球体间充质干细胞的文化

文摘

与传统的2 d贴壁细胞培养相比,三维球状细胞聚集,或球状体,被认为是更多的生理,和这种技术利用肿瘤学领域的,干细胞生物学和组织工程。间充质干细胞(msc)体外培养在球状体增强的抗炎、血管生成和组织修复/再生改善移植后细胞存活率的影响。细胞骨架重组和翻天覆地的变化在细胞形态在MSC在mechanophysical表明主要区别球状体属性与2 d文化。增强multidifferentiation潜力,调节多能性标记基因的表达,并推迟了复制衰老具备干细胞显示增强的MSC球状体。此外,球体形成引起剧烈的变化MSC在微阵列基因表达谱的分析。尽管这些重大变化,潜在的分子机制和信号通路引发和维持这些变化在很大程度上是未知的。

1。介绍

Multipotential基质细胞或间充质干细胞(msc),原本孤立的单个细胞悬浊液骨髓纤维母细胞的殖民地坚持塑料、携带multilineage分化潜力在体外和在活的有机体内移植后(1- - - - - -6]。msc相对容易获得和扩大在体外(7,8]。

传统上,二维(2 d)贴壁培养条件已被用来作为标准技术在体外msc的扩张。另一方面,在体外多细胞聚集文化最初被描述为胚胎细胞70年前。因为他们的球形,这些多细胞聚集现在称为多细胞球状体,或球状体。已经利用肿瘤学领域的球状体(9,10,干细胞生物学11- - - - - -14),和组织工程15,16]。在本文中,我们将讨论的概述及其在MSC生物学意义球状体。

2。球状体的三维(3 d)文化

2 d细胞培养是一个简单和传统文化条件;然而,它是一个高度人工和更少的生理环境,像一些在活的有机体内特征和特征丢失或受损。相比之下,三维细胞培养被认为是更多的生理与这些特征更好的保存(10]。

2.1。球体形成技术在体外

在常规细胞培养条件下,安克雷奇依赖细胞,包括msc、悬架将落在塑料表面的重力和建立细胞粘附到塑料(严格说来,纤连蛋白等细胞外基质(ECM)分子吸附在塑料表面的细胞培养板和菜通过细胞表面蛋白)(17,18]。为了让细胞在悬浮聚合,形成这些细胞需要培养的条件不允许他们坚持一个固体表面。从历史上看,转轮瓶法和液体覆盖法被用于促进细胞聚合(9]。转轮瓶方法使用常数风潮的高密度细胞悬液细胞依附于固体表面和最大化最小化细胞细胞接触,而液体覆盖技术使用琼脂,防止附件。早期的转轮瓶和液体覆盖技术导致人口异构的球状体。

后来方法改进了转轮烧瓶和液体覆盖技术产生更均匀的球状体。较低的96孔板现在商用附件每口井的生产单球体表面(例如,96超低附件球体板从康宁在康宁,NY,或3 d-culture NanoCulture板从Scivax在东京,日本);因此,球体的大小是由细胞的数量在每个好(19]。球体形成的另一个广泛使用的技术是悬滴法,消除了表面附件通过将细胞悬液在下降,让重力促进细胞聚合底部的下降(20.]。这些细胞自发连接彼此形成细胞总量如果表面附着的可能性是废除了20.]。最近的另一个球体形成技术包括使用壳聚糖膜启动2 d到3 d转换。壳聚糖是一种天然多糖的脱去乙酰基衍生物、甲壳素,并经常搭配另一个糖胺聚糖,透明质酸,已知影响细胞迁移、增殖、基质分泌(21,22]。

2.2。球体形成在体外

多细胞球状聚合低依恋的形成过程始于最初的松散的细胞聚集形成条件通过integrin-ECM绑定其次是球体压实通过增强细胞细胞连接通过亲同种抗原的钙粘着蛋白绑定(15,23,24]。MSC球状体的形成是证明是依赖钙粘蛋白(25,26)和显示的球体压实是依赖肌动球蛋白细胞骨架(24]。此外,msc与ECM保存完好的内生热提升加速初始细胞聚合过程,而使胰蛋白酶化msc与降解ECM (27]。有趣的是,MSC在球状体壳聚糖膜的装配过程是相当不同的悬浮或不依从聚合物表面。而不是self-aggregation存在于其他方法,msc附加和传播对壳聚糖膜,然后收回他们的伪足形成多细胞球状体(21,28]。

