文摘
组织微环境改变生物物理因素是一个重要的步骤在开发过程的一种慢性疾病。机械和生化因素从住microniche细胞可以调节细胞的表观遗传修饰,因此,进一步诱导基因表达的变化。在本文中,我们将强调机制,生物物理微环境操纵细胞行为包括基因表达和蛋白装饰,通过修改组蛋白氨基酸残基修改。的影响不同的机械部队,包括机械拉伸,衬底表面刚度和剪切应力,对细胞命运和行为在慢性疾病包括肿瘤发生发展也会被嘲笑。总的来说,最近的工作总结综述机械因素的假说的高潮刺激可以促进疾病检测对组蛋白的修饰和潜在的治疗目标。
1。介绍
在慢性疾病的发展,细胞接触到许多刺激需要不同的响应机制损伤和组织修复。在这些过程中,细胞通常表现出非凡的细胞行为和活动规律的生活微环境的变化。细胞行为包括细胞骨架重组蛋白活动规定,转录后的基因表达模式的改变,管理规定(1- - - - - -3]。转录后的调控需要招聘微RNA和长非编码RNA (lncRNA),他们都是参与慢性疾病发展(4,5]。
慢性疾病是一个长期的组织损伤的过程,导致微环境暗示可以操纵细胞状态。优雅的控制细胞行为是重要的减少慢性疾病的影响(6]。此外,细胞生活微环境的变化可能导致生化重新布线和物理重塑的细胞车厢短和长时间尺度。
遭受长期组织损伤过程中,机械因素的细胞微环境,包括压缩、衬底刚度、拉伸、剪切应力,改变和影响细胞属性(7,8]。这些力量能引起核变形或激活的生化途径,从而调节表观遗传状态mechanotransduction-dependent方式(如图1)[9]。此外,化学和物理机械刺激引起的信号形成细胞基因表达模式是基于染色质重塑酶和转录机械(10]。同时,表观遗传调控可以操纵染色体结构包括有限的异染色质转录活性和更少的浓缩,常染色质转录活跃地区。这个过程是实现基于氨基酸残基的装饰组蛋白及其变体,包括甲基化和乙酰化11,12]。组蛋白的乙酰化/脱乙酰作用控制全球影响染色质结构和基因转录活性区域(13]。DNA甲基化/脱甲基作用也参与调节染色质凝结,这个过程是高度相关的细胞代谢和行为(14]。总的来说,这些表观遗传修饰可以由机械微环境的改变和影响细胞的基因表达,因此,进一步促进慢性疾病发展和设置障碍病人复苏。在本文中,我们将讨论各种机械信号基于组蛋白修饰调控细胞行为。
2。细胞外基质硬度
许多研究表明,组织纤维化升级细胞外基质(ECM)的刚度发挥影响力的作用在肿瘤发展和动脉粥样硬化(1,3]。ECM的肿瘤包括胶原蛋白,弹性蛋白、纤连蛋白、透明质酸、硫酸粘多糖。癌症相关成纤维细胞(CAF)分泌的大多数ECM组件和促进肿瘤微环境建设(1]。进一步增加ECM刚度管理生产纤维母细胞ECM和巨噬细胞分泌细胞因子,诱发癌症细胞增殖,促进转移(2]。
在肺癌发展过程中,表观遗传修饰在致癌基因启动子促进机械微环境的建设。刺激下,Yes-associated蛋白质(笨蛋)聚集在细胞核中人类肺腺癌的细胞(H1299),由RASFF1A诱导启动子甲基化和促进prolyl 4-hydroxylaseα2 (P4HA2)表达式。P4HA2进一步诱发胶原蛋白生产的表达,使衬底硬(15]。类似地,在胃癌,YAP相互地与DNA甲基化抑制剂GRHL2, TET2,和KMT2A防止YAP启动子甲基化,导致致癌激活YAP [16]。软基板上,刘等人报道CDC42积累在细胞核和促进Tet2表达,启动子的脱甲基P21和P27癌细胞转移到休眠状态,这有助于癌细胞克服恶劣的条件(17]。在类似的情况下,tumor-repopulating细胞(曾经)保存他们的可塑性通过下调G7a减少histone3赖氨酸残留9 H3K9甲基化和导致Sox2表达式(18]。基于这些机制,肿瘤细胞可以保护他们的可塑性和停止核扩散进展,直到到达合适的位置肿瘤再生。
不仅癌症还组织纤维化过程发生在不同的器官可以操纵细胞表观遗传变化和导致器官病理损害。肺上皮细胞在特发性肺纤维化升级desmoplakin (DSP)由于脱甲基的子表达式。DSP的增加和信息积累粘附力,促进肺纤维化(19]。此外,H3K9me装饰保持激活状态下肺纤维母细胞产生胶原蛋白在肺纤维化。G9a和CBX5组蛋白甲基转移酶被激活在更严厉的矩阵和调节组蛋白甲基化诱导ECM蛋白进行靶向治疗(20.]。类似于肺纤维母细胞、基质的刚度也可以调节血管平滑肌细胞(VSMC)的表观遗传修饰。在更高的刚度ECM, VSMC会使DMNT1的表达,降低总体甲基化状态。谢等人报道,DMNT1可以操纵SM22a和SMA的启动子,他们两个都参与SMC功能收缩性和诱导血管疾病(21]。总之,这些研究表明,刚度矩阵可以调节表观基因组促进疾病的发展和影响细胞基因表达模式(表1)。
