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干细胞国际
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干细胞国际/2018年/文章
特殊的问题

干/祖细胞在心肺健康,疾病,和治疗

把这个特殊的问题

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体积 2018年 |文章的ID 3123961 | https://doi.org/10.1155/2018/3123961

约翰•Fakoya Adegbenro Omotuyi大卫Adeiza Otohinoyi,约书亚优素福, ”目前的趋势在生物材料利用率为心肺系统再生”,干细胞国际, 卷。2018年, 文章的ID3123961, 32 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/3123961

目前的趋势在生物材料利用率为心肺系统再生

Adegbenro Omotuyi约翰Fakoya,1 大卫Adeiza Otohinoyi,2 和 约书亚·优素福2,3

1解剖学系,所有圣徒大学医学院罗索、多米尼加

2所有圣徒大学医学院罗索、多米尼加

3所有圣徒大学医学院,金斯敦,圣文森特和格林纳丁斯

学术编辑器:今天Sharifpanah
收到了 2017年7月31日
修改后的 2017年11月15日
接受 2018年3月01
发表 2018年4月29日(

文摘

心肺系统由心脏和肺部,核心功能的一个补充。血液的畅通和最优循环这两个系统之间的整个人体的整体功能。尽管心肺系统的功能似乎简单,组织构成这个系统无疑是复杂的。因此,破坏这个系统是不受欢迎的self-regenerate能力相当有限。激增的心肺疾病的发病率和患病率已达到一个临界状态一流的响应,因为它目前位居死亡率表。几个疗法目前利用只能维持长期生病的病人在短时间内他们正在等待一个可能的移植,也不是没有并发症。再生治疗技术现在似乎是一个潜在的方法来解决这一难题带来的这些糟糕的、能够自我再生组织。干细胞疗法单独似乎并没有充分的提供所需的组织再生,从而推动生物材料,可以支持其移植和翻译,不仅提供物质支持种子细胞化学和生理线索细胞促进组织再生。心脏和肺系统,虽然文学上地视为仅仅是功能和空间合作,如图所示的不同和不同的成年细胞和组织成分已被证明胚胎学codevelopment分享一些常见。然而,迫使他们考虑单独的审查是巨大的成年建筑差异这些系统。 This review also looks at details on new biological and synthetic biomaterials, tissue engineering, nanotechnology, and organ decellularization for cardiopulmonary regenerative therapies.

1。介绍

心肺疾病是指不同形式的疾病影响心脏和肺。这些疾病可能导致严重损害的组织器官和偶尔可能对这些器官的部分地区造成不可挽回的损害,从而影响他们的整体功能,因此导致减少影响个体的生活质量。这两个系统的职责是如此的积分,这样长期患病的状态在一个必然影响其他[的高效运行1]。

一直在探索干细胞再生疗法的心脏和肺部,下面部分将简要地考虑这个问题。然而,这些细胞的生存在很大程度上是依赖于他们被放置的环境2),因此,寻找合适的生物材料,可以加强生存、增殖,分化,移植的移植细胞促进组织再生。生物材料支架不仅应该提供物质支持,但也形成所需的化学和生物的线索功能组织在心脏或肺部(3]。

在本文中,我们明显应考虑到生物材料被用于心脏和肺再生疗法。同时,本文将揭示斜向心血管研究在肺。这是一个预期的偏差作为心血管系统占据了一个至关重要的核心作用在整个身体的机能。因此,恢复一个健康的心脏将转化为生活质量的普遍增加,减少发病率和死亡率。这个基本知识是司机更多的研究可能的方式恢复到受损的心脏结构和功能风险巨大的现代生活方式。

2。生物材料为心脏再生

需要治疗心血管疾病(心血管病)的新发明一直表示,相关疾病的增加率(1]。统计估计每年总费用1.2万亿美元,到2030年,美国为维护心血管疾病(如果当前的治疗干预措施2]。在各种心血管病,最常见的是心肌梗死(MI),发病和死亡的主要原因是在发展中国家和发达国家(4]。心肌梗死的发病机制涉及无氧呼吸,活性氧的积累,和死亡的心肌细胞(CM),从而影响心脏的正常生理过程(5]。心肌梗死,CM细胞外基质(ECM)发生炎症,增殖和成熟阶段的组织重构支持其他健康厘米(6,7]。然而,疤痕组织或胶原蛋白由ECM重塑的成熟阶段不参与随之而来的跳动的心脏由于组织架构的损失8),最终导致心脏肥大,最终,心力衰竭(6]。今天的补救措施像外科手术、药物和血管内介入只有舒缓的目的,解决不了一个根本性的缺陷,这是功能的丧失厘米(9]。虽然心脏移植仍然有效,捐助者的可用性和免疫排斥反应的发生造成严重的劣势。最近发现cardiomyogenesis的人类带来了光从干细胞心脏再生的作用10]。细胞胚胎干细胞等品种,心脏干细胞,内皮祖细胞,骨胳肌母细胞,骨髓单核细胞被认为在cardiomyogenesis再生能力。这些干细胞的使用仍有缺点像可怜的细胞交付和集成,存活率低,和长期毒性;然而,相信修改生物材料可能会限制这些障碍11]。

CMs以前认为是postmitotic,但最近的研究表明,心脏组织拥有一些内在的有丝分裂活动和再生潜力,因为它包含一个干细胞与再生潜力在各细分市场的多样性在心脏12]。这些心脏干细胞(二者)可分为以下类:ckit细胞(13),Sca1+细胞(14),IsI1+细胞(15),(ckit cardiosphere-derived细胞+/ Sca1+/ flh1+)[16],心脏mesoangioblasts [17),一边人口细胞(Abcg2表达/凋亡)(18),和心外膜的祖细胞(19]。然而,这些细胞就无法再生MI的心面对,因此需要协作研究生物材料的使用等其他解决方案。之前的理想生物材料可以开发合适的干细胞集成,一个好心脏的细胞外基质(ECM)的知识是必需的。下面,我们简要地考虑心脏ECM。

2.1。心脏的细胞外基质

心脏ECM是一个复杂的网状结构和非结构组件的支持和良好的细胞重构(20.]。心脏ECM的结构部件主要由cardiofibroblasts (Cfs)和胶原原纤维而非结构元素是由糖基化的蛋白质如糖蛋白(GPs),粘多糖(GAG)和蛋白聚糖(后卫)20.,21]。其他ECM组件包括细胞因子和酶抑制因子(22]。受体和信号蛋白也是一个ECM的重要组成。

在心脏损伤,心脏成纤维细胞(Cf)发挥重要作用在组织修复和重构,在此期间他们通常进行表型调制成为myofibroblasts TGF之后β1、激活纤连蛋白变体。在组织修复,Cf函数合成ECM组件(如胶原蛋白和alpha-smooth肌肉肌动蛋白在其他组件(22]。

生物材料在cardiomyogenesis旨在自然心脏ECM模型没有挫折(22]。MI的愈合过程涉及细胞的替代与肉芽组织,尽管二者在心脏组织的存在(1]。这发生由于分化潜力不足,没有足够的二者,和穷人的刺激干细胞在心肌内,因此限制cardiomyogenesis梗塞的边界,由保持灌注和信号显示二者的因素边界周围的细胞外基质的梗塞[1,23]。这是规定,干细胞的分化和生长信号的引入(或生物)能够解决的挫折cardiomyogenesis [24]。生物材料,医疗工具移植干细胞,通常将可生物降解和生物相容性,最小的自体免疫刺激,和拥有一个很长的半衰期有足够水库生物活性分子的能力(11,24];然而,当单独管理,生物材料有一个临时补救措施(23]。生物材料以cardiomyogenesis可以大致分为自然或人工合成;然而,有其他类别,可以作为生物材料在心血管再生本回顾(图中讨论1)。


图1
当前生物材料在心血管再生的分类。
2.2。天然生物材料

天然聚合物是可生物降解的矩阵组成的复杂的组件中发现原生组织。他们可以很容易地操纵,从而增加或减少它们在体内的半衰期(25]。天然生物材料可以是蛋白质、多糖或脱细胞tissue-derived [26]。能力的可生物降解的天然聚合物,生物相容性,remoldable给了他们一个优势在合成聚合物(24]。蛋白质和polysaccharide-based生物材料是由治疗与溶剂和有机成分酶到感兴趣的组件和生物源分离,而脱细胞组织涉及细胞从有机组织的排斥,从而维护建筑和结构组成的组织26]。

2.2.1。在Cardiomyogenesis Polysaccharide-Derived生物材料

多糖被描述为高分子碳水化合物分子组成的单糖通过糖苷键相连(单位27]。使用壳聚糖等多糖、海藻酸、琼脂糖,透明质酸在cardiomyogenesis表示(28,29日]。

(1)壳聚糖。壳聚糖是甲壳素的偏碱性脱乙酰作用,这是第二大天然高分子纤维素后,很容易发现,在昆虫的外骨骼和真菌27]。壳聚糖是一个线性的共聚物β- (1 - 4)-D-glucosamine(脱去乙酰基单元)和N-acetyl-D-glucosamine(乙酰化单元)(27]。福斯特等人提出,脱乙酰作用应该在75%以上,以确保最佳的干细胞活动(28]。壳聚糖支持cardiomyogenesis可生物降解,生物相容性,略微免疫原性、亲水性、止血、无毒,有凝聚力的字符(30.,31日]。壳聚糖通常与其它复合材料相结合形成复合物通过静电力或物理/化学交联由于其稳定性差和低电导当单独使用(30.]。马丁斯等人的研究显示,纳米碳纤维的耦合多孔壳聚糖支架改善新生儿的老鼠心脏细胞在体外的生长。所谓的原因是纳米碳纤维增强电气细胞之间的信号传输(32]。壳聚糖也被观察到提高丝素蛋白(SF)的分化可能通过改善大鼠间充质干细胞(MSC)体外,厘米,从而使壳聚糖的混合和科幻示cardiomyogenesis [29日]。刘等人还指出,脂肪干细胞(ADSC)壳聚糖增强移植球状体的形成与心脏标记物,如Gata4 Nkx2-5 Myh6, Tnnt2由于增加了钙信号(33]。热敏的导电水凝胶生成壳聚糖也观察到支持cardiomyogenic MSC分化的金纳米粒子的存在(AuNPs) [34]。从壳聚糖水凝胶合成也显示良好的潜力cardiomyogenesis之后由苯胺低聚物或导电paratoluenesulfonate电沉积(35- - - - - -37]。当检测的影响壳聚糖棕色脂肪细胞分化的干细胞(过时)厘米,心脏标记物的表达,比如GATA-4 Nkx2.5, Myl7, cTnI, Cacna1a Myh6指出,(38]。壳聚糖在体内的行为也被监控,报告显示,在壳聚糖过时增加了心脏功能,新血管形成,模型大鼠左心室压力和减少梗塞大小(39]。气等人也报告说,使用心脏补丁为主的壳聚糖和没有干细胞在心肌梗塞的老鼠导致增加壁厚和减少左心室扩张。然而,没有明显增加的新血管形成(39]。同时注入的基本成纤维细胞生长因子(bFGF)热敏壳聚糖水凝胶也增强bFGF在新血管形成的作用和心脏功能40]。研究人员关于使用壳聚糖的一个共同因素在cardiomyogenesis改善壳聚糖通过测量的潜在协同效应与其他因素相结合,从而提高干细胞心脏组织的集成。这是由于壳聚糖机械阻力低,也容易当低乙酰化蛋白水解酶41]。

