衡的结果提供的激活或抑制受体。DNAM-1受体NKG2D受体,和自然细胞毒素受体触发NK细胞的活化,和这些受体的免疫监视的重要性已经在实验报告中NK细胞表面受体的过度导致肿瘤排斥和,在患者取得了完整的临床缓解,恢复到正常水平的自然细胞毒性治疗后受体(44,45]。

NK细胞也可以激活通过CD16识别特定的抗原,免疫球蛋白的Fc部分的低亲和力受体。通过CD16激活NK细胞的特点是增加释放细胞因子(干扰素-γ)和趋化因子和脱粒。最后,NK细胞的细胞毒性活动可以增加了激活,不常提到的受体如CD160(承认某些人类白细胞抗原(HLA)类我分子)和整合蛋白(LFA-1或CD11a / CD18) [46]。不幸的是,肿瘤有能力避免NKGD2——和自然细胞毒素受体介导细胞毒性通过释放大量的内源性配体(云母和MICB)或其他因素,如转化生长因子-β,吲哚胺加双氧酶和前列腺素E2 (17,47]。另一个不太常见的机制癌细胞可以逃避NK细胞的攻击是通过激活抑制性受体如杀手immunoglobulin-like受体(吉珥)和NKG2A,识别HLA分子(48,49]。

围手术期时期NK细胞的功能似乎是调制的多因素复杂的相互作用,包括药物如阿片类药物,非阿片类止痛药,和挥发性麻醉剂;儿茶酚胺的影响,Th1、Th2细胞因子,生长因子(特别是转化生长因子-α和转化生长因子-β)和前列腺素E2;和释放可溶性的云母或MICB [17,22,50,51]。实验数据表明,所有这些因素的一个常见特征除了Th1细胞因子是他们减少杀害NK细胞的活性。数据从动物研究还表明,在所有的围手术期因素参与NK细胞功能障碍,手术压力似乎是占主导地位的原因。封锁(使用β受体阻断剂)或抑制儿茶酚胺(使用非甾体类抗炎药),糖皮质激素,和前列腺素似乎部分,如果没有完全,防止观察免疫抑制(22,52,53]。

重要的是要注意,糖皮质激素的抑制效应对NK细胞的细胞毒性观察长时间或重复暴露后NK细胞这些药物。效果更强在男性患者比女性患者中,抑郁症的大小并不是造成如此大量的儿茶酚胺(22]。NK细胞功能受损的结果在动物手术增加了肿瘤的生长,这是减少非选择性β受体阻断剂和非甾体类抗炎药;因此,几个调查人员推测,人类可能发生类似的现象(19,53]。

临床研究也表明,NK细胞的功能可能会增加在手术过程中或之后立即。然而,有一个主要术后减少,尽管短暂,可以持续数天或数月(图1)[15,16,54- - - - - -56]。Kwon等人表明,病人手术治疗肝细胞癌显示减少NK细胞的细胞毒性甚至手术后3个月。一直认为报道NK细胞功能下降的比例NK细胞细胞毒性降低的结果数量的NK细胞在外周血单核细胞;然而,使用隔离和净化的新技术,我们已经发现,NK细胞的细胞毒性仍减少(15,55]。

如前所述,NK细胞的功能是由激活和抑制受体之间的平衡。因此,起重机等人研究了NK细胞功能的恢复是否为胶质母细胞瘤手术后的病人可能与激活NKG2D受体的表达变化。作者发现NK细胞的细胞毒性的复苏模式与NKG2D受体表达的增加和云母的循环水平下降,这表明减少功能观察围手术期由于释放sMICA了肿瘤的差别和由此产生的对这些受体(57]。

有趣的是,在围手术期期间,循环肿瘤细胞数量的增加,主要是由于肿瘤的操纵。推测,在有利条件,如免疫抑制、循环肿瘤细胞可以在遥远的器官和种子形式转移。最近的一项研究展示了一个可能的NK细胞功能之间的联系和循环肿瘤细胞的数量。作者推测,在单核细胞功能受损引起的低表达与贫穷相关的toll样受体可以激活NK细胞信号,因此导致低NK细胞的细胞毒性活动(58]。

尽管几个因素(即。,cytokines, chemokines, growth factors, catecholamines, cortisol, and tumor-antigen release) can depress the function of the NK cells, it is possible to speculate that the complex interplay of these elements might trigger a switch in the cells from a cytolytic state toward a more immature form. Perhaps less likely, the intense activation that might occur immediately after surgical trauma might lead to exhaustion of the NK cells, as can be seen after intense exercise (Figure2)。

