多能性因素对他们的血统

文摘

多能干细胞的特点是不断自我更新,同时保持所有的潜在细胞分化成三个胚芽层。监管网络维持多能性的描述详细,同样,有真知识调节他们的分化的关键球员。有趣的是,多能性有各种深浅不同的发展潜力,地面的一个观察,创造了这个词的多能性状态。一个精确的基态相互作用的信号调节轴条件和行为符合关键转录因子的结合。这些转录因子之间的平衡会极大地影响多能性网络的完整性和最新的研究表明,微小的变化表达可以增强网络也崩溃。此外,最近的研究揭示不同方面的这些核心因素平衡控制和直接退出多能性。因此,子集pluripotency-maintaining因素已经被证明采用新的角色在血统定义规范和已经在全球范围内对neuroectodermal和mesendodermal组胚胎干细胞的基因。然而,详细的基本见解这些转录因子如何编排细胞命运的决定在很大程度上仍难以捉摸。我们组和其他人解开复杂的交互的监管控制出口。在此,我们总结最近的调查结果和讨论潜在的机制。

1。介绍

多能性代表三个基本特征:第一无限自我更新的能力,第二个引起分化后代的能力几乎所有血统的成熟的生物,最后生成胚胎嵌合在注入内细胞团(ICM)胚泡的1]。监管网络的复杂性,维持多能性,曾被描述(2]。信号之间的复杂交互进行轴精确调节各种状态的多能性,如地面和待发状态,一致行动的关键转录因子(TFs)。亦然,我们获得了一个伟大的身体的知识关键球员指导多能干细胞已经被认为对分化(3,4]。,监管网络已经和发展中生物紧密平衡小的变化可以分解整个多能性网络导致分化(3]。近年来,研究揭示了小说方面的这些核心因素平衡控制出口的多能性和指导分化的早期步骤(5]。,子集pluripotency-maintaining因素已经被证明采用新的角色在血统规范和分为neuroectodermal和mesendodermal组胚胎干细胞基因(5]。Tbx3,因此,例如,Nanog Klf5, Oct3/4调节出口向mesendoderm虽然Sox2调节分化走向neuroectodermal命运(5]。然而,详细的潜在机制这些TFs如何编排细胞命运的决定在很大程度上仍难以捉摸。知识的旨在缩小这个差距,我们最近Tbx3调节mesendodermal命运的机制研究。短暂,我们定义了小说方面的Tbx3直接激活mesendodermal血统和间接诱导分化的核心监管机构通过旁分泌节点信号循环(6]。因此,我们的数据说明多能性的双重复杂性TFs门命运的决心。

反过来,目前的审查将在第一次给一个简短的洞察关键信号通路和TFs维持自我更新状态。其次,我们将总结最近发现pluripotency-associated因素对早期谱系规范过程有重要影响。

2。ESC多能性及其信号通路

大部分的知识使用老鼠胚胎干细胞多能性已经得到(制)作为研究工具8- - - - - -11]。在体外多能性有不同的镜像不同的阴影在活的有机体内同行,观察导致两个多能性状态的定义:天真和启动12- - - - - -14]。,早期囊胚ICM需要成熟的一步获得克隆多能殖民地,而E4和植入前胚胎的外胚层细胞E4.5囊胚强劲引起天真的多能细胞单细胞文化的能力15]。捕捉天真的多能性在体外ICM的,细胞分离培养的无血清的白血病抑制因子(生活)和骨形成蛋白(BMP)或生活/ 2 i-culture条件下(下面)16,17]。相反,细胞来源于postimplantation外胚层再也不是单细胞文化宽容,需要不同的信号输入,如FGF -补充(纤维母细胞生长因子)保持在多能性状态。这些细胞在体外被称为外胚层干细胞(EpiSCs)。多能性和展览的特点是"一个稍微降低微分潜力,因此代理更先进pregastrulation阶段(18,19]。大量的知识已经获得了在过去的几年中,解密信号轴与影响多能性状态。基本上,增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路和糖原合成酶激酶3 (GSK3)信号通路负面影响多能性,虽然生活/ STAT3(信号传感器和转录激活3)和BMP / SMAD(母亲反对decapentaplegic)信号是互补的有益的16,17]。