(2)海藻酸。海藻酸、海藻酸是一种阴离子型线性多糖中发现的藻类和细菌。商业收获从褐藻细胞壁(褐藻纲)昆布属植物hyperborea,昆布属植物lessonia,Macrocystis pyrifera,Ascophyllum结节性(27]。藻朊酸盐形式通过离子交联水凝胶与二价离子钙和锌,从而确保保留水凝胶内的细胞和蛋白质90% (42]。类似于壳聚糖,纯化海藻酸盐有一个微不足道的体内免疫反应(43]。他们也不会引起排斥的,nonthrombogenic44]。Alginate-based水凝胶也可以修改以适应宿主心肌分子量豁免或交联的变化(43]。藻酸盐支架单独有一个实质性影响心肌梗死心脏心脏功能的老鼠,猪和狗模型,没有心律失常或血栓形成。然而,类似于壳聚糖海藻酸的播种与干细胞/胎儿心肌细胞已被观察到有一个增强的影响心脏缺血性动物模型(42,45- - - - - -47]。调查后65天治疗后,大鼠胎儿心肌细胞(系统)在藻酸盐支架发现大鼠心肌梗死模型改进的新血管形成,持续的部分缩短,收缩压和舒张压和结束内部直径和鼓励肌纤维的形成和心肌缝隙连接(48]。相应地,当系统取代了人类胚胎干细胞(hESC)抑制p38增殖蛋白激酶,有明显改善,没有发现免疫反应(49]。海藻酸通常修改ECM-derived肽像arginine-glycine-aspartate (RGD肽)序列(42]。RGD序列的信号域纤连蛋白、层粘连蛋白等,从而协助脚手架由绑定ECM蛋白质在细胞粘附和信号整合素受体(43]。与未改性的藻酸盐相比,RGD-alginate水平有显著提高血管生成(50]。然而,比较研究显示,修改的海藻酸显示左心室扩张指数较低,减少左心室部分缩短,更比RGD-alginate疤痕厚度(51]。添加RGD-alginate heparin-binding肽,与其中播种,刺激类似原生组织体内的有条纹的纤维组织,但这是消极与RGD-alginate [52]。除了播种藻酸盐支架与细胞毛孔,使用3 d金纳米线的纳米复合材料也被表示为它提高了电气邻近心肌细胞之间的沟通,导致更好的细胞组织,同步收缩,和更高水平的sarcomericα辅肌动蛋白和Cx-4353]。其他研究已经表明,使用5赫兹的磁场刺激藻酸盐支架充满磁响应性纳米粒子(NPs)导致的临床水平和一个更大的激活率增加AKT蛋白激酶(54]。海藻酸也被确定为结构的壳聚糖和结合可能的协同效应;chitosan-alginate珠子产生类似的结果,没有细胞结合。也观察到海藻酸单独显示更好的结果比chitosan-alginate组合(55]。临床试验涉及海藻酸显示无显著改善射血分数,左室收缩末期和舒张末期卷,虽然它没有恶化参与者的状态(56]。也有一些限制使用海藻酸作为生物材料。一些作者描述交联海藻酸长期稳定由于能力较差者的凝胶溶解释放二价离子交换反应的结果。也是猜测,小孔隙大小的海藻酸水凝胶(大约5海里)可能限制再生介质释放的数量57]。

(3)琼脂糖。琼脂糖是一个重复单位D-galactose和3,从藻类6-anhydro-L-galactopyranose、雅致。琼脂糖是公认的一种酶稳定剂和良好的细胞培养基58]。具有干细胞的能力总如海洋诱导多能干细胞(iPSC)和hESC由于其noncell-adhesive,透明,和可塑性特征(58]。文化也显示潜在的心脏细胞分化[58]。应用琼脂糖在cardiomyogenesis尚未完全阐明视为与其他多糖相比,尽管它的作用已经提到干细胞软骨细胞的分化和多巴胺能神经元59,60]。

(4)透明质酸。透明质酸(HA)、透明质酸是一种nonsulfated, ECM丰富的高分子量的呕吐。它由重复聚合葡萄糖醛酸和N-acetyl-glucosamine二糖glucuronidic共轭β(1→3)债券和hexosaminidicβ(1→4)债券61年]。没有修改,哈哈可怜的机械性能,限制其作为生物材料(62年]。最常见的修改哈包括交联,由cross-linkers像半胱氨酸衍生品、己二肼,戊二醛,碳化二亚胺,divinylsulfone [63年]。此外,比较研究表明,潜在的cardiomyogenesis取决于分子量的HA HA和MI的进化63年]。使用HA与聚乙烯改性glycol-thiol注入心肌梗死大鼠模型显示梗塞面积的大小和减少细胞凋亡率,增加了相当大的小动脉和毛细血管的数量64年]。结合科幻和播种时大鼠msc、HA增强心脏基因的表达,包括Gata4 Nkx2.5 Tnnt2, Actc1体外。这是指出,CD44表面标记影响分化[65年]。结合HA和明胶加上activin-a等化学修饰符,BMP-4,胰岛素,丙戊酸,并在各种组合5-azacytidine导致人类ADSC的分化到CM GATA4的表达,TBX5, cTnI [66年]。

2.2.2。在Cardiomyogenesis Protein-Derived生物材料

他们构成的一个主要生物材料用于cardiomyogenesis。这些分离蛋白保留其先天的生物功能,如协助分化,提供支持,协助细胞增殖9,67年]。他们的一个主要支架用于cardiomyogenesis因为他们的角色在细胞迁移,增殖,分化CSC和其他身体的干细胞厘米(68年),观察研究表明贸易名称人工基底膜的作用,Geltrex分离蛋白在小鼠成纤维细胞的重编程厘米(69年]。细胞外基质蛋白分离(ECMPi)也被观察到促进人类iPSC肌节排列(70年]。ECMPi的改造,如胶原蛋白纤维,与MSC的效果在协助转换到CM (71年]。体内调查还表明,胶原蛋白和纤维蛋白能增加心脏功能时植入的心外膜患有心肌梗死大鼠模型。同时,经皮的方法在较大的动物也被发现在MI(支持72年]。

(1)胶原蛋白。胶原蛋白是最广泛使用的天然聚合物由于其能够支持一个心脏梗塞的通过抑制纤维化和改善心脏功能,增强血管化,改善细胞迁移(73年]。它是最丰富的ECM的蛋白质,提供结构脚手架和张力完整性和导游生物过程在组织修复43]。它导致ECM内的整合素的相互作用,从而参与细胞迁移,细胞分化和组织修复74年]。nonimmunogenic是归类为无毒,可生物降解的化合物可用商业上以较低的成本(23]。其粘度也有助于保持MSC梗塞的地区(72年]。厘米的原生环境表明胶原蛋白类型的主要支持我和第三最佳心脏功能通过提供结构支撑和维护的灵活性收缩元素,分别是(75年]。Nonfibrillar胶原蛋白,包括胶原IV, V和VI,也表示在心脏修复(76年]。然而,据报道,MI的胶原蛋白I型含量大幅减少从80%到40% (77年]。研究提示的观察表明,非细胞I型胶原蛋白在心脏补丁的形式保存小鼠心脏收缩性,防止重构,改善心脏功能,减少梗塞的地区纤维化和支持血管形成(73年]。类似于其他生物材料,研究描述,包含其他复合物胶原蛋白可以减弱其潜在1]。然而,道森等人的研究显示,添加RGD肽的I / III型胶原,播种用鼠标ESC-derived拟胚体,没有明显的输入在胶原蛋白在CM中形成的潜力78年]。碳纳米管的加入对I型胶原水凝胶显示更好的结果增加了心肌细胞功能相比,使用纯胶原蛋白水凝胶。作者表明,碳纳米管的加入胶原水凝胶建议未来的研究涉及胶原蛋白,以避免不匹配的力学、导电率、亚微米结构的矩阵(79年]。同样,太阳等人企图使用胶原蛋白水凝胶结合单壁碳纳米管对新生大鼠心室细胞,发现一个更好的细胞排列,强收缩的潜力,没有CM毒性,增强心脏结构(80年]。碳纳米管外,其他研究显示collagen-gold纳米复合材料(43.5 ppm)涂层导管与msc增强细胞迁移,从而导致改善新血管形成(81年]。同样,vitronectin-collagen支架已被证明支持neovasculogenesis和促进心室功能(82年]。壳聚糖与胶原蛋白的结合表明拉伸模量下降(1.82到0.33 MPa)和抗压模量的增加(23.50 - 55.25 kPa)。胶原酶的作用也降低了壳聚糖的存在(83年]。cardiomyogenesis检测它的作用时,chitosan-collagen水凝胶结合prosurvival angiopoietin-1-derived蛋白改善左心室射血分数,左室部分缩短和减少收缩尺寸和体积虽然并不影响舒张压参数。此外,chitosan-collagen水凝胶没有减缓细胞凋亡的速度;nonmodified胶原蛋白水凝胶相比,它能够提高CM的生存在大鼠心肌梗死模型84年,85年]。比较评估对胶原蛋白的交联作用cardiomyogenesis表明noncross-linked脚手架获得更高的生物相容性和完整的粘附到心脏轻度炎症反应(43]。胶原蛋白的作用cardiomyogenesis继续展开与当前从研究者关注它,它仍然是研究最多的生物材料与干细胞分化有关。

(2)纤维蛋白。纤维蛋白是一个自组装肽在内皮与血栓形成有关。它的功能作为生物材料具有良好的催化能力,高效的生物相容性和生物降解性,均匀的细胞迁移,和高效的附着力86年]。它是由凝血酶和纤维蛋白原的反应。因此,它可以从患者的血液,因此减少免疫排斥反应(74年]。纤维蛋白可以形成水凝胶,操纵微,凝胶(74年]。它也可以操纵将生物分子,如纤维母细胞生长因子和转化生长因子-β1加强生长因子的存在,类似于心脏的天然ECM (87年,88年]。其内在再生特性使它能够成为一个独立的治疗(43]。其他作者的分析指出,纤维蛋白胶,单独管理,减少梗塞大小和刺激新血管形成超过管理时新生儿骨骼成肌细胞在大鼠心肌梗死模型43]。然而,纤维蛋白支架与胸腺素合并β4(封装在明胶微球)显著增加血管增长和持续的生存猪MSC,从而产生协同效应(89年]。体内实验显示潜在的人类胚胎干细胞心脏祖细胞(hESC-CPC)在非人灵长类动物模型上播种时纤维蛋白补丁导致临床试验的开始访问的可能性纤维蛋白与hESC-CPC补丁患有心脏衰竭。临床研究的标题是“人类胚胎干细胞移植CD15 + Isl-1 +祖细胞严重心力衰竭”,可以位于https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02057900。它预计在2018年完工90年]。纤维蛋白凝胶也被描述成为一个有效的密封胶后心肌内的注入,从而避免注射材料的位移(91年]。

高级研究使用纤维蛋白水凝胶也说明同步机电细胞调节(2-millisecond脉冲50 mV /厘米1赫兹和10%拉伸七天)心脏ADSC的植入到小鼠的心脏之前为未来的研究可能是一个理想的策略(92年]。道等人还提出播种纤维蛋白凝胶与3 - 400万新生儿心肌细胞Sprague-Dawley老鼠体内植入心脏补丁达到最优结果。他们推测,播种与给定范围外的数量可能会影响细胞密度在自发收缩,收缩力量,和节奏的响应频率86年]。Ichihara等人推荐心外膜放置时心肌内的注入提供纤维蛋白胶和男性骨髓MSC合并,这导致了更好的初始保留和MSC的长期存在。也有越快恢复心脏功能和结构以超声心动图和导管插入女性心肌梗死大鼠(93年]。进一步的研究还表明,纤维蛋白凝胶可用于组织工程形成主动脉瓣与bioinspired纺织钢筋(94年]。

