肌动蛋白细胞骨架的力学生物学与生物材料在干细胞分化和交互

文摘

了解干细胞的细胞骨架的重要性是必要的操作和进一步的临床应用。细胞骨架是至关重要的在干细胞生物学和取决于物理和化学信号来定义它的结构。此外,细胞培养条件将重要的具备干细胞在适当的维护,血统的承诺和分化。本文主要关注以下方面:肌动蛋白细胞骨架的作用的干细胞在分化过程中,细胞形态的意义,信号通路参与干细胞,细胞骨架重排和力学生物学和转导过程涉及干细胞的相互作用与不同的生物材料表面,如nanotopography,这是一个物理线索影响干细胞的分化。同时,癌症干细胞包括因为有必要理解他们的机械性能开发新策略的作用来治疗癌症。在这种背景下,研究干细胞需要综合学科,包括分子和细胞生物学、化学、物理学、力学生物学和免疫学。最后,由于干细胞研究的目的之一就是为他们的应用程序在再生医学中,最深的理解是必要的为了建立安全协议和有效的细胞疗法。

1。介绍

干细胞是未分化的细胞,可能产生不同的血统,但他们也有能力维护自己的人口,一个众所周知的自我更新过程。干细胞可以从不同的组织,不同的潜在属性,能够产生从一个各种各样的细胞(图1)。

胚胎干细胞(ESCs)从囊胚分离和有可能产生的任何类型的细胞从三个生殖细胞系:外胚层、中胚层和内胚层[1]。ESCs鼠标一直强烈研究自我更新的能力,全能性以及基因组稳定性相比,人类的ESCs [2]。的兴趣不仅仅是这些细胞全能性和再生使用,而且对免疫疗法作为药物输送载体。目前,细胞治疗中使用的ESCs是有争议的,因为伦理问题需要人类卵母细胞获得这些细胞。尽管他们合法的使用在一些国家,其他大多数国家禁止使用这种组织。

诱导多能干细胞(iPS)的细胞则是由病毒转染成年人的成纤维细胞,与这些关键转录因子:Oct4/3 (octamer-binding转录因子4/3)Sox2(性别决定区域Y) Klf4 (kruppel-like因子4),和原癌基因(禽myelocytomatosis病毒致癌基因细胞同系物)[3]。这个策略产生相似的ESCs“干细胞的细胞。他们都分享伦理争议,但在这种情况下,因为入侵是由病毒转染和稳定的整合基因仍然是未知的,这个问题必须解决在使用人类iPS。

成体干细胞和成体干细胞,也称为组织干细胞,细胞可以从已经出生的动物和人类,不是成人,因为婴儿也有成人干细胞。这些干细胞是必要保持身体在它的生命周期,具有自我更新能力但没有力量来生成三个生殖细胞线。

间充质干细胞(msc)是一种成人干细胞自我更新和多潜能。msc有能力分化成几个血统,主要是脂肪细胞,软骨细胞,骨细胞。另一方面,造血干细胞(hsc),另一种成体干细胞,有可能生成血细胞淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞,单核细胞,和其他人,而神经干细胞(nsc)可以从神经系统生成血统,神经元和神经胶质(星形胶质细胞和少突胶质细胞)。

癌症干细胞(二者),也称为“癌症干细胞样细胞”或“肿瘤起源细胞”(抽搐)这可能是一种干细胞表面标记礼物表达对人类的ESCs和/或成体干细胞(4]。这些癌细胞共享相同的属性与干细胞的自我更新和分化,因此包含在这一类。二者被定义为细胞能产生许多癌症的类型和化疗的失败,这将在稍后讨论。