3所示。机械应变
机械拉伸是另一个生物物理因素可以影响细胞的基因表达,疾病的发展,和组织再生。细胞在血管壁和肺组织永久暴露于循环或染色机械拉伸。在高血压、血管细胞循环压力增加血管壁厚和促进活性氧(ROS)生成(25]。类似于船,肺部循环拉伸刺激当地的成纤维细胞和巨噬细胞生化改变微环境(26]。除了影响细胞生理状态、机械应变还参与组织再生过程。
循环应变已经显示了潜在的调解组织再生包括骨生成过程(27]。紧张刺激,细胞的表观遗传状态改变和调节细胞分化。DNA甲基化是一种常见的表观遗传修饰,在细胞分化过程中被调制。人类脂肪组织multipotential基质细胞(hAT-MSCs)通过循环stretch-induced促进成骨诱导DNA脱甲基的CpG玲娜基因(28]。
除了DNA甲基化、组蛋白的修饰是另一种表观遗传机制是影响机械拉伸。hdac调节组蛋白乙酰化作用,从而调节染色质状态和基因表达。在肺内皮功能障碍,循环拉伸诱导HDAC6激活和在内皮细胞(EC)表达下调,导致a-tubulin脱乙酰作用[29日]。然而,微管蛋白的变化而不是修改,HDAC4易位从小鼠软骨细胞的细胞质,细胞核后拉伸压抑RUNX-2表达式(30.]。在软骨细胞,循环拉伸也刺激ADAMTS-5的表达可以诱导骨关节炎。HDAC抑制剂的可以减少ADAMTS-5的表达和骨关节炎提供了一个潜在的解决方案31日]。尽管许多研究都表明,机械拉伸可以调节HDAC表达式,进一步研究这个HDAC监管的机制仍然是必需的。
最近的研究证明转录后的调控机制,包括微rna和lncRNA应变下的细胞可以提供一些有价值的洞察为未来的研究方向。有趣的是,在人类的软骨细胞,mir - 365水平下降后,能的差别导致对这些基因表达和软骨变性(32]。同时,拉伸后,HPMEC表示lncRNA主要富集在应对缺氧和炎症反应。这个结果提供了一个研究线索ventilator-induced肺损伤(33]。因此,它是可能的机械应变诱发特定microrna在不同细胞类型影响组蛋白修饰的表达标志着表观遗传状态和结果调解细胞基因表达。
细胞增殖也参与了疾病的发展进程。细胞分裂可以通过3组蛋白磷酸化(H3P),从而产生一个放松染色质地区活跃的基因表达。针对机械应变,Piezo1离子通道的激活诱导H3P和促进细胞增殖34]。同样,在血管内膜增生,细胞增殖是由血管弹性,促进和microRNA-33表达被压抑的促进细胞分裂(35,36]。
综上所述,这些研究表明,机械拉伸调节DNA甲基化、组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化调节细胞的行为。此外,静态和循环压力可以影响HDAC直接或通过microrna的表达和lncRNA监管。目前,大多数研究都集中在呼吸道和心血管疾病。然而,机械力,如压缩应变,影响癌症表观遗传机制尚不清楚。摘要机械拉伸的影响在这一节中讨论的表观遗传状态和细胞行为可以在表中找到2。
4所示。剪切应力
剪切应力也可以直接调节histone-modifying酶,在心血管疾病的发展发挥重要作用,包括动脉粥样硬化。剪切应力的增加介导内皮细胞基因表达和调节局部免疫微环境(7]。原子核的传播引起的细胞骨架重组导致了更多的信号分子和转录因子的调节。先前的研究已经表明hdac明显参与调节hemodynamic-induced EC功能和功能障碍(表3)。Bazou et al。37)报道,间隙流增加HDAC1磷酸化促进内皮形态发生和矩阵metalloproteinase-14 (MMP14)表达式。激活血管ECs显示高生长和迁移能力,这可能导致血管生成。HDAC6的参与促进内皮细胞迁移和可能诱发动脉粥样硬化病变(38]。此外,低流体剪切应力和EGR-KLF2协同监管的转录表达抗凝thrombomodulin (TM) (39]。ERG绑定TM发起人新兵p300和诱发H3K27乙酰化作用,直接驱动的TM ECs进一步诱导TM表达启动子区域。