2.3。球体文化肿瘤学

球状细胞培养领域已被广泛用于肿瘤(9),如球状细胞培养展品组织学和生理学特性类似于实体肿瘤的体内。销量增长动力学和空间变化是更好的复制在3 d比2 d文化(29日- - - - - -33]。肿瘤合成球状体ECM类似于原始肿瘤在活的有机体内,ECM生产能力降低相同的2 d细胞培养条件(34,35]。癌细胞的治疗干预的反应在活的有机体内是更好的复制在体外球状文化比2 d贴壁培养(29日,36- - - - - -39]。在评估放疗的疗效,球体癌细胞产生的文化更类似的反应细胞在活的有机体内比癌症细胞在2 d文化(9]。此外,肿瘤可能模拟循环肿瘤细胞球状体聚合(40- - - - - -42]。

2.4。在干细胞生物学球体的文化

球状细胞培养与多能干细胞(已经),包括胚胎干细胞(ESCs),特别是被称为胚状体的身体(43- - - - - -45]。利用拟胚体是一种标准协议产生感兴趣的特定的细胞谱系在体外,胚胎细胞的细胞间的相互作用发生在胚胎发生在3 d完成文化设置(14]。同样,球状细胞培养的神经干细胞(NSC),或neurospheres,经常被用于NSC从胚胎和成年组织和隔离在体外nsc扩张和分化成神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞46,47]。

干细胞和祖细胞的分化能力和潜力一般在3 d增强文化设置。例如,唾gland-derived祖细胞可以分化成hepatocytic和胰岛细胞谱系,但这些区别只发生在三维细胞培养细胞聚集,在二维单层(48]。神经元分化胚状体的ESCs增强身体文化相比,二维单层细胞培养(49]。此外,在体外复制复杂的器官结构,如视杯,只在3 d文化成为可能,ESCs的内在组织的自组织能力的最大化(11,12]。

2.5。限制在球体的文化

可能有一些限制在3 d球体文化技术。由于球状结构,扩散的营养、氧气,通过球状体的内部被破坏和浪费在尺度依赖的方式9,10,24]。这些“压力”的存在有助于MSC球状体的基因表达谱特征;然而,它也可以妥协球体核心生存能力的细胞,尤其是在恶劣的条件(24)(见部分3.4。5和部分4)。旋转瓶技术最大限度地营养、氧气和废物通过球面扩散,使更大的球体培养和提高细胞生存在体外(9,10,24]。

3所示。MSC在干细胞生物学球状体的意义

3.1。形态和Mechanophysical MSC球状体的性质

msc培养内部球形球状体和细长的外细胞骨架分子和ECM的整体减少。msc在球状体的规模大大小于二维单层细胞,导致单个细胞体积减少75% (24,50- - - - - -52]。细胞形态是一个关键的特征用于确定细胞表型和msc的命运53]。小,圆形的msc容易分化成脂肪形成的血统,而大,延长msc容易分化成成骨的血统的2 d和3 d文化系统(54,55]。此外,这些分化偏好的MSC可以改变球状体肌凝蛋白II抑制剂blebbistatinρ激酶治疗或者持续活跃,表明肌动球蛋白的关键作用细胞骨架和myosin-generated机械张力在这些过程55]。

另一个主要区别2 d单层培养和3 d球体文化是杨氏弹性模量的材料周围的细胞,这也会影响细胞分化[56,57]。细胞在二维常规单层驻留在塑料的弹性模量在吉帕斯卡(GPa)范围内,而细胞三维球状体应包围细胞和ECM的综合弹性模量小于0.1 kPa [52]。弹性模量的生物学意义只在二维单层培养得到解决(56,57,它还应该引起基因表达和细胞表型发生改变三维球状体。所有这些数据显示明显的差别在mechanophysical属性之间的球状msc和msc在二维单层培养塑料(13]。