(3)凝胶。明胶是胶原蛋白水解的产物。它涉及的损失三重螺旋胶原蛋白的组装。它由美国食品和药物管理局(认为是安全的95年]。生物相容性和可生物降解的低抗原水平(43]。明胶水凝胶有灵活的弹性模,可以交联与转谷氨酰胺酶耐热性的(96年]。明胶水凝胶也表示喜欢海藻酸和fibronectin-patterned聚二甲硅氧烷由于其性能在维持新生大鼠心脏肌细胞体外组织三个星期在维护自发的跳动,更高的呼吸产能,和一致的收缩应力水平(97年]。明胶hydrogel-muscular薄膜也支持增长的人类iPSC-derived心脏细胞(97年]。结果自体人类Cardiac-Derived干细胞治疗缺血性心肌病(ALCADIA)实验说明,200年μ克bFGF在一张可生物降解的明胶水凝胶植入人类缺血性心肌病患者的心外膜和心脏衰竭导致bFGF的不断释放,因此建议方法的有效性(98年,99年]。黄金nanorod-incorporated紫外线交联明胶ethacrylate混合水凝胶与新生大鼠心室厘米种子表现出优秀的细胞保留,生存能力,代谢活动(One hundred.]。还有一个同步跳动的厘米One hundred.]。比较研究涉及猪心肌梗死模型还表明,明胶支架+ bFGF +人类cardiosphere-derived细胞射血分数更高,降低梗塞体积,和更多的细胞分化厘米,比相比,使用明胶支架+ bFGF和明胶支架+ bFGF +人工骨骨髓来源msc (98年]。使用明胶作为cardiomyogenesis支架采用标准协议进行进一步的调查。例如,Kudova等人表明,小鼠ESC在gelatin-coated菜差当低氧诱导因子- 1厘米分化α是缺乏体外(在中101年]。原生构造构成polylactic-co-glycolic酸和明胶与心肌的各向异性结构和机械特性表明,人类msc的组合会导致良好的参与形成厘米标记的存在,即Gata4和Mef2c [102年]。

(4)人工基底膜。人工基底膜是分离蛋白从Engelbreth-Holm-Swarm小鼠肉瘤细胞的基底膜103年]。它主要是由层粘连蛋白与其他组件包括硫酸肝素蛋白多糖,entactin,和胶原IV型。研究揭示人工基底膜的健壮性含有生长因子如bFGF、表皮生长因子(EGF)、igf - 1, PDGF,神经生长因子(神经生长因子)、TGFβ1,和其他人在cardiomyogenesis促使研究人员调查其潜力。然而,其机械和化学行为的信息尚未完全报道(38,43,104年]。比较和描述性的评论已经说明基底膜基质治疗心肌梗死的作用提高CD34的招聘+和c - kit+干细胞在小鼠模型,提高厘米函数体外,作为一种有效的支架为多能干细胞和胚胎干细胞交付和集成(9,37,43,74年]。当前使用人工基底膜包括一个先进的调查研究。张等人表明,播种与CSC从胚胎心脏人工基底膜管可以分化成心脏调解细胞endothelin-1治疗后,形成组织工程心脏起搏器。当结合内皮干细胞和引入了模型大鼠体内,有增强血管化和电活动(105年]。基底膜基质也提高了I型胶原蛋白矩阵由于其IV型胶原蛋白和硫酸蛋白多糖含量,从而提高机械心脏瓣膜间质细胞在体外的文化(106年]。然而,比较研究表明,石墨烯促进了hESC到CM的分化比人工基底膜体外(107年]。比较研究是基于不同意见的使用人工基底膜或“老鼠肿瘤”导数在人类梗塞组织(108年]。因为还差控制在基底膜基质细胞分泌组件,从各种Engelbreth-Holm-Swarm老鼠肉瘤细胞基底膜基质也可能导致人工基底膜不同定性和定量差异,因此在cardiomyogenesis改变他们的角色。

(5)Cardiogel。Cardiogel是ECM矩阵,由心脏成纤维细胞合成。它包含层粘连蛋白、纤连蛋白、类型我和III胶原蛋白、生长因子、蛋白聚糖(109年]。这些组件的协同效应据报道影响CM的增长,增强自发收缩活动,并刺激干细胞分化(109年,110年]。争论关于cardiomyogenesis cardiogel的组件是否支持,多复杂cardiogel本身,导致了比较研究表明,简单的矩阵将理想结构和生化调查;然而,本地复杂的矩阵像cardiogel压倒细胞极性比做简单的媒介,也将产生有利的结果111年]。同样,培养msc从鼠模型在一个三维矩阵,cardiogel是在细胞扩张和附着力比塑料和fibronectin-coated板上培养的msc (112年]。先前的评论还指出,cardiogel保护小鼠骨骨髓来源间充质干细胞(BMSC)从氧化应激比人工基底膜(113年]。另一项研究也报道BMSC区分与5-aza心原性的组件没有感应,因此强调cardiogel的潜力。然而,作者不能为他们提供很好的解释结果(114年]。对asc Cardiogel播种与[也已被证明能够支持体内血管生成115年]。一个合适的解释的生物化学和机械作用cardiogel仍需要适当的方向如何操纵cardiogel为获得最佳的结果。

(6)脱细胞细胞外基质。去细胞是细胞和核材料的去除有机组织而使可能的努力没有篡改ECM的结构完整性或本地组件74年]。类似ECMPi,可生物降解的和安全的副产品。decellularize的主要原因是减少免疫反应(使用时9]。这个想法用脱细胞矩阵(DECM)也由于缺少一个本地体系结构框架在其他生物材料(24]。DECM的形式可以是一个完整的器官,小的组织部分,薄片,水凝胶或涂料(116年]。尽管潜在的使用DECM cardiomyogenesis无可置否的,一些作者已经开始讨论关于它的用途。金等人描述DECMs可能拥有残余分子从微细胞蛋白质,因此,他们建议DECMs应该小于50 ng dsDNA每毫克干重和不到200碱基对的DNA片段长度使用前(117年]。Decullarization方法也有报告称,影响组织的架构。例如,去细胞冻融可能影响ECM的超微结构;压的技术,可能影响他们的机械性能;解决方案与高或低pH值可以降低一些ECM组件;酒精可以交联胶原蛋白,使其僵硬;和离子洗涤剂也会破坏共价键(118年- - - - - -122年]。因此,一些评论认为组织的类型(如心脏、肾脏或肝脏)和需要去细胞之前应该考虑选择一个去细胞协议(116年]。另一项研究报告称,当前decellularizing协议也导致了残余的碎片Triton x - 100,脱氧胆酸盐,钠和十二烷基硫酸钠(SDS)脱细胞支架,从而影响他们的功能123年]。这说明,适当的间隙中使用的试剂为最优结果协议是必要的。几个协议去细胞的人类心肌也被测试,和合适的协议派生(124年]。其他研究已经表明,年度"特别关注国"孤立cardiosphere-derived细胞病理上茁壮成长在一个健康的DECM比DECM [125年]。意见去细胞中可以找到非常详细的评论(116年,117年,123年,124年,126年- - - - - -128年]。

而去细胞的主题已经阐明,研究在cardiomyogenesis DECM的作用同时发生。在过去的几十年里,进行了研究和评论中提到9,24,43,74年]。最近的研究包括描述如何DECM表由薄,从大鼠心脏部分新生儿心室有效地保留和改进的表型特征和细胞增殖和生存能力的CM体外(129年]。上培养的MSC和iPSC DECM左心室的人类被证明有良好的附着力,增殖和生存能力相比,在购买了心脏肌细胞培养基培养细胞(130年]。重新繁衍脱细胞的老鼠心脏与人类iPSC-derived multipotential心血管祖细胞分化的迹象厘米,扩散,形成肌丝(131年]。Nonseeded脱细胞同种移植,来自捐赠的人类心脏瓣膜,还可以减少与牛颈静脉导管相关并发症和传统冷冻保存同种移植132年]。纤连蛋白的加入提高人体心血管细胞的粘附到脱细胞猪心脏支架为适当的扩散和集成也报道(133年]。Recellularization脱细胞的老鼠心脏的孤立的老鼠厘米显示CD31的表达,α辅肌动蛋白、临床、联接蛋白、nkx - 2.5 c - kit, GATA4。支架上的电势检测,脚手架上的心脏起搏器也观察到(134年]。进一步的研究还表明,表面肝素治疗往往会降低组织的脱细胞猪心脏瓣膜钙化兔肌肉内植入模型(135年]。霍奇森等人也开发了一个协议,以确保98%去细胞猪的心脏随着时间减少接触洗涤剂的136年]。

2.3。合成生物材料

使用合成生物材料在cardiomyogenesis提示,因为需要开发聚合物易于制造和操作,从而使生产的生物材料为特定干细胞反应(9]。与一个稳定的聚合物生产过程的可能性和机会来构建他们的物理性质也吸引了研究者合成材料的潜力。的能力,也影响其分子量,异质性指数和共聚比控制其降解速度也引起研究者们开发出更大的兴趣(74年]。自从cardiomyogenesis合成生物材料的参与,他们的前景已经攀爬。然而,他们的使用是有限的生物活性差,潜在的毒性,与细胞信号蛋白和低交互。因此,维持细胞的能力没有达到的水平达到了天然生物材料(137年]。这种挫折导致结合合成生物材料和天然生物材料,这样产生的正常支架相互作用与细胞(138年]。

的一些合成生物材料用于cardiomyogenesis包括己内酯和衍生品,聚乙醇和聚丙醇酸和聚乳酸纤维衍生品(聚氨酯,自组装多肽,碳纳米管,polyketals [24]。

己内酯被认为是无毒和组织兼容良好的pH敏感性。然而,很难合成和降解缓慢。聚乙醇和聚丙醇酸和聚乳酸纤维衍生物具有良好的生物相容性和降解容易,尽管他们酸化环境退化时,这可能导致侵蚀。但不能生物降解的,除非有生物相容性的聚氨酯共聚;它还缺少电导率。自组装多肽bioreabsorbable和可以用来设计3 d微环境。他们的毒性和副作用仍需要更多的说明。碳纳米管提供良好的导电性和机械支持,但他们是疏水性,有毒,且价格昂贵。Polyketals便宜,nonimmunogenic、惰性降解产物和敏感低博士使用复杂性是有限的合成和快速巨噬细胞吸收和降解139年- - - - - -144年]。