2.1。生活/ STAT3信号

制通常保留在多能状态,培养他们在支线层组成的老鼠灭活成纤维细胞(mef)在细胞因子的存在的生活20.- - - - - -22]。生活功能通过一个复杂的信号轴最后激活核心TFs,如八聚物结合转录因子3/4 (Oct3/4),性别决定区域Y -(对不起)框2 (Sox2)和Nanog编排自我更新状态(23,24]。在活的有机体内,他们的表达水平重叠在ICM和外胚层(24),因此能够进行交互并激活pluripotency-associated基因,而压抑谱系特定分化项目。生活的信号通过三种不同的途径。然而,其关键作用在维持多能性状态是通过激活TF通过磷酸化STAT3(实现的25]。STAT3,至关重要的下游生活的目标,直接绑定Oct3/4的远端增强剂和Nanog [26和进一步的多能性TFs27)如Kruppel-like因子4 (Klf4) [28]。从而调节其表达水平传播的小鼠多能表现型。在缺乏生活的信号的情况下,公司的区分中胚层和内胚层的血统(29日]。因此,生活限制公司的差异化对mesendoderm赞成维持多能性状态与BMP信号密切监管的平衡(16]。尽管其自我更新的重要作用在活的有机体内和在体外,生活也参与调节分化计划由extracellular-signal-regulated激酶(ERK)。ERK信号级联促进早期分化在体外和在活的有机体内(30.,31日]。因此,生活似乎调节干细胞自我更新和血统规范之间的命运通过调节STAT3的表达水平和ERK (32]。总之,生活代表了一个关键的组件在维持自我更新在公司的文化通过激活pluripotency-associated TFs。值得注意的是,可以克服至少暂时LIF-dependence化学抑制MAPK和GSK3信号(“我”),但仍然是有益的,一个观察建立LIF-2i的黄金标准血清酶斯卡灵文化(图1)[15,33,34]。

2.2。BMP信号

在无血清细胞培养的生活是完全不能够维持公司的多能性16]。BMP4是属于转化生长因子β分泌信号分子(TGFβ)家庭和代表一个证明ectoderm-antagonist [16,35,36]。BMP4和BMP2成功替代血清需求导致传播multilineage分化的多能性和抑制的存在生活。没有生活,BMP促进中胚层分化(37)的神经血统(38)(图1)。此外,BMP通路也有可能促进分化的制滋养层家族通过尾型同源框2 (Cdx2)定义的条件下培养39]。

胚胎,BMP4成为诱发早期囊胚ICM的而其表达高峰的外胚层E4.5胚泡,然后降低。这种减少postimplantation BMP信号的外胚层伴随着upregulation节点/激活素信号和随后的目标基因表达如Lefty1和Lefty2指着对方的角色节点和BMP信号在不同发展阶段(15,40- - - - - -42]。这在活的有机体内观察低剂量的要求匹配节点/激活素信号维持多能性的待发状态(43]。对方节点和BMP信号显然是相关的影响不仅对血统的承诺,但同时对微调BMP信号处于幼稚状态涉及的细胞内机制通过SMAD7调节SMAD1 / SMAD5水平[4,40,44]。总之,生活依赖于BMP信号无血清培养系统在一个公司的文化,而信号轴都是强烈依赖于精确的剂量监管两个通道之间的任何不平衡促使退出多能性不同的命运。没有制药业,BMP信号指示制向mesendoderm和滋养层血统45,46]。