3.2。MSC球状体基因表达变化

微阵列基因表达谱分析显示剧烈变化的MSC球体文化与MSC相比二维单层培养upregulation 1731 1387个基因的差别基因,对这些58]。调节基因是与缺氧有关,血管生成,炎症,应激反应和氧化还原信号,包括检验2 (ANGPT2),骨形成蛋白2 (BMP2)、趋化因子(C-X-C主题)受体4 (趋化因子受体CXCR4),血红素加氧酶1 (HMOX1)、白介素1α(IL1A)、白介素1β(IL1B)、白介素6 (白细胞介素6)、白介素8 (IL8)、白介素11 (IL11)、白介素24 (IL24)、白血病抑制因子(生活),prostaglandin-endoperoxide合成酶2 /环氧酶2 (PTGS2 / COX2),肿瘤坏死因子α全身蛋白质6 /肿瘤坏死因子α刺激基因/蛋白6 (TNFAIP6 / TSG6)、转化生长因子-β3 (TGFB3)和血管内皮生长因子a (VEGFA)[28,50,58- - - - - -60]。此外,强大的感应关键基因的基因表达的兴趣,如BMP2,生活,PTGS2 / COX2,TGFB3,观察MSC球状体上形成壳聚糖膜的不依从表面上形成(28]。负责改变的基因表达谱的分子机制在MSC在很大程度上是未知的球状体(见下文)。

定量逆转录- (qRT) PCR定量分析的主要方法有针对性的基因表达在当前的细胞生物学研究。正如前面所讨论的,包括基因表达的细胞骨架的分子β肌动蛋白(ACTB)在很大程度上减少了MSC球状体(28,50]。ACTB作为内源基因表达的标准化者常用的分析;因此,利用ACTB作为一个内生标准化者可能导致可能的调节基因在3 d overinterpretation MSC球状体,因此数据分析和解释基因表达需要谨慎。

3.3。在活的有机体内对应的MSC球状体

正如前面所讨论的,肿瘤是一个球状体在体外模仿的原始肿瘤在活的有机体内,而拟胚体是一个在体外模仿囊胚的内细胞团。然而,一个在活的有机体内与MSC球状体是不清楚的。静脉注射单个细胞悬液细胞聚集和msc形式被困在肺栓子。这些细胞可能造成有害影响的接受者通过MSC-derived肺栓塞,尤其是大剂量的msc移植静脉注射(61年),但同时这些细胞也表达TNFAIP6 / TSG6非常强烈,类似于MSC球状体,发挥强大的抗炎作用[50,62年]。内源性msc居住的小分支血管周围的周(63年- - - - - -68年]。周noninjured组织不激活,而培养的msc是同行的激活在修复和再生组织,发现周围的周如肉芽组织(69年]。肉芽组织由松散的细胞聚集,包括周嵌入临时ECM,虽然紧凑的球状细胞总量不典型的肉芽组织中观察到70年]。

3.4。临床意义

MSC-based疗法是一种很有前途的方法领域的自身免疫性疾病,再生医学和组织工程。然而,MSC-based疗法的有利影响最初的小规模临床研究往往不是由大型随机对照的临床试验证实,强烈表明迫切需要进一步优化细胞疗法(71年- - - - - -73年]。有各种各样的方法来提高MSC-based疗法的疗效,与MSC准备代表一个球状体的优化方法。球体形成可以增强抗炎作用,增强组织再生和修复效果和增强血管生成,促进多血统的分化潜能,增加MSC的生存具有重要的意义,提高MSC具备干细胞,延迟在体外复制衰老过程,如下详细讨论(图1)。

3.4.1。增强抗炎作用

msc起到强大的抗炎和免疫调节作用和MSC-based疗法被认为是很有前途的方法对免疫介导性疾病,如移植物抗宿主病。多个分子,如吲哚胺dioxygenase-1 (IDO1)或前列腺素E₂(铂族元素₂),已确定调解msc的强大的抗炎作用[71年,74年- - - - - -77年]。最近,MSC球状体被证明施加强大的抗炎作用,可能是通过调节TNFAIP6 / TSG6由MSC球状体(50]。在这项研究中,MSC在coculture系统减少巨噬细胞激活球状体在体外或者减轻zymosan-induced鼠标zymosan-induced腹膜炎模型中炎症。铂族元素₂是另一个分子强烈的调节在MSC球状体(78年]。