聚ε己内酯)结合保利(L-lactic酸)和胶原蛋白形成纳米基质支持孤立兔子厘米结果与预期在本机心肌145年]。导电聚合物如聚吡咯已经结合聚ε己内酯)和凝胶形成nanofibrous膜,这些膜支持人类厘米附件,扩散和交互(146年]。保利(l-lactic-co -组成的可生物降解的补丁ε己内酯和聚乙醇酸)也支持人为多能干细胞厘米宿主心肌再生在无胸腺的老鼠147年]。超细纤维支架由结合的加法制造聚羟甲基glycolide-co -ε己内酯)与熔体电纺的写作显示对齐心脏祖细胞的生长的方向融化实际上电纺,有更好的结果比使用实际上电纺聚ε己内酯)的单独支架(148年]。交付的rapamycin-loaded polylactic-polyglycolic酸NPs在minipigs大大减少MMP-2 / TIMP-2比率和增殖细胞核抗原表达、p27 (kip1) mRNA表达增加,从而缓解狭窄的程度,表现出优秀的急性过程导致冠状artery-oversized介入球囊损伤模型(149年]。电活性聚氨酯/硅氧烷薄膜含有苯胺四聚物(EPUSF)支持的增殖和分化半个C2C12成肌细胞和心脏基因的表达HL-1细胞参与肌肉收缩和电气耦合如Cx43、TrpT-2, SERCA的基因。EPUSF无毒,不改变内在HL-1细胞的电特性150年]。三维仿生支架使用共混聚合物的聚氨基甲酸酯和纤维素也报有良好的生物相容性,提供了良好的机械支持和安置频繁收缩周期的心脏组织(151年]。软polyurethane-urea支架与普通管式毛孔也观察到承受拉应力不反对组织收缩与舒张。同时,他们支持心脏细胞的生长比组织培养塑料。提高播种效率进一步指出[152年]。比较研究还表明,聚(L-lactic酸)和聚氨酯溶液吹旋转nanofibrous垫捏造的更好的心脏细胞培养基质比聚苯乙烯(153年]。碳纳米管被描述的作用综述(32,79年,81年]。其他研究已经表明,在小鼠中嵌入碳纳米管拟胚体来控制机械和电活动在干细胞领域导致心脏分化和殴打活动(154年]。Polyketals曾因其有效作用的车辆交付的分子。polyketals研究显示,他们充当好siRNA车辆运送MI的心,因此假扮成一个技术针对氧化应激(155年]。

有趣的是,合成生物材料目前正在利用纳米技术领域的。使用纳米技术在cardiomyogenesis在下一个部分。当前天然和合成生物材料在心脏再生领域讨论了这个检查表中进行了总结1。此外,他们基于实验研究报道的类型进行分类。
生物材料 实验研究 引用
分类 子分类 在体外 在活的有机体内 临床试验
天然生物材料:polysaccharide-derived 壳聚糖 杨et al。(2009):壳聚糖改善蚕丝蛋白影响大鼠MSC。刘et al。(2013):壳聚糖改善ADSC的分化。 气et al .(2013):过时在壳聚糖整体心脏功能改善心肌梗死大鼠模型。 没有报道。 (29日,33,39,40]
王et al。(2010):壳聚糖改善bFGF在心脏功能的作用。
藻酸盐 王et al。(2012):从海藻酸水凝胶可以提高干细胞的生长。 Leor et al .(2000):系统在藻酸盐支架支持新血管形成大鼠模型。 没有报道。 (42,47,48]
Yeghiazarians et al .(2012):与抑制hESC p38增殖蛋白激酶在藻酸盐支架改善心脏功能,没有免疫反应。
琼脂糖 Dahlmann et al .(2013):琼脂糖microwells支持多能干细胞向心肌细胞的分化。 一个€‰ 没有报道。 (58]
透明质酸 杨et al。(2010): HA结合科幻播种与大鼠msc心脏基因表达增强。 Yoon et al . (2016): HA与聚乙烯改性glycol-thiol减少梗塞大小和促进新血管形成在老鼠模型中。 没有报道。 (64年- - - - - -66年]
Gov et al . (2016): HA和凝胶增强人类ADSC的分化到CM。
天然生物材料:protein-derived 胶原蛋白 Yu et al . (2017): I型胶原蛋白与碳纳米管提高心肌细胞的功能。 弗雷德里克et al . (2010): collagen-gold纳米复合材料涂层与msc改进的新血管形成。 没有报道。 (79年- - - - - -82年]
太阳et al。(2017):胶原蛋白水凝胶和碳纳米管提高细胞排列。 谢长廷et al . (2016): vitronectin-collagen改善模型大鼠心室功能。
纤维蛋白 你们et al。(2013):纤维蛋白支架与胸腺素β4持续猪MSC。 Ichihara et al .(2017):心外膜放置骨髓MSC的MSC的纤维蛋白支架应该有更好的记忆力。 Menasche et al .(2014):试验观察纤维蛋白的前景与hESC-CPC补丁患有心脏衰竭。在2018年完成 (87年- - - - - -90年,93)
聂et al。(2010)和杨et al。(2012):纤维蛋白支架被生长因子类似原生ECM的人类的心。
明胶 Navaei et al .(2016):黄金nanorod-incorporated紫外线交联明胶ethacrylate混合水凝胶改善细胞代谢活动。 Takehara et al .(2008):明胶支架+ bFGF +人类cardiosphere-derived细胞有较高的射血分数在猪心肌梗死模型。 雅库巴et al。(2013)表明bFGF在可生物降解的明胶水凝胶板植入人类缺血性心肌病患者的心外膜和心脏衰竭导致bFGF的持续释放。 (98年- - - - - -One hundred.]
基底膜基质 Lam et al .(2017):人工基底膜提高了I型胶原蛋白矩阵。 Zhang et al。(2017):人工基底膜和内皮干细胞改善血管化和电活动。 没有报道。 (105年,106年]
Cardiogel Chang et al . (2007): msc cardiogel最好细胞扩张。 松田et al .(2013):对asc cardiogel支持血管生成。 没有报道。 (112年,115年]
脱细胞细胞外基质 Pagano et al .(2017):年度"特别关注国" DECM健康蓬勃发展。 Soylen et al . (2017): nonseeded脱细胞同种移植从人类捐助者与牛颈静脉导管并发症减少。 (125年,129年,132年]
李et al。(2015):从老鼠DECM保存和改善CM的生存。
合成 慕克吉et al .(2011):聚ε己内酯)结合保利(L-lactic酸)和胶原蛋白支持兔子厘米。 Sugiura et al(2016):保利(L-lactic-co -ε己内酯)和聚乙醇酸支持人为多能干细胞厘米无胸腺的老鼠。 没有报道。 (145年,147年,148年]
Castilho et al .(2017):聚羟甲基glycolide-co -ε己内酯)与熔体电纺的写作对齐心脏祖细胞的生长。 Somasuntharam et al . (2013): polyketals作为良好的siRNA车辆运送MI的心。
表1
分类的天然和合成生物材料用于心脏再生。
2.4。纳米技术在Cardiomyogenesis

使用纳米技术近年来在医学领域先进的显著。纳米技术通常可以被描述为物质的操纵原子、分子或超分子尺度,它也可以被描述为在结构的理解和操作过程有大小介于1和100纳米(纳米)156年,157年]。

NPs可以由使用不同的复合材料,从而改变其物理性质。使用的一些材料生产NPs包括黄金、银、铁、二氧化钛、铈、二氧化硅、碳、铜、锌、镍、镁等(156年]。在所有这些材料中,黄金,由于其疏水性,已被证明是最有利的NPs的建设。De la款et al ., 2001年,第一个报道水溶性AuNPs [158年]。NPs各种因素被认为是在应用程序,如他们的物理性能、生物相容性和细胞毒性的影响(156年]。基于这些特性,NPs在cardiomyogenesis各种应用程序提交在图中进行了概括2。


图2
在cardiomyogenesis应用纳米技术。

纳米技术结合了不同的小说,强大的组织工程技术,如3 d生物打印,和学习这些技术有很大的前景159年]。3 d生物打印,生物材料,细胞,药物、生长因子、基因是部署在一个分层的方式产生一个三维构造视为“bioink”[160年- - - - - -163年]。技术也发展来支持创建scaffold-free或scaffold-based组织和器官结构(164年- - - - - -168年]。

三个主要模式用于生物打印:激光,液滴,extrusion-based生物打印,其中droplet-based生物打印(数据备份系统)提供了几个优势,因为它简单,多功能性和敏捷性和巨大的控制水平的沉积模式(169年]。当前数据备份系统方法包括喷墨、声学、electrohydrodynamic, microvalve生物打印(169年]。无论其庞大的好处,这项技术仍然面临着挑战,比如bioprinting-triggered细胞损伤在显著水平,bioink材料有限,打印的构造有限的结构和机械完整性和尺寸限制结构由于缺乏孔隙度和血管化169年]。

3 d生物打印在心血管领域一直在令人不快的依赖或独立的关系中对生物材料进行了分析。摩尔多瓦等人得出的结论是,生物材料或scaffold-dependent生物打印是适合任务需要更快,更大,在解剖学上正确,matrix-rich,和cell-homogenous构造而scaffold-free生物打印是适合复杂和不佳的小构造矩阵,长时间准备,和cell-heterogeneous组件(159年]。目前的接口scaffold-free scaffold-dependent生物打印是利用新一代的bioinks专门准备从天然材料,如胶原蛋白、纤维蛋白和其他瀑特异性细胞外基质(170年]。

纳米技术的多样化的潜力和应用cardioregeneration已经被一些研究显示,简要综述。

2.4.1。心脏补丁生产

(1)Scaffold-Less补丁。本机心脏组织模拟要求CMs密切挤满了足够的细胞间的电气连接关系维护的(缝隙连接)。然而,这些cell-to-cell-nexus心脏组织建设与支架变弱相互作用,以及支架生物降解也可以导致炎症(171年]。生产的几种方法被认为是scaffold-free心脏组织,其中包括接枝聚(N-isopropylacrylamide)文化表面thermoresponsive [172年]。另一个是球状体,这是一个scaffold-free,细胞组织如聚合(173年]。

清水等人在2007年发明了一种技术,他们被称为“磁部队组织工程(Mag-TE),”这是用于构造连续的厘米(171年]。原始磁铁矿阳离子脂质体与磁铁矿NP (Fe(制程)3O4)内容10 nm被用于这项研究。CM构造被证实是一个磁对齐功能集群、缝隙连接蛋白43联接蛋白的存在是证明,和没有毒性在孵化的构造24小时后171年]。然而,这项研究没有考虑制程所需的吸收,以及磁力的影响。

(2)Prevascularization补丁。虽然细胞块平台在cardiomyogenesis成功的结果显示,低生物物理集成等关键障碍和缺乏有组织的血管丛仍需克服实现所需的高水平的功能性修复治疗心肌损伤(174年]。在此背景下的挑战,张成泽等人设计了一个“3 d印刷prevascularized干细胞补丁,”他们提出将增强组织再生和修复通过促进快速血管化补丁后移植(175年]。研究利用双干细胞(CSC和MSC)空间的脱细胞细胞外基质。印刷结构被证明改善细胞间的相互作用和分化能力。补丁也加强心脏功能,减少心脏肥大和纤维化。从补丁迁移到梗塞的面积是增强的,cardiomyogenesis和新血管形成在受伤的心肌(175年]。然而,这项研究并没有考虑结构参数的影响,如线宽的构造,所需的细胞的数量和比例的细胞,和prevascularized干细胞的体外调节补丁。

(3)改进补丁的新血管形成。如前所述,新血管形成和血管组织网络仍然是一个挑战的临床应用心脏补丁。受损的营养供应和氧化灌注后心肌梗塞会导致再生心脏组织被限制在一个特定的区域只有边际改善功能。因此,Gaebel心脏补丁和他的同事们设计了一个通过使用激光正向传递(电梯)细胞打印方法(176年]。

在这项研究中,他们准备了聚酯聚氨酯脲(PEUU)心脏补丁被播种hMSC和人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)定义的模式。LIFT-fabricated和控制补丁(同等数量的随机种子没有电梯)细胞被移植到心脏梗塞的老鼠,8周后测定梗塞和心脏性能。研究表明,LIFT-derived补丁增加血管的形成,增强毛细血管密度,从而显著提高梗塞的心脏的功能(176年]。