2.3。小分子捕获基态多能性

以前,史密斯实验室确定了两个小分子,PD0325901 (PD03)和CHIR99021 (CHIR),它可以代替生活和BMP定义文化条件下促进基态多能性在公司的我条件(2)17]。PD03抑制MEK,下游FGF信号的目标,重要的trophectodermal谱系分化早期胚胎(47]。此外,公司的多能性,特别是可行性得到增加WNT (wingless-type MMTV集成站点家庭)信号通过CHIR GSK3特定抑制剂(17,48]。核表达水平β连环蛋白,WNT信号的核心效应(49),由multiprotein破坏监管复杂(50]。GSK3,抑制稳定自我更新状态通过减少泛素依赖退化β连环蛋白和压抑Tcf3,一个已知的目标基因的转录抑制因子(34]。Tcf3 cooccupies和压制Oct3/4 Sox2, Nanog, estrogen-related受体β(Esrrb) [51- - - - - -54),表明其作为一个至关重要的监管机构的转录控制制的多能性。关于WNT信号及其对公司的多能性的影响,β连环蛋白与Oct3/4 [34,55]和Sox2 [56,57)和通过Dickkopf-related Nanog激活蛋白1 (Dkk1)镇压[58)加强自我更新状态。尽管它的角色在维持多能性,规范WNT /β连环蛋白信号参与体轴模式,原条和胚胎外的谱系的形成,并通过Brachyury中胚层规范(59- - - - - -63年]。总之,抑制MAPK和GSK3信号一起LIF-supplementation血清培养条件下能够捕捉天真的多能性从各种胚胎植入前的阶段,可以保持强劲基态条件与擦除家族命运(15,33]。

3所示。血统多能性转录因子的具体分类

尽管代理公司的自我更新期间,pluripotency-associated因素也连接从多能性的转变对血统规范(4,5]。多能状态是由一个独特的网络直接交互TFs(包括Oct3/4 Sox2, Nanog Tbx3, Klf4/5)。这些TFs抑制靶基因表达水平所需的谱系分化或维持彼此的表达64年- - - - - -66年]。然而,分化后,控制mesendodermal和neuroectodermal承诺需要重组电路允许出现谱系特定项目。,细胞外的线索,如WNT, BMP, TGFβ,进一步影响和调节细胞命运的选择67年]。有趣的是,某些多能性因素不仅仅是表达下调,而是他们的表情持续或甚至调节在短时间窗在多能性退出(4,5]。这并不是随机发生的,而是血统和特定因素:基本上,我们可以区分三组:mesendoderm-class基因(如Kf4/5, Nanog Oct3/4, Tbx3), neuroectoderm-class基因(如Sox2)和extraembryonic-class基因(如spalt-like转录因子4 (Sall4)) (5]。从力学上看,TFs绑定不对称监管地区一方面提升各自的血统,但是另一方面压抑,从而确保严格监管细胞命运的选择。在下面几节中,我们的目标是讨论多能性因素,最近已被证明有这样的双重职能,即多能性和早期细胞命运的选择(68年]。

但是,在继续之前我们想简单地总结一下最早的胚胎细胞命运决定更好的理解(图2)。受精卵代表早期哺乳动物的早期胚胎。从这里,乳沟分裂产生的细胞经过几个系列桑椹胚(69年]。随后,第一个单元格的决定发生在过渡桑椹胚和囊胚通过区分成两个截然不同的血统。外胚泡形成滋养外胚层的细胞层,而内部细胞发展ICM (70年]。滋养外胚层遍布进一步进入胚胎外的外胚层和滋养层,后来引起胎盘。植入前ICM进行第二个细胞命运决定通过区分成外胚层(后来形成的原始外胚层,随后引起的三个胚芽层等)或原始内胚层69年]。原始内胚层细胞脏层和壁内胚层形成两个最后产生卵黄囊(71年]。在小鼠原肠胚形成之前,最初可在预制的区域差别的对称的胚胎是基因表达谱和信号通路在胚胎水平轴(4]。原条的形成作为第一个胚层形成的明显的迹象是由梯度等生长因子信号的节点和规范WNT后钢管的胚胎,伴随着早期分化标记基因的表达(4,40]。监管事件定义原肠胚形成起始的时间和地点仍相当清楚。瞬态的形成前驱细胞群位于该地区前原条的反映在原肠胚形成最早的事件之一。明确的内胚层和前中胚层衍生品,包括心血管和间质祖细胞,来源于这些前兆。值得注意的是,这种细胞群,称为mesendoderm,被标记基因的表达,如Eomesodermin(加工),Forkhead-Box-Protein A2 (Foxa2) Chordin (Chrd) Goosecoid (Gsc)和LIM-homeobox 1 (Lhx1) [72年]。