为了调节干细胞的复苏和表征,被国际社会公认为细胞治疗(ISCT)建立了最低标准来定义他们为干细胞(5),包括需要遵守的具体建议,以识别和避免“未经证实的细胞疗法”,任何制造的产品,信任的丧失。此外,ISCT强烈鼓励共享涉及的努力和贡献的专业人士,以及建立的关键特性标识未经证实的细胞干预措施。在这种背景下,为了维持干细胞的标准培养条件和测试的可能性的影响在这些细胞,任何一种生物材料必须阐明细胞内事件产生的细胞骨架和转导的参与,这是机械刺激到胞内信号转导,化学和生物物理。此外,更高的知识范围和描述这些事件涉及的机制将导致越来越自信的新细胞治疗协议。

稳态条件和分化过程是建立干细胞的关键方面的文化。然而,限制参与获得器官或假体窄植入的干细胞的研究,推动更多的关注到开发的细胞疗法(6]。

此外,其他重要的挑战,需要检查表型的稳定和维护文化条件下,自我更新和控制家族承诺确保干细胞的身份介绍给一个身体,最后,体内特定表型的稳定,避免异常分化,像这样的类似癌症细胞。

生物物理方面,如肌动蛋白的作用cytoskeleton-mediated力学生物学的干细胞,是重要的考虑。的连接和理解这些方面提供一个更好的方法建立所有可能的生物材料之间的相互作用,细胞和有机体为了用于医疗目的。

能力设计生物材料来模拟天然支架是一种新型的角度改善或开发更有效的干细胞在再生医学治疗,需要深入理解干细胞生物学。

考虑到再生医学是一个有前途的领域发展和应用新的医疗疗法,基于干细胞的使用,都有一个连续的必要性来解释这些细胞是如何控制自我更新和分化。在这种情况下,我们可以接近发展中对人类“生活体”,与他们的高功能集成于一体,没有拒绝,以及诱导组织损伤的细胞替代的情况下,利用宿主的细胞外成分。

2。在干细胞的细胞骨架蛋白的作用

细胞骨架是一个高度动态的网络由不同的分子包括肌动蛋白、微管蛋白、波形蛋白,其作用是依赖于上下文和结构生成的每个条件,但它也依赖于细胞类型。这样,细胞有一个专门的方式来应对环境问题,总是试图生存和适应。附着或不依从细胞的反应涉及不同的机制,包括表面分子,如整合蛋白和selectins帮助附着力,并生成物理以外的微环境之间的联系和在细胞内。因此,细胞骨架提供了支持干细胞培养条件或导航和体内建立。考虑到,在这两种情况下,机制并不完全理解,本节只关注物理细胞接收到的信号,不含可溶性因子,也是相关的,因为大多数的文献已经解决这些问题的。

一些刺激引起的细胞骨架重排是趋化因子、生长因子、基质的刚度的差异,等等。正如上面提到的,连接到内细胞的细胞外环境,包括核(7,8]。在这种情况下,底物的特征可能会生成一个细胞内的反应,反应是由重组的f -肌动蛋白和肌动蛋白的调制结构动力学、聚合/解聚作用周期。

在这种背景下,肌动蛋白重组需要在干细胞分化,以及粘附,细胞传播,力分布,应力纤维的形成,和其他人来说,都是完全依赖于细胞骨架,一个复杂的支架构成不同的纤维分布于细胞质中。因此,刚度、结构和支持并不是唯一的功能,而且亚细胞组织,内部运输的分子、能动性和迁移,细胞分裂和转导9- - - - - -11]。

3所示。在细胞形态和细胞骨架结构隐含血统的承诺

干细胞的成纤维细胞的形状,被认为是其形态特征之一。有特定的结构,可能分化的干细胞发展服务。这些包括生成的细胞骨架和特定结构可能在文化建立干细胞,以及干细胞在分化到特定血统(12- - - - - -17]。

成骨分化,诱导可溶性因子,表明肌动蛋白细胞骨架的修改。这个形态变化,是平行排列的结果和肌动蛋白丝的取向,f -肌动蛋白的重排在定义良好的应力纤维以及改变其模式。足总分布和细胞密度改变基质的物理特性和/或它的矩阵。因此,分析细胞扩散和f -肌动蛋白安排帮助识别的反应诱导在每个上下文和随后的操纵特定的物理线索故意诱导干细胞的命运15]。