(4)改善补丁收缩功能。我们还考虑预期的弱点在心肌细胞的收缩力量在该地区的心脏受伤。因此,弗莱舍等人寻找方法来提高性能的移植治疗心脏补丁(177年]。因此被证明,有一个独特的族群盘绕perimysial纤维内自然心矩阵(178年]。这些纤维被表示为心脏提供所需的独特的机械性能高效、连续收缩这些纤维拉伸和反冲厘米(178年,179年]。

弗莱舍等创造了纳米复合材料的纤维支架,这是纳入盘绕纤维对心脏组织工程支架(177年]。研究利用聚ε-caprolactone)、二氯甲烷和二甲基甲酰胺实际上电纺制造螺旋纤维,之后,黄金是沉积在表面,形成纳米复合材料。实际上电纺纤维结构与前所述perimysial纤维(177年]。

研究表明,增加AuNPs支架引起的快速制造的细长和对齐的心脏组织类似形态的心脏细胞包体内(177年]。研究进一步表明,螺旋纤维支架表现出更强的力量收缩,增加跳动率,和减少激发阈值与组织内生长相比直纤维支架(177年]。因此,结论是,这种构造可用于心脏组织工程师与优越的功能在不同类型的生物材料支架(177年]。

同样,在试图创建一个功能更强大的心脏补丁有能力更强的收缩功能,Ravichandran等人提出了一个“黄金nanoparticle-loaded混合纳米纤维”对心肌组织再生(180年]。研究试图创建一个混合的支架,可以几个机械、电气、和生物属性期望cardiomyogenesis [180年]。制备的支架,研究使用BSA / PVA与AuNPs通过电纺支架植入(BSA是一种水溶性转运蛋白的重要生理配体,而聚乙烯醇PVA,这是一种水溶性合成聚合物)。研究表明,分化细胞AuNP-loaded纳米纤维蛋白质表达了心脏临床,辅肌动蛋白,联接蛋白43也表现出多核的形态特征。

(5)改善生存。Gaetani et al .,而考虑到可怜的移植细胞移植和显著的细胞死亡后,设计了一种细胞补丁针对增加细胞保留和生存181年]。研究进入治疗3 d打印的心脏补丁捏造的可能性从人类cardiac-derived祖细胞在一个矩阵的HA /明胶。3 d打印biocomplex被移植到心肌梗塞的小鼠模型,导致心脏保护性能和显著的减少不良心脏重构(181年]。四周随访期间,矩阵也显示长期体内细胞生存和移植可演示的时间增加,心脏和血管分化标记。

(6)Endothelialized心肌药物毒性评估补丁。张等人还提出了一个3 d bioprinting-based小说混合策略的制造endothelialized心肌(182年]。在这项研究中,内皮细胞直接印刷在水凝胶支架,和3 d与心肌细胞内皮床之后播种,创建一个对齐的心肌,能够自发和同步收缩(182年]。CM大大心脏收缩功能蛋白质的表达的。CM也表示很好地结合sarcomeric条带与大量的缝隙连接,从而提供组织学依据同步收缩的心脏构造182年]。

他们进一步继续创建一个“endothelialized-myocardium-on-chip平台”构建嵌入到一个特别设计的生物反应器;这是评估心血管毒性。芯片构造被暴露在阿霉素,一种常见的抗癌药物。这导致减少跳动的心肌细胞,而控制保持跳动率相对较高。同样,有一个减少血管性血友病因子的水平由内皮细胞分泌的相对于控制(182年]。

2.4.2。提高药物和治疗交付系统

(1)5-Azacytidine交付为心肌细胞分化。各种各样的纳米材料被使用为人们和已经成功地用于药物输送,这包括金纳米棒(183年),石墨烯NPs (184年(《gq》)[],量子点185年(msn)[],介孔二氧化硅纳米粒子186年),而石墨烯NPs (184年]。研究纳米材料的安全是msn由于其低毒性,可调粒子大小和孔径,高加载势,无可比拟的生物相容性和多功能表面属性(187年,188年]。

程等人利用了msn提供药物5-azacytidine调节P19细胞的分化到CM。P19细胞teratocarcinoma-derived并已广泛用于心脏细胞发展模式和CM分化为心脏修复(189年]。药品如二甲亚砜(DMSO),视黄酸、丁酸盐,和5-azacytidine会导致P19细胞分化成厘米;然而,一个主要的限制使用P19细胞是分化的效率低189年]。

他们进一步去调查是否有任何显著差异P19细胞分化成厘米如果5-azacytidine交付不同。在这项研究中,5-azacytidine交付使用异硫氰酸荧光素异构体我介孔纳米粒子(FMNs)和聚烯丙胺盐酸盐(PAH);构造了FMNs + 5-azacytidine + PAH nanocomplex [189年]。据报道,5-azacytidine由FMNSs比独自5-azacytidine[演示了一个感应效率高189年]。

(2)蛋白质和多肽药物输送。越来越多的关注和需求在不同的蛋白质和多肽药物治疗的目的是作为一个司机越来越需要高效的交付这些药物的载体。目前,聚合物NPs正在考虑最喜欢和合适的蛋白质和多肽药物持续交付的手段(190年]。等研究表明,聚酯聚(lactide-co-glycolide)具有一些固有的缺点,因为他们被认为是比大多数蛋白质疏水性药物视为封装;同时,很多与蛋白质药物相关的稳定性问题一直在存储和释放191年]。同时,不同脂质体配方开发蛋白质药物和考虑的临床应用(192年]。然而,临床应用脂质体并不是没有缺点,包括不稳定(193年)和短半衰期由于快速吸收的网状内皮系统(194年,195年]。随后研究了表征的“聚合物固载脂质体系统”关注triblock共聚物(普朗尼克)共聚物的聚(环氧乙烷)聚(丙烯氧化物)聚(乙烯)(PEO-PPO-PEO) [196年,197年]。随后,一种蛋白质输送系统结合pluronic-based胶束和脂质体系统开发和设计成核/壳NP与卵磷脂核心含有生长因子和普朗尼克壳(198年,199年]。

哦等人报道了制备温度引起的凝胶组成的核/壳NPs (190年]。核心的构造是由卵磷脂富含血管内皮生长因子(VEGF)和外壳由普朗尼克的f - 127 (PEO-PPO-PEO) triblock共聚物。添加capryol 90(丙二醇monocaprylate)核/壳NP水溶液导致温度引起凝胶的形成核/壳NPs在体温190年]。这种构造是加强本地化和持续稳定释放治疗的核/壳NPs缺血的现场。构造注入是心肌梗塞的鼠模型,和心脏的功能分析4周后进行。结果表明,凝胶结构的核/壳NP VEGF-loaded改善心脏功能,特别是关于心输出量和射血分数。

(3)igf - 1药物输送。胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)已被证明导致培养一种蛋白激酶磷酸化厘米,从而防止细胞凋亡厘米(200年]。虽然已经证明,igf - 1可用于治疗急性和慢性心肌梗死,同样被报道,长期过度的igf - 1会导致减少心脏的功能恢复(201年),因此需要一种机制,可以准确地控制igf - 1的释放。这导致了研究常et al .,在多元igf - 1与聚(D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA) NPs (PLGA-IGF-1 NPs) [200年]。PLGA-IGF-1 NP复杂的研究报告显示,igf - 1保留增加,诱导一种蛋白激酶的磷酸化,并提供心脏保护心肌梗死后早期相比单独igf - 1 (200年]。

(4)Liraglutide药物输送。最近的一项研究气等人评估Liraglutide的长期保留和治疗效果,药物开发的2型糖尿病的治疗,心脏再生(202年]。在这项研究中,liraglutide加载在保利(lactic-co-glycolic酸)聚(乙二醇)(PLGA-PEG),这导致一个有效地加载和持续释放生物活性liraglutide。心脏liraglutide的疗效报道包括改善心脏性能(202年)和增强心肌血流量(203年),细胞凋亡抑制厘米(204年),衰减梗塞大小(205年),和心肌信号通路的激活206年]。liraglutide的保护作用已被归因于几个因素。这包括促进葡萄糖代谢脂肪酸的新陈代谢从而减少需氧量(207年),增加血管化(208年),和减少心肌细胞凋亡205年]。然而,短半衰期(13个小时)liraglutide限制了其临床应用,因此需要多次皮下注射(209年,210年]。

生物材料PLGA已经证明是一个潜在的车辆维护当地候选人的蛋白质浓度持续释放治疗心脏疾病(211年,212年]。同时,挂钩可以防止NPs的吞噬作用使他们逃避免疫系统(213年,214年]。从这项研究中,liraglutide因此受益从提供的优势结合PLGA-PEG输送系统。

总之,气等人表明,心肌内的注入大鼠心肌梗死模型的NP-liraglutide充分改善心脏功能,减毒梗塞大小,保存心肌壁厚,防止心肌细胞凋亡,促进血管生成与控制相比,心肌内的注入生理盐水(212年]。另一个积极的一面是,血糖水平并没有改变在鼠模型(212年]。

2.4.3。纳米颗粒和磁铁:干细胞保留

(1)Ferumoxytol纳米颗粒。主要限制干细胞移植的治疗效果的患病率低保留和移植率(113年]。一些研究寻找方法来提高细胞保留并使用NPs移植。为数不多的研究包括所做的功Vandergriff等人ferumoxytol NPs在肝素和鱼精蛋白标签被用于人类cardiosphere-derived干细胞(215年]。cardiosphere-derived干细胞标记当天被注入到同源的老鼠通过冠状血管和磁定位和无磁定位控制。这种技术增加急性细胞保留磁定位导致衰减的左心室重构和更好的疗效提高射血分数等三周后治疗。组织学部分显示增强移植心脏组织细胞和血管生成的magnet-targeted集团(215年]。研究还表明,FHP-magnetic目标没有造成任何铁过载或加剧心脏炎症,因此心脏干细胞(据说是安全的215年]。然而,需要做进一步的研究来确定窗口的时间当干细胞可以可靠地跟踪使用ferumoxytol标签(215年]。

(2)磁Nanobeads。一项研究使用磁NPs是所做的功张等人的人类VEGF (hVEGF)基因是编码在adenoviral向量(广告)/磁nanobeads (MNBs),和一个外部磁场的控制被用来调查其再生功能的老鼠模型与急性心肌梗死(216年]。复杂,称为MNB / AdhVEGF,静脉注射用磁铁应用心外膜作为引诱剂的循环磁nanobead复杂。MNB / AdhVEGF复杂与控制导致了50倍相比治疗在心脏的缺血区基因表达。在对照组,MNBs / AdhVEGF复杂的组有明显改善左心室功能,还演示了更高的小动脉和毛细血管密度减少胶原蛋白沉积(216年]。

2.5。子宫内膜干细胞的分化

两个重要的挑战与心肌组织工程包括选择合适的细胞来源和诱导血管生成(217年]。生物活性玻璃已被报道,影响血管生成,但它对软组织的影响的知识是不够的218年,219年]。人类子宫内膜基质细胞已经被提出作为一种丰富的再生医学和可用资源。Barabadi和他的同事们调查了子宫内膜干细胞分化成的容量CM血统体外。研究还评估能力的生物活性玻璃NPs在水凝胶支架诱导子宫内膜基质细胞分化成内皮血统和诱导血管生成217年]。报告显示,子宫内膜干细胞可以方便地设定成厘米和心肌再生是一个合适的人选。同时,研究了改进的血管生成(217年]。