3.1。Mesendodermal-Class基因

3.1.1。八聚物结合转录因子3/4 (Oct3/4):不可或缺的血统和多能性

Oct3/4了关注公司的多能性的主要监管机构在体外和在活的有机体内(73年]。普Oct3/4属于家庭,主调节器的多能性,它在一个复杂的函数,由Nanog、Oct3/4, Sox2 [74年]。在此,至关重要的是平衡基因表达水平的多能性电路(75年]。STAT3能够直接绑定和规范Oct3/4维持自我更新(26]。也都可以激活相似的目标基因(3]。以前的工作描述Oct3/4作为看门人都维持自我更新和调节干细胞的命运选择剂量依赖性的方式(76年]。在这方面,钱伯斯实验室证实Oct3/4水平低,如杂合的公司,都足以维持公司的多能性(77年]。这尤其由于升高启动子结合Oct3/4 pluripotency-associated因素(如Esrrb, Klf4, Nanog Tbx3)和WNT信号和制药业敏感性增加。相比之下,Oct3/4水平升高扰乱多能性网络导致FGF-dependent分化(77年]。从这个意义上讲,Oct3/4可以定义的其他合作伙伴之间切换多能性和血统的承诺:在多能状态Oct3/4维持Sox2表达式,开关激活Sox17相反在mesendodermal分化标志着一个重要的事件。这个过程不仅被触发目标基因表达的改变但noncell自治的方式通过旁分泌因子的分泌进一步支持mesendodermal分化(78年,79年]。此外,霍根等人分析了Oct3/4对调节的影响公司的基于先前的知识,公司的差异化是转录调控之间的相互作用的结果和染色质组织(80年,81年]。在这方面,退出多能性是通过间歇Oct3/4等位基因的同源配对。这是由一个轨迹最初被描述为10月/ Sox-binding元素在Oct3/4启动子区域。此外,Oct3/4也是接受替代促进剂绑定在舞台上向分化的多能性损失发生时(82年]。

在胚胎,Oct3/4维护ICM和导游的滋养外胚层隔离分化。作为Cdx2的表达促进滋养外胚层血统(83年),难怪Oct3/4被认定为负Cdx2的监管机构84年]。Oct3/4-Cdx2复杂(可能一起Sall4下面提到)指定血统形成早期胚胎相互抑制在活的有机体内和在体外(85年)(图2)。在活的有机体内,Oct3/4指南mesendodermal分化,进一步抑制neuroectodermal基因表达项目(5,86年]。前鼠标发展,Oct3/4表达在原始内胚层87年)(图2)。条件删除Oct3/4在体外促进公司承诺向通过Cdx2滋养外胚层血统和加工3,73年,84年,88年]。Oct3/4-deficient小鼠胚胎发育到囊胚阶段,但没有形成一个一致的多能ICM导致胚胎杀伤力由于分化肿瘤滋养层血统(73年]。因此,收购ICM的身份应该是依赖Oct3/4函数(84年]。事实上,最近的一项研究揭示了瞬态ICM Oct3/4-deficient胚胎的形成,由于Nanog表达水平升高89年]。此外,这些胚胎缺乏原始内胚层功能;然而,这被阶段具体补充FGF4[救起89年]。本研究能够揭示的关键作用Oct3/4促进早期血统决定ICM细胞向外胚层或原始内胚层的衰减Nanog表达水平,进一步促进原始内胚层形成FGF-dependent地(89年]。然而,由于它的重要性在执政早期胚泡血统决定,是不可能的日期从Oct3/4-deficient胚胎分离制73年]。

综上所述,Oct3/4属于关键多能性TFs,维护公司的多能性。受到严格管制的表达水平,推动适当的制向中胚层分化和原始内胚层3)通过抑制neuroectodermal血统的命运(90年]。分子,这个看门人函数是由交替施加合作和cobound变化因素乐团细胞命运的选择通过交替目标基因绑定。

3.1.2。T-Box转录因子3 (Tbx3):旁观者在多能性细胞命运的监管机构?