4所示。转导和细胞骨架重排在干细胞分化

考虑到肌动蛋白细丝是由共价组装的交互,这提供了一个更高的潜在单体的之间的交换和丝状。在能动的细胞中,肌动蛋白动力学由细胞外刺激激活,进而引发细胞内信号,包括Rho-family gtpase小,粘着斑激酶,cofilin, LIM激酶,限制蛋白质,聚合配合物和其他肌动蛋白结合蛋白(abp) [18,19]。一般来说,f -肌动蛋白和之间的转变G-actin抒发反过来,收购的具体结构和形状的变化。例如,从球面扩散形状(或相反的方向),f -肌动蛋白和G-actin变化之间的比例,而在蔓延,f -肌动蛋白有助于产生接触粘连和应力纤维,以及膜突起。在这两个“稳态”或刺激条件下,丝状之间的营业额和单体的肌动蛋白是连续的20.- - - - - -22]。G-actin必将profilin或胸腺素β4 (Tβ4)。这些蛋白质保持G-actin的股票,与其他的abp防止自发肌动蛋白聚合。Profilin可以释放G-actin比Tβ4更容易聚合时是必需的(18]。

Tβ4来源于MSC分化的人类骨骼中扮演了重要的角色。Tβ4由隔离G-actin已知能够抑制成骨分化,防止其聚合(23]。它展示了使用外源性Tβ4生物物理效应,在不改变基因表达,以监测Runt-related转录因子2 (Runx2)和过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)基因在早期成骨分化。尽管缺乏基因表达的变化,不能排除在其他基因改变的可能性,不包括在这项研究中,由于肌动蛋白细胞骨架的改变可能修改通过转导基因表达。另一方面,本研究表明,在这些条件下,去提升,但是chondrogenic分化并不改变,指出需求的差异和f -肌动蛋白在这些过程的重要性23]。

细胞骨架与细胞外基质(ECM)的粘附分子蛋白selectins,层粘连蛋白受体,syndecans,在归航有机体内部或参与文化条件。这种接触附着力也产生一个直接的联系从ECM细胞核和动态的方式所带来的机械性能。在这种背景下,整合蛋白维护干细胞和分化过程中发挥着至关重要的作用。ECM与整合蛋白相互作用,激活由外向内的信号,而胞内信号也导致整合蛋白的构象变化,以及调制的热望集群(24]。

整合蛋白可能调解焦粘连,视为mechanosensors链接的基质细胞骨架。从细胞外,这些结构是整合素集群,但在细胞质中许多分子被雇来生成一个复杂结构(图2与不同的蛋白质),喜欢粘着斑激酶(FAK),蛋白,vinculin,和paxilin链接受体与细胞骨架(25,26]。

因为干细胞需要整合蛋白的活性,重要的是要了解病灶粘连监管以及他们如何可以调节生物材料,诱导或多或少粘连,然后改变干细胞的分化潜能。

例如,粘着斑的大小和细胞内ECM蛋白质引起的张力调节干细胞分化,以及自我更新(27]。初步接触和早期的附着力产生张力,内化的信号中扮演着关键角色,包括激活的分子FAK和增殖蛋白激酶(MAPKs)。

肌球蛋白分子马达提供机械性能,为反应底物中产生的张力(附着力)。肌凝蛋白II,随着f -肌动蛋白,生成肌动球蛋白复杂,主要是负责建立一个细胞的力学性能。平滑肌和nonmuscle细胞肌球蛋白II是由肌球蛋白轻链磷酸化(多层陶瓷)肌球蛋白轻链激酶(28]。多层陶瓷磷酸化使肌凝蛋白II与肌动蛋白丝之间的相互作用和紧张的一代。肌凝蛋白II也监管下游的ρgtpase小的家庭。