2.6。功能丧失的研究

斑马鱼已成为研究的一个重要模型心肌再生,因为它非凡的再生能力。然而,对于成人心脏,丧失研究受限于有效基因击倒和条件基因敲除技术220年]。菊池等人证明了激活的Aldh1a2心内膜和心外膜表明,维甲酸信号是厘米扩散的关键在斑马鱼心脏再生(221年]。也积极参与心肌再生在斑马鱼Gata4-GFP细胞(221年]。刁等人报道了一种新颖的核可拆卸的技术使用NPs聚(乙二醇)-b-poly (D, L-lactide) (PEG-PLA) [220年]。siRNA-encapsulated NPs是胸膜腔内,之后,他们把核进入心脏组织,同时避免核内体。这导致重大gene-specific击倒效果的差别在成年人的心,对这些Aldh1a2和Dusp6 shp蛋白(220年]。足够的差别这对这些抑制心肌细胞增殖,减少Gata4-positive心脏细胞的数量与对照组相比,表明维甲酸信号被siAldh1a2治疗[妥协220年]。

2.7。在心血管再生组织工程

在心血管组织工程再生的引入导致更好地了解心脏ECM及其构成细胞心肌细胞和成纤维细胞。它也揭示了问题数学模型的功能活性生物材料协会(222年]。工程三维心脏组织结构(ECTCs)有能力模仿一个复杂的心脏生理最优和病理条件下(223年]。ECTCs也获得更多的关注比传统的二维细胞培养有更划算,支持血管形成和准确复制体内细胞和组织功能的心血管结构(224年]。尽管其承诺在心脏再生作用,很少有ECTCs翻译诊所,不一致的主要原因与结果进行临床试验(225年]。另一个挫折是困难的新陈代谢提供一个适当的环境ECTCs自扩散无法维持健康的细胞。当前的介绍生物反应器为ECTCs创造一个良好的环境也改善了一些挫折与ECTCs有关。然而,这些生物反应器是复杂的,不可靠的,不划算,有限的功能(226年]。目前,研究仍在ECTCs确保一个稳定和高效的从板凳上过渡到稳定的人类使用。一些研究已经确定了“I-wire”平台的潜力在控制作用力ECTCs而反复质问他们的动态和静态机械和电气特性,可以在ECTC至关重要的生产(223年]。在ECTCs I-wire平台也被证明是至关重要的在研究心肌细胞力学auxotonic收缩(222年]。其他当前报告也表明新修改的生产过程快速制造的纤维,半月形的心脏瓣膜支架通过不同参数对仿生心脏瓣膜置换在绵羊的模型(持续了15个小时227年]。当前的应用纳米技术和组织工程心脏再生也讨论了这个检查表中进行了总结2。此外,他们基于实验研究报道的类型进行分类。
生物材料 实验研究 引用
分类 子分类 在体外 在活的有机体内 临床试验
纳米技术 心脏补丁生产 大和和冈(2004):接枝聚N-isopropylacrylamide)文化表面thermoresponsive为了生产scaffold-free心脏组织。 张成泽et al . (2017): 3 d打印prevascularized干细胞补丁CSC和MSC改善cardiomyogenesis和新血管形成。 没有报道。 (172年,175年- - - - - -177年]
弗莱舍et al .(2014):聚ε己内酯)、二氯甲烷和二甲基甲酰胺是实际上电纺像perimysial纤维。 Gaebel et al . (2011): PEUU播种和hMSC HUVEC增强毛细血管密度。
提高药物和治疗交付系统 程et al . (2016): 5-azacytidine由FMNSs P19细胞的诱导分化到CM。 改变et al . (2013): igf - 1保留PLGA-IGF-1 NP复杂显示增加,诱导一种蛋白激酶的磷酸化,并提供早期心脏保护postmyocardial梗塞。 没有报道。 (189年,198年- - - - - -200年,212年]
哦et al。(2006);李和趣事(2007):pluronic-based胶束、脂质体系统开发和设计成核/壳NP与卵磷脂核心含有生长因子和普朗尼克壳牌和显示前景在药物输送。 Pascual-Gil et al .(2015):心肌内的注入大鼠心肌梗死模型的NP-liraglutide充分改善心脏功能。
纳米颗粒和磁铁:干细胞保留 没有报道。 Vadergriff et al . (2014): ferumoxytol NPs在肝素和鱼精蛋白标签干细胞。 没有报道。 (215年,216年]
Zhang et al。(2012): MNBs / AdhVEGF复杂的显示,左心室功能显著改善。
子宫内膜干细胞的分化 Barabadi et al。(2016)显示,子宫内膜干细胞可以方便地设定为厘米。 没有报道。 没有报道。 (217年,219年]
功能丧失的研究 没有报道。 刁et al .(2015):在斑马鱼模型,维甲酸信号受到siAldh1a2疗法。 没有报道。 (220年]
组织工程 Sidorov et al .(2017):确定了“I-wire”平台的潜力在控制作用力ECTCs而反复质问他们的动态和静态机械和电气特性。 继et al .(2017):纤维的快速制造,半月形的心脏瓣膜支架的绵羊的模型。 (223年,226年]
表2
当前的应用纳米技术和组织工程心脏再生。

3所示。肺系统和疾病

呼吸系统是一个高度复杂的操作,它是由航空公司(分为传导部门和呼吸道部门)和呼吸的肌肉如隔膜。进行部分传输和增加空气的湿度,包括气管、支气管、细支气管末端细支气管。同时,呼吸部分参与实际的气体交换,包括呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊。

有超过40病理条件下识别与航空公司(228年]。然而,主要关心的是终末期肺部疾病如肺癌,囊性纤维化,肺动脉高压,纤维化和烟草的使用增加。特别是在发展中国家,这种行为导致的慢性阻塞性肺疾病(COPD) (229年]。治疗方法可用于急性终末期肺失败目前仅限于机械通风和体外膜肺氧合(ECMO) [229年]。然而,这些疗法只能暂时维持病人直到可以进行肺移植。我们知道,不幸的是,肺移植受限于一个人有一个合适的机会和匹配器官捐献者加上终身免疫抑制治疗。每年大约1000 - 1500肺移植是在美国,他们是伴随着不同的挑战。最近的事态发展在再生医学和组织工程领域的建议可能的替代疗法(230年]。

3.1。肺再生治疗的策略

肺再生医学的成功将帮助克服并发症等目前治疗吻合失败,材料失效,狭窄,需要一生的免疫抑制(228年]。肺再生是一个艰巨的过程,考虑到它的高度专业化的细胞和复杂的ECM随后讨论。的再生策略应用于肺大体分为细胞或细胞和ECM的组合。虽然该研究主要集中在生物材料本质上是模拟实际ECM环境的材料,我们将简要地考虑肺的干细胞。

3.2。肺细胞再生潜力

不同于其他器官,肺由40多个不同类型的高度专业化和一个同样专业的细胞外基质细胞;因此,再生方法有挑战性(228年]。肺部有一些内在的上皮再生潜力由II型肺泡pneumocytes(上皮细胞),可以增殖并分化成I型肺泡II型pneumocytes pneumocytes或更多。其他前体细胞在肺部包括细支气管的克拉拉细胞和基底细胞pseudostratified人类呼吸道上皮细胞(228年]。

研究已经进行人工气道基底细胞的再生潜力(231年,232年),高度增殖的基底细胞人口是他们表达了KRT5b TP63b [225年]。也假定基底干细胞可能存在的另一个子集,包括报告lineage-negative上皮祖细胞(LNEP)的远端部分健康的肺,可专门繁殖在受伤后(233年]。Schilders等人表达基底细胞的特征Trp63, podoplanin (Pdpn或T1α),Ngfr, GSIβ4、凝集素、细胞角蛋白5 (Krt5)。他们还报道两种不同种类的基底细胞:基底干细胞(平衡计分卡)和基底,腔的前体细胞(BLPCs),这两个也是Krt5+和Trp63+(232年]。二元同步通信的不对称分裂产生二元同步通信和BLPC之一,它可以分化成神经内分泌细胞的分泌细胞。BLPCs self-amplification率低、分化、和他们的表达Krt8使他们不同于二元同步通信(232年]。基底细胞的一个小子集(< 1/5)表达Krt14已被证明有几个功能,其中包括Krt5的维护+基底细胞,纤毛,分泌细胞的再生,和快速upregulation后受伤。他们可能被用作标记的识别激活干细胞再生上皮(232年]。它已被证明,尽管分享类似的标记(Trp63+/ Krt5+),远端肺泡干细胞和气管基底干细胞在体内移植有不同的命运和文化。其他肺部多功能干细胞包括俱乐部变异细胞,阳性secretoglobin家庭成员1 (Scgb1a1)和Cyp2f2-negative。另一个的子集Scgb1a1+细胞coexpressing表面活性剂蛋白C (Sftpc)支气管肺泡干细胞(过时)[232年]。

3.3。肺的细胞外基质

肺ECM权威可以叫司机为肺再生它发挥不同功能的监护下细胞行为,发育生物学,组织力学[234年]。材料在组织内细胞的直接环境,积极刺激细胞。这些材料包括纤维(如胶原蛋白和网状和弹性纤维),地面物质(如粘多糖、糖蛋白、蛋白聚糖),和组织液体。ECM可以说提供机械和生化信号控制基本的细胞过程,如细胞形状和功能、细胞信号传导、细胞骨架组织和分化、增殖和迁移的变化,基因表达和极性的刺激,转移性活动感应,生长因子响应和应力形成纤维和焦粘连,等等(235年]。

再生的成功或失败构建的质量很大程度上取决于底层细胞外基质支架。ECM的崩溃已经被报道为许多肺部疾病的进展(234年]。再生医学的目标,特别是组织工程,是创建一个自然组织来取代受损的部位。目前,纳米技术被用来看到ECM调节细胞行为的时空剖面可以充分控制236年]。大多数人类细胞大小的微尺度范围(10 - 100μ米);然而,ECM,扮演着至关重要的作用在几乎所有细胞功能是在纳米尺度的顺序236年]。重建ECM的肺组织在纳米尺度上一直是一个艰巨的任务,由于肺组织的高度复杂的基质,因此,朝着捐赠的人类或动物肺组织的去细胞支架,然后recellularizing所需的细胞(干细胞)。

3.4。天然/生物和合成生物材料在肺再生

在整个器官去细胞技术,研究如何复制或复制到支持ECM肺再生使用生物材料。生物材料用于肺组织再生必须生物相容性,生物降解,多孔,和机械完整性在很大程度上应该平等的人,健康肺组织(237年]。

的生物材料研究肺再生可以大致归类为(a)自然或protein-derived或(b)的合成238年]。一些生物材料也可以由自然和合成如本文所示(图3)。


图3
生物材料在肺再生。

自然支架包括胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸、粘多糖、弹性蛋白、海藻酸、壳聚糖、明胶、丝绸、纤连蛋白,vitronectin层粘连蛋白、酪蛋白、玉米蛋白、清蛋白和生长因子。

人工合成物包括保利(ε-caprolactone),聚(乙二醇),聚(丙烯酸),聚(乙醇酸),聚(乳酸),聚(lactic-co-glycolic酸),聚(乙烯醇)。