几项研究已经强调Tbx3函数在公司的自我更新(2- - - - - -4,65年]。短暂,PI3K-AKT信号通路刺激Tbx3导致调节关键多能性因子表达水平(Oct3/4, Nanog, Sox2)。平衡准确多能性水平,Tbx3表达式是不顾MAPK通路(2]。它也能够把主要的表达多能性标记通过Nanog[直接启动子绑定65年]。此外,下游Tbx3作为活化剂WNT信号(91年]。WNT维持多能性状态一起生活,虽然,没有生活,WNT促进细胞分化对原始内胚层通过Tbx3 [91年,92年]。因此,Tbx3被广泛认为属于多能性的核心电路,与Tbx3导致分化的损失。形成鲜明对比,我们最近发现波动Tbx3水平制:“Tbx3-low”细胞类似于发育外胚层在活的有机体内但保留切换回Tbx3-high状态的能力。此外,我们可以证明Tbx3可有可无的感应和维护的天真的多能性。综上所述,我们在多能性Tbx3描绘小说方面的行动,显示出Tbx3参与过渡可在预制的epiblast-like天真的胚胎状态的状态。这些纯粹mESC-derived数据进一步的观察在活的有机体内异质性的Tbx3 ICM(罗素Liebau Kleger,未发表的数据)。

然而,Tbx3也满足血统指定角色,因此被列为mesendodermal-class基因(5)(图3)。我们发现Tbx3期间动态地表达规范区分制mesendoderm血统的在体外和在发展中鼠标和非洲爪蟾蜍胚胎在活的有机体内(4]。节点模式相互作用的胚胎外胚层和肿瘤组织(93年]。Tbx3超表达促进mesendodermal规范通过激活关键血统指定因素和提高旁分泌节点/ SMAD2信号。同时,Tbx3表达式中也发现了内脏内胚层血统。因此我们建议Tbx3可以促进中层谱系的形成通过激活节点通过内脏内皮细胞表达Tbx3(图2)。Tbx3是高纯度的内胚层祖细胞(94年),它是参与内胚层模式一起chromatin-modifying酶(95年]。染色质的基本机制包括空间重组,导致最终内胚层敏化作用促进信号通过使组蛋白demethylase Jmjd3瞬变绑定两个T-box因素:Tbx3和加工。

总之,Tbx3是嵌入在核心具备干细胞多能性网络维持也强烈指导早期胚胎发育分化基因的转录激活项目或修改染色质结构。

3.1.3。Kruppel-Like家庭(Klf):转录血统抑制剂

Klfs (Klf2 Klf4, Klf5)守恒zinc-finger-containing TFs涉及不同的生物过程,如增殖、分化、和发展(96年]。早期胚胎中表达他们已经ICM (97年)(图2)。Klfs是不可或缺的自我更新,形成一个严格监管分子电路(64年,98年]。Klf4 Klf5尤其是转录调节表达Nanog [98年),一个已知的抑制剂的分化多能性(99年,One hundred.]。然而Klf2主要由Oct3/4监管,而Klf4受生活/ STAT3和另外Oct3/4。Klf5完全激活的生活/ STAT3导致基态制多能性(101年]。先前的报道表明,生活/ STAT3调节Nanog和间接的核心监管Nanog组成的复杂,Oct3/4,,通过激活Klf4 Sox2 Klf5, Sall4 [29日]。尽管他们亲密关系Klf4 Klf5,他们往往起到相反的作用在调节基因转录和细胞增殖在体外和在活的有机体内(102年]。Klf4负监管公司的扩散,而Klf5作为活化剂。同时,Klf5和Klf4废除相互促进的效果103年]。总之,生活的传播/ STAT3增强自我更新状态Nanog是由Klf家族的成员。他们的过度强化了多能状态没有生活(64年,104年,105年),而他们的失活酶斯卡灵诱发自发分化(29日]。然而,由于结构和功能重叠,Klfs能够相互弥补。这是明显的三重击倒废除Nanog推广活动,导致分化的制98年),而单一击倒并没有表现出特定的表型(98年,106年]。