有趣的是,强烈的这些介质在MSC upregulation球状体时观察MSC常规细胞培养基中培养的球状体(即。,alpha MEM supplemented with FBS), but this upregulation is largely abolished if the MSC spheroids are cultured in the serum and animal component-free chemically defined medium (MesenCult-XF Medium, STEMCELL Technologies, Vancouver, Canada) [19]。这种差异明显的原因是未知的,但这个结果清楚地表明血清中存在的未知因素的关键免疫调节介质的upregulation MSC球状体。Xeno-free化学定义媒体非常适合在体外制备clinical-grade msc (8),但抗炎和免疫调节作用可能不是复制在msc培养化学定义媒体(19,79年),表明msc的重要性在学习潜在的分子机制的强有力的免疫调节特性。

如上所述,形成球状移植促炎细胞因子(如IL1A IL1B和IL8)和趋化因子(如趋化因子(碳碳主题)配体2 (CCL2)和趋化因子(碳碳主题)配体7 (CCL7))招募炎症细胞,表明可能的促炎的msc的属性(23,28,50,58]。msc需要"获得"促炎细胞因子抗炎作用[71年,74年,80年),和msc在球状体自我自分泌摘要意思信号增强了抗炎作用[23]。换句话说,MSC球状体使用自分泌促炎细胞因子作为抗炎作用的分子开关。但同时也有可能这些MSC球状体产生的促炎细胞因子直接导致宿主的炎症反应,但这种可能性没有显示实验。此外,最近的研究表明,msc促进炎症细胞的招募。这可以解释为msc(促炎的影响81年- - - - - -83年),但它也显示所需MSC-mediated抗炎作用[84年]。因此,潜在的分子机制可能MSC-mediated抗炎和促炎的影响非常复杂。还需要进一步的研究来解决这些可能的促炎作用的促炎细胞因子和趋化因子强烈由MSC球状体,这些促炎细胞因子和趋化因子可以直接提高MSC在某些情况下球状体周围炎症。

3.4.2。增强血管生成和组织修复和再生效果

组织修复和再生是人类必不可少的生物功能。在这种复杂的生物过程,许多类型的细胞和生物活性介质在一个临时的空间的,复杂的方式。正常成人组织的修复过程,代表皮肤在这种情况下,发生在三个阶段:炎症、新组织的形成和重塑。炎症是一个最初的身体组织损伤的适应性反应,由止血和炎性细胞的招募。的新组织的形成阶段涉及细胞增殖和迁移的各种细胞,如内皮细胞、成纤维细胞,这些细胞形成肉芽组织和ECM生产。新血管的形成或血管生成提供了渠道的肉芽组织细胞和营养支持。的重构终止阶段涉及的主动修复过程,减少移民的这些细胞或细胞凋亡,由myofibroblasts离开伤口收缩纤维疤痕组织组成的混乱ECM存款最后(85年]。与成人相反伤口愈合,疤痕形成并不发生在哺乳动物早期胚胎(16天的老鼠之前),保留组织再生能力。之间的主要区别在组织修复过程中胎儿和成人的谎言在炎症阶段,不发生在早期胎儿的组织修复。一致,减少疤痕形成通过抑制炎症(86年]。

各种生长因子和细胞因子的基因表达,包括血管生成素(盎),ANGPT2纤维母细胞生长因子2 (FGF2)、肝细胞生长因子(HGF),VEGFA,是调节在MSC球状体(28,58,59]。ANGPT2激活内皮细胞和产生很强的血管生成反应的VEGFA [87年,88年]。FGF2和胶质瘤血管生成分子(89年- - - - - -91年]。因此,它是合理的推测,MSC球状体更组织修复血管生成的影响通过他们强于MSC在单层培养的,它的确是各种动物模型所示(26,51,92年- - - - - -96年]。

HGF-mediated antifibrotic影响已经报道了msc (97年]。此外,TGFB3已被证明是一个关键的中介对无疤痕的皮肤修复或皮肤再生(86年]。HGF和TGFB3都是调节在MSC球状体(28),因此MSC球状体可能有更强的antifibrotic甚至比MSC在单层培养的组织再生的影响。