年长的研究调查的使用对肺组织再生生物或合成生物材料包括elastin-based纤维支架与导电聚苯胺聚合物或聚乙醇酸/聚乳酸的混合物(238年),凝胶泡沫海绵(239年),和商业苄酯交联的透明质酸和实验室Hylan [240年]。气管支架也被成功复制密切使用聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)以及纳米复合材料的宠物和聚氨酯(PU)纤维。然而,复制本机肺结构越复杂,可塑合成水凝胶,如聚乙烯醇(PVA),聚(乙二醇)和合成弹性体(241年]像聚癸二酸丙三醇酯)(后卫)仪器(242年]。此外,据报道alveolus-like结构形成胶原蛋白水凝胶(243年]。同样,使用collagen-glycosaminoglycan alveolar-like结构产生结构(244年]。聚酯生物材料也被研究用于肺再生。肺部祖细胞也被种植在体内和体外都使用聚乙醇酸(245年]。

这些研究都证实了这一个生物或合成生物材料是否缺乏可能概括复杂的ECM的肺部组织。这是可以理解的任何组织的ECM几乎从不由一种物质和更复杂的ECM的肺。因此,最近有研究了利用,结合这些生物材料的个人属性创建一个类似于这类材料或能够模拟实际的肺部细胞外基质,还能够促进粘附和支持肺上皮细胞的生长。本文密切考虑最近的可行的使用肺组织再生的生物材料。因此,本部分考虑了自然、天然和合成生物材料的组合使用,而敲定与去细胞肺组织再生技术。

3.4.1。天然生物材料

(1)蛋白质支架:白蛋白。白蛋白是最丰富的血清蛋白在人类和已被证明影响细胞不同的支架,如胶原蛋白、纤粘连蛋白的附件(246年]。白蛋白可以轻松成为细胞和支架之间的一个接口,因此加强与其他的集成。因此,前白蛋白可以利用recellularization促进细胞移植肺脱细胞支架的支架。很多努力已经获得蛋白作为生物材料的使用(247年,248年因为蛋白质支架,如白蛋白很容易生物降解和廉价,可以在大量生产249年,250年]。

血清白蛋白的来源不仅是蛋白,牛奶,和许多其他植物和动物组织(246年]。然而,最常用的白蛋白对组织工程支架类型包括人类血清白蛋白(a) (b)猪血清白蛋白和(c)牛血清白蛋白(246年]。几个技术可以使用白蛋白的合成支架;这些包括冷冻干燥方法、化学/酶交联、溶液蒸发,模板和浸出,和3 d打印(251年- - - - - -253年]。总的来说,白蛋白,冷冻干燥法、交联、热聚合,和电纺的技术已经被证明是有效的在生产的支架(246年]。

虽然albumin-based生物材料的应用已经成立于心脏,骨骼,和神经组织工程,白蛋白,我们所知,只有提出了作为生物材料在肺再生疗法Aiyelabegan和他的同事(246年]。因此,仍需要进一步的研究来建立这种材料的使用。

(2)纤维蛋白凝胶。血管生成在成人肺再生alveolarization中扮演至关重要的角色(254年- - - - - -256年]。它已经表明,血管生成管制有助于慢性肺部疾病,如慢性阻塞性肺病的发展(257年),肺纤维化(258年),和支气管肺的发育不良259年,260年]。因此,理解基本lung-specific血管生成机制的发展是至关重要的更有效的方法对肺组织工程和再生疗法(261年]。聚合物纤维的纤维蛋白凝胶,由thrombin-cleaved纤维蛋白原,已被证明陷阱血管生成因素,如血管内皮生长因子(VEGF)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)体内促进血管生成262年]。皮下植入的水凝胶被广泛用于研究血管生成(263年- - - - - -265年]。然而,这些方法不总结瀑特异性血管生成(261年]。因此,一项研究的目的是有纤维蛋白凝胶(水凝胶)植入直接表面的肺。它提出了该系统将允许研究人员探索特定的角色,肺部环境在血管生成和肺泡再生(261年]。在这项研究中,它是假设参与血管生成和肺再生的机制可能是通过操作完成纤维蛋白水凝胶与血管生成因素类似于ECM和ECM刚度261年]。它确实表明,纤维蛋白原浓度改变纤维蛋白凝胶的硬度(262年]。因此,控制纤维蛋白原的浓度可以通过化学或物理信号(促进血管生成266年]。因此,有必要仔细优化纤维蛋白凝胶的物理化学性质,概括血管生成瀑特异性地(261年]。

(3)纤维蛋白原/ Thrombin-Based胶原羊毛(Tachocombo)。除了血管生成与慢性肺疾病相关的问题,我们也可以有一个主要的出血严重受伤的肺动脉。Tachocombo (TC)曾被用来逮捕小出血血管,淡化了对大血管损伤(267年]。然而,冈田克也等人证明在他们的研究中如何用于保护TC止血在一个大缺陷在肺动脉中创建以来的狗狗的平均肺动脉压力和壁组成,类似于人类的268年]。肺动脉与薄墙,低压设备,这使得它合适的材料损伤站点压缩和TC附件(267年]。缝合TC已被证明有一个优势,因为它会阻止血管狭窄(267年]。然而,据报道,最关键的方面获得与TC是止血,确保完整的依从性和附件TC在墙上的船在一个领域是相对干燥的267年]。此外,这种手术与角膜瓣相关的并发症,如出血、血栓、狭窄,和假动脉瘤,研究中没有观察到在2,4,8周后手术。同时,缺陷的研究表明一个完整的重建,以最小的疤痕,类似于本机船在8周后手术267年]。然而,看来这个应用程序可能局限于肺血管由于低压,初步研究显示出血主动脉上以相同的缺陷尺寸(3×3毫米)后TC应用程序(267年]。

(4)Collagen-Elastic纤维素水凝胶。胶原蛋白是主要的纤维含量ECM的人体组织,包括肺组织。胶原蛋白类型的肺实质ECM主要由我和三世,而这些提供所需的结构完整性(269年]。然而,透明软骨支持肺胶原蛋白II型。ECM纤维含量的牙槽间的隔膜主要是网状胶原蛋白和弹性纤维。

胶原蛋白已经被用于各种各样的组织工程技术,但除非进一步的修改,它的使用仅限于nonload-bearing应用由于其力学性能较低。Dunphy等人调查的效果添加可溶性胶原蛋白水凝胶弹性蛋白,这除了增加刚度的生物材料237年]。生物材料的刚度已经证明影响关键的细胞增殖和分化等功能(270年,271年]。胶原蛋白和弹性蛋白的结合产生了一个高机械性能的生物材料。同时,介绍了肺成纤维细胞构造和导致杨氏模量等于单个肺泡的理论测量(237年]。然而,进一步的工作,仍需进行深入探索这个生物材料的粘弹性性质在时间的方式,通过物质扩散,和特定的肺细胞类型,进行详细的分析物质在细胞表型和行为的影响(237年]。

3.4.2。天然的和合成的结合

(1)Gelatin-Modified保利(ε-caprolactone)电影。保利(ε-caprolactone) / PCL已广泛应用于再生医学和组织工程领域。Kosmala等人进行一些修改在PCL PCL表面固定明胶使用胺组。PCL的修改增加了强度和材料的生物相容性也导致损失的灵活性(272年]。PCL显示没有细胞毒性影响,正常细胞扩散。此外,细胞增殖增加改性PCL相对于控制(272年]。在这项研究中,PCL /明胶改性不抑制人类上皮细胞系NCI-H292细胞的扩散。此外,细胞代谢活动在24小时后播种103%上升到控制(272年]。

(2)静电纺丝的聚(ε-caprolactone) (PCL) /解聚壳聚糖。最近的一项研究马奥尼等人准备使用水溶性壳聚糖的PCL /壳聚糖纳米纤维。这种技术通常利用是因为酸水解PCL虽然正在准备电纺的,因此,后减弱纳米纤维的强度(273年]。水溶性液体氟醇Trifluoroethanol (TFE),用于溶解PCL, TFE也有助于稳定PCL /壳聚糖复合物通过氢键。有利的PCL /壳聚糖分子间相互作用是至关重要的维持机械和结构完整性作为生物材料在气管组织再生治疗。然而,由于其不混容性,能够达到的最大PCL /壳聚糖比是70:30,这是几乎不可能获得超过30%壳聚糖纳米纤维(273年]。80/20和70/30比率表明纳米纤维的形态的细微差异有关cell-to-fiber互动(273年]。PCL /壳聚糖的抗拉强度是远远高于PCL-based复合支架气管生物工程(274年]。这些支架也被证明是无毒的细胞毒性水平PCL /壳聚糖纳米纤维被证明几乎相当于PCL和collagen-coated控制273年]。然而,可能需要额外的增强材料来达到更好的抗拉强度随着PCL /壳聚糖有望降低,取而代之的是再生组织从长远来看。

(3)透明质酸Acid-g-Poly (2-hydroxyethyl丙烯酸甲酯)(-)共聚物。透明质酸(HA)是一个组件的ECM促进经济增长以及细胞的增殖。尽管不同的适用性,它有一些固有的缺陷。这些包括其可怜的生化特性,其螺旋结构赋予它一个巨大的水亲和力可以陷阱自身重量1000倍的水,这最终会影响其适用性再生医学领域(275年]。然而,一些报告显示,修改哈仍然出现合适的材料组织工程(276年- - - - - -278年]。Radhakumary等人报道HA的共聚物和聚(丙烯酸-)275年]。生物材料聚(丙烯酸-)被认为是最重要的一个水凝胶,和它的优势超过其他水凝胶279年]。聚丙烯酸-惰性生物过程,包含组织含水量接近生活,渗透代谢物,抗拒退化,抗拒被身体吸收275年]。共聚物被证明是一个很好的选择为“natural-synthetic聚合物混合矩阵”,证明了协同两种材料的性质,如生物相容性和水稳定性(275年]。此外,与维珍哈,共聚物膜在水中被发现是稳定的中性和酸性博士其他优点还包括noncytotoxicity,最重要的是,该共聚物支持多种细胞类型,如肺泡细胞粘附和生长(275年]。

(4)三维大孔羟乙基Methacrylate-Alginate-Gelatin Cryogel(女巫)。辛格等人认为甲基丙烯酸羟乙基酯的组合(-),藻酸盐和明胶在肺组织再生(280年]。-(-羟乙基酯是一种已知的高度生物相容性的聚合物已被广泛用于组织工程(281年,282年]。为组织工程海藻酸也很有名,它是无毒、可生物降解283年,284年]。明胶具有知名cell-adhesive属性(arginlyglycylaspartic酸),因此这三种材料的选择(282年]。

辛格等人报道,女巫cryogel不需要外科干预从系统中删除,藻酸盐和明胶组件很快分解成更小的片段,低于肾阈值(282年]。女巫cryogel被证明是高度弹性,具有快速的水合作用,这表明,多孔聚合物网络是相互关联的。它还保持着不错的流量,没有报道(背压282年]。在这项研究中,植入的支架是没有细胞;然而,脚手架招聘细胞从周围组织,和支架完全集成到组织在五周。有趣的是,渗透进细胞没有预期的一线防御细胞,如肥大细胞和树突细胞负责移植排斥;因此,本文演示了这种组合的生物相容性。巫婆cryogel播种与肺细胞显示胶原纤维沉积是一种专性ECM的肺;正如我们已经提到的,细胞基质相互作用是一个组织再生的命运的最终决定因素。然而,研究报告说少量的浸润肥大细胞减少了几周(282年]。