然而,Klfs不仅保证了自我更新的状态,但也在调节血统关键部件规范早期胚胎。最近的工作表明,Klf4负调节内脏的血统(特别是通过GATA-binding因素4和6(叫)4/6)和明确的内胚层(特别是通过Sox17),而Klf5主要抑制中胚层分化(T, Mixl1(混合paired-like同源框1))(图2)[107年]。因此,以确保公司的多能性添加剂Klf4和Klf5抑制的影响。之前当我们观察发现,Klf水平迅速下降后出现血统规范,导致减少血统抑制和随后形成内胚层、中胚层的血统29日]。因此,制影射Klfs表达水平的下降和准备早期谱系分化。在活的有机体内Klf4-null老鼠生存的早期发展阶段,但出生后不久死亡由于组织内异常光滑,心肌和基底膜形成的问题主要是由于缺陷GATA4监管(108年,109年]。在Klf4-deficient缺乏原肠胚形成表型小鼠胚胎Klf表明补偿机制的家庭。相比之下,Klf5-deficient比囊胚胚胎无法进一步发展阶段由于Oct3/4和Nanog表达水平降低64年,110年]。综上所述,Klfs施加很大的影响在维持自我更新状态通过与核心交互多能性基因激活或抑制分化。然而,抑制内胚层的结构主要由Klf4和中胚层结构由其对应Klf5不仅维护自我更新状态但余额准确分化发生在小鼠早期胚胎,在区分已经被(图2)。

3.1.4。Nanog:各个方面在分化和自我更新

Nanog homeodomain TF,徒连同Oct3/4 Sox2维持多能性网络通过10月/ Sox-motif [74年,98年,111年,112年]。Nanog也能独立维持自我更新的生活/ STAT3通路(113年),尽管减少自我更新能力(74年]。最强大的自我更新的状态下促进连续Nanog过度和刺激的生活114年]。然而,尽管Nanog曾被证明是可有可无的公司文化,它主要功能在稳定的多能性网络115年]。先前的研究提出,一个开关从monoallelic Nanog表情,生活/血清设置,biallelic方式2我条件导致较高的表达水平。值得注意的是,这个假设被证明最近的结果说明稳定的Nanog biallelic表达式(116年,117年]。尽管直接多能性目标基因的转录调控,Nanog维持自我更新状态通过抑制几个微分在制过程。首先,人口早期mesoderm-specified祖细胞识别,通常出现在制和BMP提升的途径。这些启动制表达pluripotency-associated TFs如Oct3/4和Rex1但实际上是指定的中胚层的命运。在生活面前,Nanog能够respecify mesoderm-specified祖细胞回到多能制(118年]。第二个屏蔽中胚层的发展机制是直接抑制SMAD1通过STAT3激活在LIF-containing环境(119年为Oct3/4[],这也得到了证实120年),这表明他们的合作功能来维持自我更新。

同样,Nanog函数作为一个重要的决定因素在细胞命运决定在囊胚阶段在活的有机体内(121年]。在这里,它是Cdx2的表达下调滋养外胚层(85年),而强烈表达ICM (122年,123年]。早期的囊胚ICM产生外胚层和原始内胚层祖细胞作为第一家族选择发生在ICM的迹象。无限制的,早期囊胚ICM, Nanog表达依赖于转录Oct3/4绑定,Sox2, Esrrb [112年,124年),同时,在以后的外胚层,Nanog绑定发起人改变目前依赖激活素信号通过SMAD2 [123年,125年,126年]。我们知道Nanog是至关重要的外胚层和原始内胚层形成(图2)。GATA6原始内胚层的血统是至关重要的在活的有机体内和在体外(113年,127年- - - - - -129年)和由Nanog在epiblast-engaged细胞转录抑制(130年]。然而,最近的研究显示原始内胚层要求适当的外胚层细胞分化,即Nanog信号通过FGF / ERK信号(FGF4)导致调节GATA4和Sox17表达水平(121年]。这个观察最近使用Nanog-reporter实况转播时间成像数据系统在活的有机体内,Nanog表达式是一个不可逆的承诺和外胚层之间的原始内胚层的血统,而很少从原始内胚层单向转换到外胚层发生(131年]。

优雅的研究从谷实验室已经和小鼠胚胎发展揭示转录网络Nanog在多能性和血统的承诺132年]。,SMAD2/3控制自我更新的状态,与核心交互TFs Oct3/4和Nanog等。值得注意的是,内胚层的微分SMAD2/3项目也被证明是下游,展示一个反对SMAD2/3的函数。SMAD2/3和Nanog参与两个过程,SMAD2/3可能遵循不同的基因像Nanog实现组织特定功能(133年]。进一步,在原条初始多能分化形成抑制剂Sox2开始迅速下降。这使Nanog SMAD2/3形成复合物,促进加工表达水平。加工进一步减少多功能信号从而确保足够Nanog表达式。随后,Nanog表达水平下降为SMAD2/3腾出空间和加工从而指导原条细胞向内胚层的命运和巧合的抑制中胚层的形成(134年]。此观察接收从另一个最近的研究表明,进一步支持Nanog合作与苯丙酸诺龙/ SMAD Dpy30等招聘组蛋白修饰符,指南针的亚基甲基转移酶复杂,因此调节differentiation-linked基因(132年]。