3.4.3。增强具备干细胞,并推迟了复制衰老

msc的一个关键特性是他们multilineage分化潜力,具有再生医学领域的关注(1- - - - - -6]。最初,MSC球状体或颗粒仅用于chondrogenic分化能力(98年- - - - - -One hundred.]。后来意识到分化潜力的MSC球状体不仅增强chondrogenic血统,而且其他血统21,28,60,101年- - - - - -104年]。

MSC的另一个有趣的特性是球状球状体形成延长MSC的复制寿命或延迟细胞衰老在体外(95年]。这项研究还显示了多能性基因表达的增加标记基因(NANOG,SOX2,POU5F1 / OCT4在MSC球状体,与先前的研究一致21,102年]。然而,多能性基因upregulation程度相对较弱的角色在这些研究和OCT4在成体干细胞受到质疑105年,106年]。因此,诠释角色的调节多能性标记基因在MSC球状体需要谨慎。

增强multilineage分化潜力,延迟细胞衰老过程,upregulation具备干细胞多能性标记基因表明增强MSC球状体。这个概念是由集落形成试验,测量文化的早期祖细胞的比例(107年]。集落形成能力与MSC暂停增加来自球状体从MSC在单层培养相比,进一步表明增强具备干细胞在MSC球状体(108年]。MSC球状体来源于热解除细胞增强的分化和集落形成的潜力,从使胰蛋白酶化MSC与MSC球状体相比,表明关键角色具备干细胞保存完好的ECM的MSC球状体(27]。

虽然方便在体外准备是一个伟大的力量MSC-based疗法(5,7,8,109年),在体外MSC扩张导致复制的细胞衰老,失去分化潜力,减少旁分泌功能使器官保护作用成为妥协(110年- - - - - -115年]。在体外具备干细胞保存MSC是临床MSC球状体的重要方面。

3.4.4。可能的增强抗癌效果

IL24是一个多功能的癌症死亡细胞因子(116年- - - - - -118年)这是一个强烈的调节基因在MSC球状体(28,50,60]。有趣的是,MSC球状体被证明有选择地减少癌症细胞系的可行性的但不是noncancer-derived永生化细胞系IL24-dependent机制,表明MSC在新的癌症疗法可能利用球状体(60]。正如前面看到的,MSC增强生产球状体的生长因子和细胞因子包括有丝分裂原28,50,58- - - - - -60]。事实上msc已被证明有protumorigenic影响分泌生长因子和细胞因子,直接导致肿瘤基质,除了他们的抗癌效果119年]。此外,msc的变换自己是另一个潜在的问题120年]。MSC球状体的担忧可能更合理,具备干细胞的这些细胞增强(见上图)。总体看来,赞成或抗癌效果的msc在很大程度上是上下文相关的。因此,是很有吸引力的假设MSC球状体某些癌症的新疗法,但需要更严格的研究来解决这个假设。

3.4.5。提高细胞移植后生存

的一个因素限制MSC治疗的功效是细胞生存具有重要的意义8,121年]。早期研究表明,> 99%的msc移植的心脏被清除细胞注射后4天内(122年),而另一项研究表明,> 85%的注射系统msc裹入和迷失在前毛细管的123年]。尽管msc起到组织修复和再生作用可能通过一个简短的“肇事逃逸”机制,因此长期移植可能不是一个先决条件的组织修复和再生作用msc (76年,124年),最初的生存移植msc不过应该定义一个关键因素的总体疗效MSC-based疗法。MSC球状体已被证明有改善生存在活的有机体内相比单一细胞悬浮液的msc (93年),即使MSC球状体显示有生存优势低于MSC在2 d常规条件在体外(24)(见部分2.5和部分4)。此外,凋亡分子bcl - 2是调节而proapoptotic分子,伯灵顿,是整个prosurvival下调导致分子在球状细胞(93年]。改善具有重要的生存MSC对MSC球状体的增强治疗效果在活的有机体内。