gtpaseρ家庭(鸟嘌呤核苷三磷酸酶)小分子参与调节肌动蛋白聚合。这些分子协调协调细胞骨架重组通过生成不同的结构,如外肉伪足,lamellipodium,或腹足,根据GTPase激活的类型,也就是说,Cdc42, Rac,分别或RhoA [29日]。在肝星状细胞,GTPase家族也参加在自我更新,增殖,凋亡,移民和附着力。Rac1 Cdc42调解扩散;Rac2 Cdc42调解细胞凋亡;,Rac1 Cdc42和RhoA调解自我更新30.]。然而,我们必须考虑到GTPase函数更复杂。一般来说,这些分子有一个激活/失活周期由三磷酸鸟苷/ GDP的交换,分别。gef和缝隙stimulus-dependent的方式调节ρGTPase活性(31日]。

见研究msc、RhoA ROCKII,和可能产生的张力是重要的在细胞的命运,因为高RhoA活动与成骨分化有关,而脂肪形成的差异化需要GTPase[的小活动32]。在这项研究中,他们使用C3H10T1/2祖细胞作为模型的主要骨髓(BM - msc),一个稳定的人口。PPARγRunx2的表达式,分析了Sox9确定调节成骨,脂肪形成的,分别和chondrogenic分化。振荡流体流动,可能激活RhoA然后调节细胞命运被测量。这个模型表明,RhoA激活流可能上调Runx2的表达(32]。

具体来说,RhoA /摇滚张力引起的纤维基质。在这种背景下,RhoA /摇滚信号生成肌球蛋白收缩性,这导致增加成骨分化。此外,基质影响粘着斑(FA)形成和成熟33]。此外,通过调节RhoA的活动可以改变血统的承诺。例如,表达的显性负RhoA hMSCs分化成脂肪细胞,而持续活跃RhoA导致骨(13]。

RhoA效应器,岩石I / II,通过抑制多层陶瓷去磷酸化调节肌动球蛋白复杂。磷酸化通过岩石肌凝蛋白磷酸酯酶失去活性,保持肌凝蛋白II磷酸化或活动状态(34,35]。岩石和下游分子导致肌球蛋白马达分子之间的相互作用与肌动蛋白丝36]。这些运动分子,与肌动蛋白聚合,导致FAs的组装,而随着力代,FAs变得更加稳定,被称为FA成熟(26]。

LIM domain-containing蛋白激酶(LIMK)调节肌动蛋白动力学通过磷酸化cofilin Serine3。Cofilin属于肌动蛋白解聚因子(ADF) / Cofilin家庭的分子。结果表明,药物抑制LIMK1 BM-hMSCs脂肪细胞分化的增加(37),而相反的结果得到CFL1 siRNA-mediated击倒后人类BM-derived DSTN主要msc、导致成骨细胞分化[12]。在相同的研究中,作者分析了影响Cyto-D phalloidin在人类和小鼠BM-MSCs,证实肌动蛋白聚合对成骨细胞分化至关重要。

Cofilin被激活的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP1 / PP2A [38],钙调磷酸酶PP2B [39),弹弓(SSH1L、2 l和3 l) (40,41],chronophin [42]。此外,膜磷酸肌醇PIP和PIP2调节cofilin活动被封存。PP2A也调节磷酸肌醇3-kinase (PI3K),一种蛋白激酶(PKB)增殖作用蛋白质激酶(MEK / ERK和GSK-3b途径,参与细胞增殖和细胞凋亡。为,PP2A促进分化(43]。本研究发现增量PP2A活性在为其分化。同时,诱导的超表达磷酸酶或添加C2-ceramide (PP2A活化剂)促进了分化。因此,通过灭活PP2A和冈田酸plurypotency标记,和端粒酶活性表达与正常核型形成维护。这表明PP2A的监管作用为其的分化和自我更新。

5。通过细胞骨架力学生物学:传播力的线性和非线性时装

由于细胞不是同质凝胶,我们必须了解所产生的力量分布和传播和附着力。有必要回顾牛顿第二定律对更好的理解这个话题。一个力是两个物体之间的相互作用,如干细胞和生物材料,这可能会导致加速质量,像重力,以及压缩(推)或张力(拉),它的动量变化。