相反,高剪切应力(65 - 85达因/厘米2)也可能影响细胞可塑性,甚至可能导致疾病。例如,通过衰减HDAC5核出口,高层流剪切应力调节HDAC5之间的交互和KLF2 HUVEC(人类脐静脉细胞)。此外,悸动的剪切应力(PS)被认为是防止动脉粥样硬化,维持细胞内稳态(40,41]。的关键调节器KLF4可以调节PS-mediated H3K27ac,这有助于Ca2 +端依赖以挪士激活和EC体内平衡42]。
最近的一项研究发现,剪切应力的表达式可以调节polycomb甲基转移酶EZH2 [43]。徐et al。44)报道,20达因/厘米2层流剪切应力可以减少EZH2的表达式通过mechanosensitive microRNA miR101 ECs。EZH2的差别,对这些基因的表达同时进一步降低H3K27甲基化,这限制了内皮炎性因子表达。这项研究显示,在atheroprotective流,减少H3K27me3是潜在histone-based增强抗炎在内皮细胞基因表达的机制。此外,通过EZH2,高均匀的剪切应力也可以诱导细胞静止通过限制细胞cycle-related基因的表达。
除了组蛋白修饰,剪切力可以调节细胞行为通过DNA的修改。单核细胞粘附在HUVEC表面减少DNMT1抑制剂5-Aza管理时,表明DNMT1监管ECs的炎症。此外,arteriogenic容量和动脉血管重建也可以通过DNMT1监管。Heuslein et al。41)确定nonreversed流抵押品段表现出一般在活的有机体内DNA甲基化。此外,ECs暴露在nonreversed波形升级DNMT1表达,导致显著调节基因的启动子甲基化和减少DNMT1-dependent proatherogenic单核细胞粘附[45]。
其他机械力,如压力,还可以调节组蛋白修饰符来影响细胞的功能。例如,机械力量发挥着基础性的作用在调节软骨形态发生和维护。HDAC4是一种转录调控蛋白参与调控细胞周期、软骨发育,和软骨内骨化46]。Cheleschi等人证明了循环静水压力的有益作用,表明HDAC4激活的参与和调节骨关节炎软骨细胞(47]。此外,一些疾病导致压力在当地组织改变的表观遗传状态。胎儿羊模型,例如,在持续肺动脉高压重组肺动脉ECs的表观遗传特征,尤其是一氧化氮合酶基因(48]。这个过程是通过减少介导H4K12ac H3K9me3的增加,这是活跃的和压抑的标志被发现在Sp1的结合位点以挪士启动子区域,分别。在视网膜缺血再灌注(IR)损伤小鼠模型,眼压升高激活的胶质细胞由于HDAC2活动增加(49]。
总之,这些研究结果表明,甲基化和组蛋白乙酰化作用可以通过剪切应力调制,因此影响细胞可塑性,包括干细胞分化,细胞转换(例如,EMT和EndMT),和电子商务功能。在某些情况下,高剪切应力能够诱导干细胞分化和ECs免受炎症而低或振荡剪切应力诱导EC炎症,促进了动脉硬化。此外,DNA甲基化也可以由流体剪切力影响细胞行为。除了流体剪切力,当地高压病理和生理条件下还在调节组蛋白修饰符中发挥作用,影响细胞的可塑性。
5。Nanotopography和纳米结构
表面nanotopography、结构和模式是影响细胞行为和分化的重要因素,并总结的影响可以在表中找到4。在病理条件下,肿瘤会有特殊的表面图案,这可以用作标准给诊断(50]。在组织工程领域,材料nanotopography影响细胞分化和重组被广泛讨论。在骨再生的研究中,TiO2是一种广泛使用的材料来支持骨生成。基于之前的研究,TiO2纳米管阵列被发现有能力促进hASC成骨分化。纳米管阵列,HDAC表达下调,诱导组蛋白乙酰化作用和促进KDM3E基因表达,促进骨再生(51]。通过模仿生理组织约束,一个三维矩阵合成促进纤维母细胞通过促进振兴染色质decondensation [52]。这些现象说明了重视nanotopography和结构在组织再生和细胞重新编程。