3.4.3。整个肺去细胞

去细胞包括利用辐射、洗涤剂、酶核酸酶和胰蛋白酶等和化学治疗方法如酸/碱或盐的解决方案,其中[76年]。虽然有几种方法去细胞使用,最优去细胞技术尚未定义(285年]。突破在完整的肺器官再生医学生物工程的脚手架可以脱细胞和recellularized生物反应器中进行。生物反应器是一种无菌,封闭系统与一个设计良好的灌注的机制和通风286年]。肺的recellularization脚手架使用以下执行:自体、同种异体,和异基因的细胞来源;成人、羊膜、分化、胚胎和诱导多功能细胞类型;混合、灌注、启动、表面播种,显微镜下注射播种技术。另一方面,文化已经完成使用静态方法如空气接触,淹没,而且,正如前面提到的,使用生物反应器(76年]。一项研究提出了一个可能的替代方法将细胞支架植入后,即身体的修复机制将被用来提供(干)细胞正确的空间组织(73年]。这是因为在肺损伤中,成纤维细胞和内皮细胞和内皮祖细胞(循环骨骨髓来源的细胞)从血液中受伤的网站。然而,柠檬等人想投机假设这个会成功不清楚骨髓含有足够的前体细胞促进再生(73年]。然而,在先前的研究中,林等人证明了脱细胞猪气管再生体内没有它之前recellularized移植。他们的身体作为生物反应器的可能性,当然,会降低工程成本,污染,和处理时间。在这项研究中,他们通过管理提高了体内再生生长因子促红细胞生成素(EPO)和粒细胞集落刺激因子(包含提高干细胞和祖细胞的动员和分化作为一个额外的治疗概念(285年]。的限制,然而,是机制和途径知之甚少,因此不能进一步推荐常规临床应用。

3.4.4。脱细胞支架的可能限制使用再生疗法

有几个因素,已报告的文献的利用率可能缺点去细胞的肺为再生医学材料。这些因素可能发生在隔离或组合。的因素可能阻碍肺脱细胞支架的功能在图进行了总结4。


图4
脱细胞支架的使用限制。

(1)年龄。潜在供体肺的来源可能是一位年长的成年人。因此,研究年龄的影响在这个ECM生物材料有必要了解其是否适合再生疗法。Sokocevic等人认为,虽然从供体器官可能出现不适合利用先进的年龄,ECM结构所需细胞的初始绑定与随后的增长和扩散主要是保存(73年]。因此,脱细胞在肺部可能考虑生物工程方法,但是需要其他种类的干细胞研究除了基质细胞系间充质干细胞(msc)用于本研究。此外,我们所知,没有研究已经完成确定的年龄超出了捐赠者的肺变得不适合生物工程。

(2)潜在的肺损伤或疾病。肺疾病肺气肿和纤维化的影响ECM在一些研究已报告。Sokocevic等人报道,严重病变的肺不会被认为是适合decellularization-recellularization,但轻度或中度受伤的肺可能被视为合适的(286年]。他们显示,尽管变化的损伤肺(气性变化和纤维化),ECM结构进行适当的保护和良好的最初的移植是报道。然而,尽管这个初始的嫁接,生存的msc减少肺气肿。另一方面,可比绑定、增殖和生存在bleomycin-induced报道纤维化肺,但没有更多的纤维区展示了最初的干细胞移植和增长286年]。同样,另一项研究显示,尽管最初的绑定不同的干细胞(支气管上皮细胞,骨骨髓来源msc、内皮细胞和肺成纤维细胞)接种到脱细胞肺气肿,他们没有存活超过一个星期而不是健康的肺,存活了大约一个月(287年]。这项研究还表明,没有明显差异的ECM正常,肺气肿。瓦格纳et al .,在另一项研究中,显示生成均匀脱细胞支架的难点从人类与一个潜在的间质性肺纤维化肺(287年]。

(3)支架的长度保存或存储。生物支架,如从骨骼和软骨细胞,其中,可以存储相对长期使用前,特别是在治疗例如辐射水平较低(288年]。然而,尽管保持无菌的条件,结果表明,脱细胞肺不应该存储超过3个月。同时,尽管肺脚手架辐照剂量低于推荐,它只显示明显的肺ECM失真和部分回应随后肺通货膨胀(288年]。Baiguera等人同样表明,脱细胞气管的histoarchitecture变得分散,不组织一年以后,有相对宽松的ECM伴随着一些结构性变化(289年]。也报道,一脱细胞支架的血管生成性能下降相对新鲜的样品(290年]。在这项研究中,他们认为可能恢复ECM一年期脱细胞组织结构,试图稳定胶原蛋白三螺旋结构与自然交联剂称为genipin(1%浓度)。这导致更紧凑,组织矩阵是相对于控制和抗胶原酶也表示增加血管生成潜力(291年]。然而,genipin没有显著增加一年期存储样品的力学性能,也没有影响到组织的血管网络。这表明,一些长期ECM恶化可能是不可逆转的。Genipin已被证明是一个相对安全的交联292年),高浓度的genipin可能使支架更加稳定。然而,据报道,增加其浓度对一些不同的细胞类型品种的影响(293年,294年]。

(4)物种类型。最近的一项研究比较了脱细胞支架不同种类的物种:鼠、猪、灵长类动物和人类。残余DNA、力学性能和基本矩阵的蛋白质胶原蛋白,弹性蛋白,和glycosaminoglycans-were评估在这些支架(234年]。研究显示,尽管相似水平的胶原蛋白在不同物种去细胞后,灵长类动物和人类的肺是硬和拥有更多的弹性蛋白但保留较少的葡糖氨基葡聚糖比老鼠或猪支架(234年]。此外,播种内皮细胞的粘附是显著增强在灵长类动物和人类的支架。总之,人类肺脱细胞支架具有ECM轮廓相似,本机的肺部组织。灵长类动物有适度的ECM变化而ECM的老鼠和猪显示重大损失(234年]。另一方面,这项工作是受限于年龄的差异选择的物种。它可以推断出从这个工作,在寻找肺再生的支架,人类脱细胞支架提供了一个无与伦比的ECM。当前生物材料支架,用于肺组织再生表中进行了总结3。
生物材料 实验研究 引用
分类 子分类 在体外 在活的有机体内 临床试验
天然生物材料 白蛋白 Aiyelabegan et al .(2016):白蛋白增强细胞和支架的集成。 没有报道。 没有报道。 (246年]
纤维蛋白凝胶 没有报道。 Mammoto et al .(2013):聚合物纤维的纤维蛋白凝胶困VEGF和bFGF和增强血管生成在老鼠模型中 没有报道。 (260年]
胶原蛋白纤维蛋白原/ thrombin-based羊毛 没有报道。 Ikeda et al . (2011): TC比缝合在犬类,因为它可以防止血管狭窄模型。 没有报道。 (267年]
Collagen-elastic纤维素水凝胶 Hadjipanayi et al .(2009):细胞增殖和分化的影响 没有报道。 没有报道。 (270年]
天然和合成生物材料的组合 Gelatin-modified聚ε己内酯)电影 Kosmala et al . (2016): PCL /明胶改性并不能阻止人类上皮细胞系NCI-H292细胞增殖。 没有报道。 没有报道。 (272年]
静电纺丝的聚ε己内酯(pcl) /解聚壳聚糖 Mahoney et al . (2016): PCL /壳聚糖分子间相互作用有助于保持气管组织再生治疗的架构。 没有报道。 没有报道。 (273年]
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表3
分类用于肺组织再生的生物材料。

4所示。反射和猜测

本文揭示了复杂的心肺系统是如何定义的个人系统体系结构多样性的水平细胞和细胞外基质。因此,任何生物材料的设计主要再生或治疗的目的必须基于自然组织成分破坏网站的集成和优化功能的效率。

再生的心脏和肺可能可能就不那么笨重的假设他们是相同的一个分支发育地区。然而,心脏是雕刻主要来自中胚层外侧(113年)和肺部更前的内胚层的分支(295年),因此占观察到的细胞和组织成分的多样性,因此需要研究不同生物材料能够有效地模拟这些系统。

当前的医疗和外科技术只能管理心肺疾病的保守,有时暂时但希望在最近的将来;再生医学可能提供急需的长期治疗,改善生活质量。

了解肺截然不同的组织学进行呼吸带区,这也很大程度上不同于心脏,直接的治疗方法应采用特别是生物材料必须使用。生物材料必须适合受损组织区域要合理整合到宿主组织。然而,目前这是一项艰巨的任务。

有趣的是在2013年,彭等人做了一个重要的发现描述的codevelopment心肺系统。团队展示了多功能心肺人口中胚层祖细胞(cpp)后心脏极表达Wnt2 Isll, Glil。调节cpp是声波刺猬(嘘)表示的前肠内胚层的原始起源气管憩室(肺芽)。这有助于连接心脏的肺脉管系统(295年]。这些cpp产生的中胚层行心脏流入呼吸道和肺,还包括心肌细胞、肺血管平滑肌的航空公司,近端血管上皮细胞,细胞类似的周。

这里的兴奋,尽管仍为时过早,可能有一些地方心肺系统特别是肺血管树的再生与肺部的中胚层衍生品。也许,这些多能祖细胞结合其他祖细胞的上皮和内皮细胞,把正确的信号或生长因子,和正确的生物材料平台上移植做出正确的混合物。

在投机病理慢性阻塞性肺病,尤其是慢性支气管炎,有不可逆转的损害的器官。这些cpp,如果翻译有了正确的生物材料,可以帮助再生的中胚层衍生品。然而,这可能不适用于肺气肿,慢性阻塞性肺病,这在很大程度上是一个问题在远端与弹性纤维肺泡的cpp不扩展这个远生长(289年]。然而,干细胞疗法目前不主张对慢性阻塞性肺病(https://www.copdfoundation.org)。

另一个猜测可能是一些负面因素的脱细胞支架已确定。去细胞不仅拿出上皮细胞还中胚层来源的细胞。因此,这些支架可能会受益于这些孵化cpp与其他细胞,因为它们可以帮助与再生等气管软骨的核心,光滑的肌肉、结缔组织和血管等。

虽然这个发现和其潜在的治疗应用仍处于起步阶段,肯定有助于阐明胚胎发育心肺的灰色区域。

因此,CPP-biomaterial组合可能是一个未来的研究领域考虑心肺再生和疗法。

5。结论

几个疗法进行治疗心肺疾病,但他们还没有提供所需的生活质量。同样,器官移植并不是一个现成的疗法,当可用时,只提供一个临时的辩解,因为他们并非没有并发症。这些问题引发了探索干细胞和再生医学想办法修复受损心脏组织,不仅使用干细胞生物材料,可以替代受损的细胞环境。综述表明,它可能会成为一个必要结合生物材料,生物或合成,刺激受损的ECM,同样,把最近的纳米技术。然而,由于参与关键技术这一复杂性ECM, decellularizing似乎和供体组织或器官recellularizing喘息的机会,但这也并非没有挑战。因此,仍然需要进一步的研究来探索生物材料的协同作用,提高decellularization-recellularization方法。本文还推测可能的再生潜力的cpp目前在起步阶段。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Adegbenro Omotuyi Fakoya约翰和大卫Adeiza Otohinoyi写的手稿;Adegbenro Omotuyi约翰Fakoya约书亚优素福了;大卫和Adegbenro Omotuyi约翰•Fakoya Adeiza Otohinoyi,约书亚Yusuf批准出版的手稿。

确认

作者要感谢教授保罗Madeddu,布里斯托尔大学实验心血管医学教授,英国布里斯托尔对他的建设性的意见,加强这项工作。

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