细胞不是静态的,同质个体;相反他们是高度动态和异构凝胶。分析细胞响应生物材料是可行的,在固定时间点以及一个亚细胞室。这种利用杨氏模量,或拉伸弹性,帮助测量延长细胞作为生物材料相互作用的结果。换句话说,多少材料变形,以应对压力放在它可以测量。材料杨氏模量较高的硬,不容易变形。分化之前,hMSCs杨氏模量的值3.2 kPa [44]。

肌动蛋白丝的中断会导致细胞膜的平均弹性模量下降。使用原子力显微镜(AFM), Titushkin和赵45)报道,成骨细胞有杨氏模量1.7 kPa的价值。这项研究还发现,hMSCs暴露于10天的成骨的介质表现出显著降低弹性模量从3.2 kPa kPa。此外,脂肪细胞较低刚度比hMSCs和成骨细胞(46]。亲爱的等人报道0.61 kPa脂肪细胞的弹性模量;这种相对较低的模量意味着脂肪细胞没有密集的细胞骨架网络hMSCs相比和成骨细胞。同一个作者报道,软骨细胞有刚度的1.2 kPa,这是msc和脂肪细胞之间的一个值(分别为3.2 kPa和0.61 kPa) [46]。

紧张或压缩可能引起的生物材料或任何基质细胞将被播种。描述因格贝尔,张拉整体结构或张力的完整性是手机网络产生的机械稳定性及其控制的形态和结构47]。在这方面,细胞骨架纤维是一个网络的异构紧张状态,但它是有弹性的高能力应对外部力量产生机械应力。

拉紧弹性模型字符串和相互联系的吸管可以预测肌动球蛋白复杂的行为,这些模型和表单创建类似结构中观察到活细胞(47]。根据因格贝尔的模型中,肌动蛋白网络hMSCs可视化用共焦显微镜(图3)反映模型的模式,改变肌动蛋白丝的取向,根据其定位,无论是皮质或接近原子核。

外加应力由牛顿流体可以测量粘度。生物聚合物力学性能,从纯流体弹性固体,这被视为粘弹性(48]。细胞也应对生物材料的固有性质通过重组f -肌动蛋白网络,复杂的测量力分布在细胞质和细胞膜(49]。此外,abp提供动态的方式重新排列的肌动蛋白细丝,连接或切断f -肌动蛋白,以及赋予更大的弹性纤维。Cofilin协会f -肌动蛋白变化的长丝捻∼4到5°每单元(50]。因此,细胞骨架网络显示一个非线性弹性响应(46),因为刚度或软化是由f -肌动蛋白和肌凝蛋白II,不仅仅是肌动蛋白。这是首先提出了艾略特Elson在1990年代。随后,蔡等人表明,肌球蛋白轻链激酶扮演着至关重要的作用在调节细胞通过磷酸化的肌球蛋白II[刚度51]。这些细胞的特征和属性必须包含在生物材料和支架的设计,以及干细胞疗法,因为他们可以提供的信号转导nanotopography和生物材料的刚度。

6。Nanotopography生物材料与细胞骨架的作用在干细胞的相互作用

与波形蛋白,肌动蛋白和微管蛋白是细胞骨架分子生成,在一个高度动态的时尚,专业结构在短短几秒后启动的信号。这个属性提供了一个细胞的能力适应如果微环境发生变化,或如果它是需要在其他过程,如细胞迁移。

干细胞共享一个优异的可塑性和适应微环境条件。根据塑性势,细胞反应,容易坚持,获得球形或传播的形状。干细胞与非凡的潜力非专门化的更新,以及潜在的分化成成熟的专业组织;两个功能是维持平衡。与在体外模型,这些属性可以采用不同的策略来操作,如生长因子的鸡尾酒。另一种方法是使用支架,如机械信号(16,17),可以操纵生成特定的细胞形状的变化,传播,f -肌动蛋白重排,应力纤维的形成和诱导粘附模式和分化52,53)(图4)。