3所示。NK细胞和临床结果

在实体肿瘤患者,如胰腺或结直肠癌,最近的证据表明,大量的NK细胞与改善生存(成正比59]。此外,良好的应对免疫疗法所表示的一个循环NK细胞数量的增加,与患者预后良好头颈部鳞状细胞癌和卵巢癌患者(60,61年]。不幸的是,足够的临床重要性NK细胞计数在围手术期期间在很大程度上是未知的。一项观察性研究在接受手术的患者结直肠癌进行显示,术前NK细胞计数是癌症复发的预后因子(62年]。随机对照试验检测大肠癌患者免疫治疗的疗效证明的NK细胞比例降低手术后一个月;然而,尽管手术前的NK细胞比例至最低谷时并没有与生存的变化有关,比例测量在手术后3个月(32]。重要的是,病人免疫疗法(多糖K +喃氟啶或尿嘧啶)最好无进展生存率(32]。

NK细胞的功能似乎也是一个重要的预后因素实体肿瘤患者的生存期(62年- - - - - -64年]。例如,有人建议,胰腺或结直肠癌患者有可怜的NK细胞细胞毒性可能不利预后[63年]。蛋挞等人表明,术前NK细胞细胞毒性是癌症复发的预后因素对结直肠癌手术后(62年]。另一个观察研究显示,NK细胞的细胞毒性非小细胞肺癌手术后4周是与recurrence-free生存密切相关。具体来说,显示NK细胞的细胞毒性高于20%的患者有最好的生存比那些显示NK细胞细胞毒性在10%和20%之间或少于10% (65年]。

总之,NK细胞的数量和功能在大多数肿瘤手术后减少。免疫抑制的时间可以持续几周和几个因素造成的,如手术压力和炎症反应。虽然文学是稀缺的,现有的证据显示,显示显著减少患者NK细胞活性或计数患癌症复发和进展。因此,可以推测,围手术期的干预措施有针对性的恢复或提高NK细胞的数量和功能可以改善生存。

4所示。NKTT围手术期处理

很明显,免疫抑制,特别是NK细胞定性和定量功能障碍,是一种常见的条件主要肿瘤手术后。因此,使用NKTT成功克服这些免疫抑制和消除微小残留病是一个有趣的替代,尚未完全探索(图3)。在接下来的段落中,我们将总结当前相关文献在NKTT非手术设置演示为什么NK细胞的灌注的围手术期处理值得进一步考虑。

细胞过继转移疗法可以执行使用特定的自体、抗原匹配,同种异体激活NK细胞或商用NK细胞如NK - 92细胞已经扩大在体外(66年]。NK细胞可以从外周血单核细胞,分离脐带血,骨髓标本,胚胎细胞或在体外NK细胞传播。NK细胞然后选择和扩展有或没有的刺激细胞因子白介素- 2 (IL)等人为的设计表达costimulatory分子(IL-15和IL-21),或转基因馈线靶细胞(K562或eb病毒转化淋巴细胞细胞)66年- - - - - -68年]。使用多功能或胚胎干细胞的一个优点是NK细胞的来源在外围血液NK细胞是干细胞可以操纵基因,从而提高新生成的NK细胞的细胞毒性活动(66年,68年]。体外扩大和激活NK细胞已经用于治疗实体肿瘤在几个临床试验;然而,这些试验I或II期研究,旨在测试的安全性和可行性的干预13,67年,69年- - - - - -75年]。

自体NK细胞通常是纯化从病人的外周血单核细胞,然后扩大培养基或等离子体,并刺激人类的存在下馈线细胞和2。虽然自体NK细胞管理患者复发性胶质瘤或晚期乳腺癌,卵巢癌,或者黑色素瘤,这种干预的功效还不知道由于缺乏大型临床研究评估的实际影响肿瘤恶化与安慰剂比较(69年,72年,73年]。一个潜在的问题与使用自体NK细胞转移治疗是自体NK细胞仍然可以识别自身阶级我主要组织相容性复合体抗原(吉珥配体)在肿瘤细胞,这限制了NK细胞的细胞毒性的能力;因此,吉珥抗体被建议的使用克服吉珥配体的抑制效应的新管理NK细胞,从而提高其细胞毒性活性(76年]。另一个潜在的问题与使用自体NK细胞CD3细胞因子诱导的杀伤细胞扩张的风险⁺和CD56⁺或t细胞受体α/β消极的细胞,细胞毒性较低的NK细胞(76年]。重要的是,没有严重副作用的报告后的自体NK细胞(73年]。