符合这些数据,Nanog被归类为mesendodermal-class基因,像Oct3/4和Tbx3 [5)(图3)。揭示这些基因重叠基因表达水平和血统指定模式,虽然我们仍缺乏证据证明他们的相互关系在早期血统决定(5,74年]。已经发表关于Nanog-lacking表型不一致的数据。据报道,最初,Nanog不足导致失败的外胚层的形成,与此同时,公司失去了多能命运和分化为滋养外胚层113年]。然而,这种表型不明确可复制在最近的研究(130年]。相反,Nanog-deficient胚胎揭示调节GATA6表达水平和一些GATA4-positive细胞(130年]。因此,Nanog突变icm不经历凋亡暗示GATA6稳定作用在这方面130年]。总之,Nanog显示多个方面在调节公司的多能性或通过指定血统在小鼠早期胚胎形成。

3.2。Neuroectoderm-Class基因

3.2.1之上。性别确定区域Y -(对不起)框2 (Sox2): Neuroectodermal胚胎干细胞的基因

公司的多能性的另一个主调节器是Sox2, HMG盒(高机动组)的成员蛋白质。Sox2维护具备干细胞通过直接与Oct3/4互动互惠的方式。都绑定到一个独特的启动子区域的能力,10月/ Sox-motif [135年]。这种高度保守的10月/ Sox-element多能性和位于不同的转录调控的关键基因在未分化的制,如Oct3/4 Sox2, Nanog [112年]。适当的调制这些目标基因保留了自我更新的状态(88年]。值得注意的是,米米集团表明Sox2是可有可无的激活10月/ Sox-element [88年]。相反,Sox2在激活pluripotency-associated基因很重要,进而调节Oct3/4 Oct3/4导致稳定的表达水平。激活FGF4表达ICM和外胚层(136年),反过来FGF4控制ICM维护和随后与Cdx2和加工,同时促进滋养外胚层成熟85年,137年]。

在早期的血统决定,Sox2广泛表达在ICM和滋养外胚层,后来甚至在原始外胚层和内胚层[138年,139年)(图2)。有趣的是,Sox2基因敲除研究表明稳定甚至Oct3/4和Nanog表达水平低,同时出奇地低滋养外胚层基因(加工,FGF4)表达水平139年由于缺陷),导致胚胎杀伤力peri-implantation外胚层发育阶段。稳定Nanog和Oct3/4水平似乎不同寻常,因为Sox2 pluripotency-maintaining蛋白质复杂的核心成员。然而,这种影响可以通过自动调整的功能,解释Sox2已与Oct3/4一样,Nanog, Sall4, Klfs [98年]。在体外Sox2水平的降低,公司对滋养外胚层分化表明其影响在维持多能性状态。因此,滋养外胚层分化可能导致的二次损失Oct3/4水平由于Sox2减少(88年]。杂合的Sox2敲除突变小鼠显示严重改变大脑和神经细胞(140年),从而提升胚层的洞察。Sox2诱发neuroectodermal基因表达(5特别压抑Oct3/4],亦然参与细胞命运的选择通过促进mesendodermal血统(86年)(图2)。总之,Sox2是嵌入到多能性网络通过相互作用键多功能基因。然而,在出现分化,Sox2促进neuroectodermal血统分配由转录镇压Oct3/4(图3)。

3.2.2。原肠胚形成大脑同源框2 (Gbx2):另一个外胚层的球员?