在人体,不等的干细胞与ECM成分取决于该网站。ECM主要由胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白(54),以及蛋白质如粘多糖和蛋白聚糖。利基成分依赖于这些分子的丰度和促进干细胞的分化过程生成特定粘附安排,维护或修改其细胞形状和其他网站迁移能力。

当干细胞是保持文化,它是至关重要的,以避免任何可能的刺激,会引发分化过程。例如,纤连蛋白结合蛋白像α5β1α4β1,αvβ3。这种交互的结果在一个细胞内肌动蛋白重组和诱发特定的形状和改变细胞内信号通路的激活,导致软骨细胞分化。另一方面,体外自我更新的胚胎干细胞已被证明是依赖于与I型或IV型胶原基质(55]。

感应的形态变化hMSCs被特定的微型图象的生成研究[25,56]导致topography-mediated分化[56]。ECM蛋白质被用来“打印”模式,线或点,与不同的间距,导致紧张或压缩的感应,FAs的细胞试图生成不同的分布。

为了说明nanotopography的影响,考虑nanoislands纤连蛋白。间隔低于60 nm,可以生成FAs,更长时间间隔导致FA形成的损伤和细胞扩散。此外,该组织的模式似乎是重要的因为无序nanopatterns不会引起细胞扩散。此外,FA成熟和细胞粘附强度恒定在60纳米的间距,相比70年和120年的纳米微型图象基板(25]。这些结果是非常重要的如果认为生物材料,与特定的微-或nanopatterned设计可以调节FAs的成熟,这反过来又影响干细胞增殖,自我更新和分化(如上所述)。

粘附结构需要网站绑定的衬底。这些分子的结构函数作为衬底和肌动蛋白细胞骨架之间的联系。此外,汽车像肌凝蛋白的分子,fak蛋白激活,激活的分子机械负责肌动蛋白聚合生成成熟或不成熟的联系粘连。这些联系人修改整合蛋白的亲和力和化合价和是主要的功能在干细胞表面的适应。所涉及的分子机制和粘附结构生成的组织依赖于衬底的机械性能。

例如,衬底附着力影响结构的刚度以及应力纤维,建立肌动球蛋白复杂。如果衬底是柔软的,细胞的形状会更圆形低密度的应力纤维。如果衬底刚度增加,应力纤维的密度和细胞的传播也将增加54- - - - - -56]。基板的刚度可以操作,允许特定的设计条件和诱导干细胞分化。

其他技术存在,测量细胞的物理力和机械性能,使可能的构象变化的分析通过AFM和福斯特共振能量转移(FRET)。单细胞分析力学生物学也可能由微机电系统(MEMS), AFM,光学担架,微量吸液管的愿望56]。这些技术创建标准要求控制干细胞分化。

机械力产生底物之间的相互作用或生物材料和干细胞引起机械刺激,这可能在细胞内信号翻译,化学和生物物理(57,58]。在这种背景下,肌动蛋白细胞骨架的解释中发挥着积极作用微环境条件直接驱动和链接到细胞质和细胞核,在分子和/或激活基因转录的结果(59- - - - - -62年]。

7所示。癌症干细胞:针对他们的生物力学

复杂性在干细胞龛抒发二者与其他细胞的相互作用。他们可以参与一些监管但这些方面需要明确定义,因为他们都是与这些分子参与生物物理二者的相互作用。癌细胞壁龛,几种类型的细胞存在,如肿瘤、基质,和血管细胞,作为他们的一部分,二者保持在一个静止期,直到足够的条件,包括细胞和分子事件,诱导增殖、侵袭和转移63年]。

表达“觉醒野兽”用来描述二者的激活后化疗治疗(64年]。二者具有明显的自我更新的特性,克隆肿瘤起始能力,长期的重新克隆的潜力,从nonstem细胞状态过渡到干细胞状态,细胞死亡的逃避,转移,休眠长时间(65年]。二者也可以被直接或间接激活交互领域的内部存在不同的细胞类型(65年,66年)和生物物理交互在癌细胞周围利基ECM或ECM分子(67年,68年]。在这些领域,当地能够刺激细胞产生因素二者,诱导血管生成,招募免疫和其他基质细胞分泌更多的因素而促进肿瘤细胞转移和入侵。二者也可以产生液,促进RNA分子的入口,方便进入肿瘤细胞的多药耐药性(65年]。