同种异体的同一性NK细胞也被安全输血到固体恶性血液病患者,包括转移性黑色素瘤和先进的肾细胞癌,非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌(13,67年,70年,71年]。HLA不匹配的捐献者NK细胞和肿瘤细胞被证明能增加力量的输血NK细胞(74年,75年]。取得了良好的扩张和纯度的NK细胞的细胞培养时的IL-15和氢化可的松71年]。这两个体外和在活的有机体内扩张的捐赠者NK细胞一直未遂,有限的临床成功(70年,71年]。值得一提的是,之前lymphodepletion NK细胞疗法已被推荐,因为它“让空间”捐赠NK细胞扩大和减少抑制性因素的水平(70年]。类似于自体NK细胞,同种异体NK细胞经常发现在循环灌注后1周;然而,在一些病人他们被发现的时间更长13,70年,73年]。不良反应管理后的同种异体NK细胞被报告为轻度(1级)在大多数病人,和相关的不良反应主要是共同服用[- 2的71年]。

nk - 92细胞CD56⁺,CD3⁻,CD16⁻同种异体的NK细胞最初与非霍奇金淋巴瘤细胞(66年,76年,77年]。nk - 92细胞缺乏吉珥,这使得它们高细胞毒性对几种癌症细胞系,包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌和乳腺癌;然而,nk - 92细胞[无法调解依赖抗体的细胞毒性78年,79年]。nk - 92细胞可以不断扩大,24-36小时翻倍,在[- 276年,78年]。这些同种异体细胞被安全地用于人类先进的黑色素瘤和肾细胞癌,尽管潜在的担忧成为永久的道的接受者(78年]。发烧后最常见的不良反应报道注入nk - 92细胞(79年]。然而,功效尚未完全评估因为大多数研究选取几个病人76年- - - - - -79年]。

两个特定人群的NK细胞是marginating-pulmonary NK细胞和那些居住在高细胞毒性肝血窦,因为他们的活动(80年,81年]。注入NK细胞是否会留在肺舱或肝脏在很大程度上是未知的,尽管它已经表明,免疫激活剂可以有效地调节这些细胞的功能。因此,可以推测,注入NK细胞的分布和动态扩展将很大程度上取决于主要的子集在体外和粘附分子和趋化因子的相互作用在不同的组织,主要在那些发炎组织(33,80年]。

可以推测,注入NK细胞可以通过相同的围手术期进行抑制因素,抑制内源性NK细胞。一个潜在的解决方案来克服这个问题的注入体外激发NK细胞或细胞因子阻断剂或抑制剂的使用或其他可溶性因子抑制NK细胞的功能。例如,共同服用COX抑制剂或非选择性β受体阻滞剂的输液中NK细胞可被视为一个可行的替代由于广泛使用这些药物在围手术期处理22,52,53]。Anti-KIR单克隆抗体针对抑制吉珥最近I / II期试验使用;然而,仍有一些临床经验表明其使用在围手术期处理82年]。值得一提的是,刺激内源性NK细胞的上下文中使用输液immune-activating代理癌症手术在人类尚未探索;然而,政府的免疫激活剂如- 2、IL-15或anti-PD-1单克隆抗体与毒性有关的上下文中,可以夸张的手术,使病人的恢复(83年,84年]。

总之,有几个选项NKTT可能用于围手术期处理。由于高度NK细胞的细胞毒性和他们进行大量扩张的能力,管理来自脐带血的NK细胞,诱导多能干细胞,或者人类胚胎干细胞在围手术期期间值得进一步研究。

5。结论

NK细胞进行定性和定量的变化指向明显的免疫抑制的围手术期处理。虽然这样的免疫功能紊乱的原因不清楚,证据表明手术应激和炎症是两个主要因素。数量减少的临床结果和减少细胞溶解的NK细胞功能似乎缩短术后的生存由于肿瘤恶化。因此,策略保持质量和数量的NK细胞围手术期处理是必要的。NKTT是一个有吸引力的方法来克服逆差函数和NK细胞数量的减少,因为多个NK细胞的来源,包括外周血、脐带血,多能干细胞,商用细胞系。然而,这一战略还没有测试的围手术期处理。第一阶段研究,以测试的安全上下文中的NKTT癌症手术是必需的,因为细胞转移治疗可能改善结果的实体肿瘤患者接受手术和术后微小残留病可以注入同种异体或自体NK细胞的目标。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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