4所示。MSC球状体的关键分子信号和事件

尽管MSC球状体的潜力在再生医学和自身免疫性疾病,有有限的潜在的分子机制和信号通路研究启动和协调这些极端的差异基因表达谱和MSC球状体的表型。

氧气通过扩散球状体的内部,这使得缺氧(球状体的内部核心9,13,15]。一致,hypoxia-associated基因,如VEGFA,所占比例在MSC球状体的调节基因微阵列分析法(28,58]。缺氧诱导因子(HIF)是一个主转录因子调节hypoxia-associated基因的表达(125年]。msc表达HIF-2αHIF-1除了无处不在α(126年),我们表明,HIF-1α和HIF-2α有限但重要的角色在MSC自我更新和生长因子和细胞因子的生产在缺氧127年]。HIF-2α也确定为一个具备干细胞基因在人类msc (128年]。HIF-1的蛋白表达α和HIF-2α观察到在MSC球状体(51),因此,这两个HIF-1α和HIF-2α应该作为MSC球状体的关键转录因子。

msc的self-aggregation过程启动caspase-dependent摘要意思自分泌信号。我们先前已经表明,一个信号分子调节的摘要意思是早期生长反应2号基因(EGR2),锌指转录因子,调节铂族元素₂通过调节水平PTGS2 / COX2基因表达在msc (7,129年]。EGR2表达式是调节在MSC球状体(28),应该是为了应对自分泌摘要意思刺激(7,129年MSC),和增强抗炎特性应该归因于调节球状体EGR2,至少在一定程度上。

摘要意思自分泌信号随后移植趋化因子受体,如趋化因子受体CXCR4、或免疫调节介质,如TNFAIP6 / TSG6,白细胞介素6、铂族元素₂(23,24]。有趣的是,球状的形成伴随着降低线粒体膜电位和ATP生产,指示正在进行细胞凋亡过程中msc在球状聚合(24]。凋亡细胞显示处理和释放摘要意思(130年]。此外,msc在球状聚合显示荧光钙摄取高于msc在2 d文化(25),和细胞内钙超载被视为apoptogenic [131年- - - - - -133年]。因此,凋亡过程似乎触发摘要意思自分泌信号和诱导MSC(球状体的压力反应24]。然而,它不能协调好和提高细胞生存在活的有机体内(93年]。一个可能的解释是快速拆卸MSC移植后消除球状体破坏氧气和养分访问的内部因素(参见球状体2.5)。事实上,拆卸MSC MSC球状体的一种生存优势MSC培养常规2 d条件在体外,支持这样一种解释(24,95年]。

即使的关键信号通路被发现,更多的研究重要的分子事件和信号需要进行。例如,信号通路连接初始self-aggregation过程和凋亡过程仍然是未知的。此外,上游信号事件导致发生如此戏剧性的变化在MSC球状体的基因表达谱(28,50,58- - - - - -60在很大程度上是不清楚。正如前面所讨论的,mechanophysical属性的改变可能是这样一个重大事件在MSC球状体(13),但它需要实验验证。

基因表达的表观遗传学的定义是一个可继承的变化通过DNA甲基化,非编码rna,和组蛋白修饰,在不改变DNA序列本身(134年- - - - - -136年]。它会导致激烈的基因表达谱的变化,最好的例子就是在受精过程中,体细胞重编程过程诱导多能干细胞的发展(万能)137年]。事实上,MSC球状体被证明获得表观遗传变化。在这项研究中,组蛋白H3 9赖氨酸乙酰化作用(H3K9ac),这有利于转录激活(138年),增加的启动子区域NANOG,SOX2,POU5F1 / OCT4和端粒酶逆转录酶(叔)在MSC球状体,与MSC在单层培养。因此,表观遗传调控似乎是一个潜在的分子机制造成的剧烈变化MSC球状体的基因表达谱。

5。后记

MSC显示承诺在再生医学领域和3 d MSC文化进一步增强了这样的特点。微阵列分析表明单层之间激烈的基因表达谱的变化和球体培养的msc;然而,存在一个临界缺乏理解与关系的分子信号调解增强MSC球体属性或改进的细胞生存。需要更多的机械的工作绝对是在分子水平上更好地理解和优化临床应用MSC球状体。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究是由匹兹堡大学健康科学的学校(桥资助类别)和匹兹堡医疗中心大学健康系统(竞争医学研究基金)(Kenichi Tamama)。

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