在肿瘤领域或组织,都有一个生产和几个分子的浓度可以激活二者。生物化学和生物物理信号来自生长因子、细胞因子、matrix-remodeling蛋白质(63年]。可能,他们所有的人都能够激活和/或诱导生长和分化的静止二者发展成更激进的阶段。分子无细胞的组件的一部分来源于ECM的降解由于基质金属蛋白酶的作用来自激活细胞内的利基市场;生产ECM的重要性是由于宪法剩余的物理障碍,以及二者的完整性的作用阻止任何可能的有害条件,如在实体肿瘤化疗药物发现。因此,释放细胞因子,生长因子,和其他分子使ECM的降解,因为金属蛋白酶的作用因素促进血管生成,肿瘤细胞转移和入侵与治疗相关的阻力。相声二者之间的基础及其细分市场激活这些类型的细胞(65年]。

很明显,这些因素存在于细胞的微环境有重要的影响在不同的干细胞表型。这些因素是由材料周围的细胞可与生化补充剂竞争。它们影响或诱导激活和/或干细胞的分化诱导或激活信号通路通过转导由于mechanosensing [68年]。因此,这些条件包括癌症治疗,那里是一个操纵组件的癌症领域或组织的微环境,可以产生一个有效的癌症治疗策略或感应抵抗癌症治疗和预防或保持二者的恶性肿瘤和转移(65年]。

在细胞环境中材料的电感/催化剂是一个关键考虑CSC的干细胞利基市场。如果这些分子周围的利基市场的一部分,它们的表面可能成为CSC的电感器激活,可以参与转导和mechanosensing事件(正如目前的版本中所描述的那些干细胞)。这些条件可能引发发展、扩张和耐药性如图所示,这些类型的癌细胞。必须考虑他们的工程和利用可能的原因一些静止二者成为抗癌药物能够扩大和发展中电阻(69年]。有几种合成材料的属性可以诱导细胞活性的变化,这些包括刚度、分子的灵活性,nanotopography,细胞粘性,亲和力,化学功能、降解性和/或退化的副产品。材料可以产生特定的干细胞行为需要总是被认为是在设计和使用的材料68年],CSC生物学和利基因素参与在再生医学材料的使用目的。

细胞命运的意义和转导上面所讨论的,但理解它们是如何参与二者的发展转移需要描述信号通路激活机械中断发生时,和失去联系。有张力的体内平衡细胞内中断时,它可能在致癌性转化中发挥作用。考虑到刚度是衡量mechanosensors癌症干细胞和实体肿瘤的高机械应力,这可能阻碍药物输送驱动肿瘤恶化。生物力学的力量可以推动肿瘤侵犯mesenchymal-like开关的情况下,开发肿瘤起源或干细胞样细胞属性,以及提升组织力学推广侵略。这些事件有可能操纵机械性能二者打破耐药性的干细胞的表型(70年]。

8。信号分子参与了癌症干细胞的生物力学和耐药性

在大多数实体肿瘤,最近的研究表明致癌基因的相关性Yes-associated蛋白质(笨蛋)和转录辅激活PDZ-binding主题(小胡子)转录监管机构。YAP /小胡子激活不仅提供了干细胞在细胞,而且药物抗性。mechanosensors考虑这些分子,它是高度相关的了解它的功能在正常或病理条件下,如何激活可能是癌症治疗的关键因素和设计抗癌药物(71年,72年]。