唱片是一个基本的模型用于研究表面形貌的影响。microgrooves,纤维母细胞的重编程效率将通过组蛋白修饰的影响。在IPSC重组,唱片可以减少HDAC表达和增加H3 methytransferase亚基,WDR5和表达式。这个过程增加组蛋白乙酰化和H3K4甲基化和促进细胞具备干细胞(53]。在一个类似的机制,同时也发现唱片可以促进纤维母细胞的诱导多巴胺能神经元重组54]。相关的研究也一直在做干细胞。在BMSC,还发现,由于核形状变化由microgrooves,力量应用于核畸形细胞核周围的核纤层蛋白A / C,这可能是刺激和调节的表观遗传修饰,包括HDAC活性和组蛋白乙酰化作用[55]。心脏祖细胞也发现类似的刺激下,组蛋白乙酰化作用是调节和促进mycardin Tbx5基因表达促进心血管分化(56]。类似于microgrooves,微型图象也可以调节细胞分化和组织再生。发现微型图象降低了细胞的核区域会使H3K9ac并增加H3K9me3。这个过程增加MSC proangiogenic活动,促进血管生成(57]。
癌症细胞,目前的研究更关注由微型图象的影响。在乳腺癌中,缩微成像可以促进癌细胞获得通过增加H3K9ac和禁止H3K27me3具备干细胞。这个结果还发现小鼠胚胎成纤维细胞(58]。同样,微型图象曲率可以操纵组蛋白甲基化,增加肿瘤细胞自然发生(59]。然而,microgrooves可以影响癌症细胞增殖和迁移,可能参与转移(60- - - - - -62年]。研究这个因素如何影响癌症细胞表观遗传修改仍在调查之中。研究肿瘤的nanotopographical模式如何影响癌症细胞表观遗传活动可以提供另一个洞察癌症治疗的发展。
6。结论和未来的发展方向
慢性疾病变化的组织力学微环境不断刺激本地或通过转导途径招募了细胞群。在动静脉畸形引起的遗传性出血性毛细血管扩张,剪切应力刺激类型I / II丝氨酸/苏氨酸激酶受体(艾礼克斯)内皮细胞表面和调节受体之间的相互作用和骨形成蛋白9和10 (BMP9和BMP10)。这个级联可以调节热SMAD的发展虽然变化表达蛋白(63年]。同时,改变矩阵刚度在动脉粥样硬化发展的调节通过RhoA ECs /摇滚途径和MAPK途径(64年]。同样,ECM刚度调节表皮细胞增殖、迁移和分化基于ρ/岩石通路通过整合素刺激65年]。此外,细胞的力学性能,包括细胞刚度,可能成为潜在的治疗目标为癌症化疗和免疫治疗(66年,67年]。
不同的机械信号可以启动不同的表观遗传修饰,即使在相同的组蛋白,如HDAC家庭成员的不同反应剪切应力和机械拉伸,和修改H3K9以响应矩阵的刚度和剪切应力是与众不同的。所有这些过程涉及许多复杂系统不仅包括cytoskeleton-nuclear skeleton-chromatin通路也机械化学耦合。目前的工作已将大部分注意力集中在调查病理机械刺激下的表观遗传修饰。知识在这一领域提供了另一个机会来开发更有效的治疗组织修复和癌症治疗。然而,细胞信号通路之间的关系和表观遗传的变化状况仍然需要进一步调查。
有趣的是,机械微环境因素之间的关系和表观遗传修饰免疫细胞包括巨噬细胞仍然空白。众所周知,巨噬细胞能够感知刚度、剪切应力、循环拉伸,密纹模式和诱导巨噬细胞极化和细胞因子的表达68年,69年]。同时,表观遗传修饰相关细胞因子分泌和巨噬细胞生化微环境建设(70年,71年]。然而,机械因素如何影响巨噬细胞表观遗传修饰还有待阐明。病理组蛋白的化学修饰生物物理微环境调节巨噬细胞的机制仍需进一步研究。
尽管大量的研究提供了洞察机械信号的机制影响组蛋白修饰和调节细胞的基因表达,一些问题仍然不清楚。机械刺激,如循环拉伸,可以产生多个表观遗传修饰过程。然而,类型的表观遗传修饰的优先级在不同的细胞类型和机械刺激产生主要的影响在不同的疾病仍然需要进一步调查。同样,是否涉及机械化学耦合调制中组蛋白修饰应该进一步检查。所有这些问题都需要进一步的调查,将提供深刻的了解在疾病病理影响由机械微环境改变开发和提供新的治疗靶点。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
胡锦涛和丹丹的五周的贡献同样这个工作,应当被视为co-first作者。
确认
这项工作是支持由中国自然科学基金会(82072443和82072443号)重庆市自然科学基金,中国(Nos. cstc2020jscx-msxmX0094和cstc2021jcyj-msxmX0569)和科学和健康重庆(2019 zdxm014)的基础。