YAP /小胡子蛋白质mechanosensors和mechanotransducers应对物理刺激的肌动蛋白细胞骨架,如细胞外基质的硬度,细胞几何,细胞密度、细胞极性(73年]。为了这个目的,重要的是保持在ECM分子聚合物如胶原蛋白或纤维蛋白,也self-ensemble成凝胶。例如,增加胶原蛋白的组织提高其刚度。此外,细胞骨架应力导致蛋白质稳定维护细胞完整性,和一个很好的例子是核结构蛋白核纤层蛋白,蛋白和转录水平的增加与collagen-I组织刚度。然后,mechanogenomic过程关键诱发突变和致癌相关组织刚度(74年]。方法减少肿瘤侵犯包括减少或抑制TGFβLOXL2或胶原蛋白沉积和交联70年]。

YAP /小胡子已经被证明发挥积极以及消极Wnt信号通路中的角色。这个途径是重要的测量信息接触,以及其他功能。YAP /小胡子是β-catenin破坏的固有成分复杂,他们可以把核后Wnt通路激活(75年]。其他假设支持ECM刚度的概念是狂吠的细胞外激活/小胡子下游G蛋白偶联受体(GPCR) /脂质筏/ρ/岩石信号通路,导致CSC生存(76年,77年]。

另一方面,整合素和FAK激活导致粘着斑的形成,进而激活Rho-GTPases和抒发压力的形成纤维。这导致LATS1/2等其他激酶的活化和抑制YAP /小胡子转录因子在二者造成负面影响76年,77年]。在这种背景下,肌动蛋白聚合在焦粘连是必需的。细胞扩散后,肌球蛋白II增加张力f -肌动蛋白肌动蛋白网络而解聚的减少紧张,这保持平衡的张力。

二者将至关重要的机械性能设计个性化医学以开发更有效的治疗方法。然后,有必要考虑肿瘤微环境的破坏障碍,如基质细胞、血管和胶原蛋白交联,限制药物条目,然后影响化疗的效率。如果有设计良好的纳米材料(78年和纳米粒子79年),比如人们用来达到靶细胞,它将改善药物输送和药物提供癌症细胞,包括二者。此外,生物材料可调节,减少错误的机会应该设计二者的激活。

9。结论和观点

nanotopography转导有助于理解的机制的生物材料可以直接分化的干细胞。细胞内产生的张力粘附到生物材料的化学信号转导和基因表达的可能性。通过这种方式,与物理线索提供的交互nanotopography, nanopatterns,基板的刚度,和其他物理性能的生物材料,可以调节干细胞的命运,必须考虑在研究这些细胞和干细胞在再生医学和细胞治疗。

理解细胞骨架的安排及其含义在干细胞与生物材料的相互作用,以及nanotopography的重要性,创造了新的方面的整合与其他领域的知识,为了提高细胞治疗和再生医学。

随着当前工作的考虑,显然是强制性的新方法聚焦新生物材料的设计和工程的意图使用它用于治疗目的。不考虑这些因素可能是一个因素诱导异常激活或干细胞的分化。

这是一个很大的风险没有评估它们的物理设计和建造一个生物材料方面,如刚度、孔隙度、nanotopography,化学成分和交互与其他类型的表面。此外,细胞的异常生长或错误的干细胞可以分化引发的身体微环境的改变。表示,在这些考虑,激活细胞可以被重定向到产生病理情况下或在二者由于表观遗传变化对抗癌药物产生抗药性。重要的是执行新的生物材料的特性,为了建立如果他们足够的使用条款的任何潜在的再生医学,更重要的是,如果他们没有能力“醒着的野兽”。

总之,干细胞分化和细胞骨架动力学的力学生物学知识开发细胞疗法提供更高的效率,以及了解其参与病理条件的可能性及其对细胞生物学的影响。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者欣然承认Rocio Tirado博士的帮助下修改和准备手稿。作者也感激哈维尔·卡蒙,MFA,校正和手稿编辑风格。所提供的金融支持PAPIIT-UNAM IN224316, PAPIME-UNAM PE211115,和FM-UNAM。博士Xochitl Ambriz佩纳DGAPA博士后奖学金支持,自治(2016 - 2018)和医学院(自治)。

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