生活的TF Gbx2直接下游目标/ STAT3。其超表达能够代替生活在制和维持自我更新在STAT3剥夺了公司的文化141年]。值得注意的是,Gbx2能够推动影射EpiSCs回到多能状态(141年]。尽管如此,它对多能性的影响似乎有一个支持的角色,如图所示在体外可拆卸的研究,多能性状态是没有完全受损(141年]。这是符合在活的有机体内研究没有显示形态异常在囊胚(141年]。在老鼠的胚胎,Gbx2 ICM和表达,连同Rex1 (Zfp42),减少在原始外胚层形成(142年)(图2)。值得注意的是,在原肠胚形成阶段,Gbx2存在于所有三个胚芽层(143年),但后来被调节的潜在神经外胚层和中胚层最后仅限于中枢神经系统(中枢神经系统)144年)(图2)。在后脑,Gbx2基因敲除小鼠显示异常发展,神经嵴模式,和心血管和颅面缺陷和婴儿出生后不久死亡143年,145年]。

综上所述,尽管Gbx2谎言生活/ STAT3的下游,这似乎是可有可无的,公司的文化和ICM的完整性。然而,在早期的发展步骤,Gbx2致力于外胚层的血统的命运(图3)[146年]。

3.3。Extraembryonic-Class基因

3.3.1。Spalt-Like转录因子4 (Sall4)

胚胎植入前的胚胎的转录网络是最近延长spalt-like Sall4基因家族成员。Sall4直接与Nanog和cooccupies几个基因交互网站,包括自己的推动者,形成自身调节的循环。在一起,他们建议作为Sall4 / Nanog-complex维持多能性相互监管。物理关系被认为是类似于Oct3/4-Sox2交互遇到许多位点在制147年]。此外,ICM和外胚层,Sall4表达式同时发生Oct3/4和Sox2表达式(148年),揭示转录网络的另一个贡献。这是确认10月/ Sox-element通过验证Sall4占领在体外和在活的有机体内(149年)和基因分析分析说明Sall4 cooccupying相同的目标基因Sox2在制149年]。独立,Sall4可以调节Oct3/4表达水平,掌握TF的多能性,反之亦然,表明其关键作用在维护具备干细胞(150年]。总之,Sall4导致转录网络直接交互的关键球员,Nanog, Oct3/4, Sox2,保持自我更新状态。此外,Sall4也可以招募的推动者Klf2 Klf5,虽然其作用导致公司的多能性通过Klf家庭需要进一步研究。另一个可能的机制支持Sall4介导多能性可能是强者的招聘转录抑制因子复杂的卑微的人(核小体重塑和脱乙酰酶)(151年]。Sall4和卑微的人都表达了在制和具备干细胞参与维护。随着Sall4同事讨厌的人复杂,两个基因可能在维持多能性共同行动。但由于缺乏证据这一假设仍然是一个假设。

在囊胚阶段,Sall4调节ICM发展到两个blastocyst-derived干细胞谱系:外胚层和胚胎外的内胚层(图2)。GATA6定义是重要的胚胎外的内胚层,尽管GATA6特定缺陷突变体展览血统,胚泡形成后很短的时间内。因此,GATA6似乎并没有一个核心组件为原始内胚层起始而是它成熟(152年]。在这方面,研究展出Sall4调节胚胎外的内胚层基因,如GATA4 GATA6, Sox7, Sox17 [153年]。因此可以得出结论,Sall4导致转录网络维护公司的多能性由直接交互至关重要的TFs [154年]。符合这一点,也就不足为奇了Sall4过度导致原始内胚层分化(154年在这个问题上,进一步可能支持Oct3/4 [87年]。类似于Oct3/4, Sall4击倒制变得碱性磷酸酶(美联社)-和倾向于区分对滋养层血统148年,154年]。它是可行的,Sall4配合Oct3/4抑制滋养外胚层血统分配(155年]。Sall4-null老鼠在peri-implantation[致命156年,157年),而杂合的老鼠表现出肛门直肠的呼吸道异常,心脏缺陷,骨骼畸形,无脑畸形157年]。

综上所述,Sall4广泛连接在多能性网络,中起主要作用早期的血统决定尤其是对胚胎外的血统(图3)。

3.3.2。Estrogen-Related受体β(Esrrb)

estrogen-related受体β(Esrrb),核孤儿受体家族的一员,是一个核心的多能性成员保持天真的多能性和根深蒂固的自我更新网络互动与几个关键TFs [158年]。它转录与Nanog以互惠的方式(51),除了重叠的目标基因资料。Esrrb能够代替Nanog在制159年]。此外,Esrrb结合主多能性因子的启动子Oct3/4 [160年]和其他TFs如Klf2 [161年]和Rex1 [160年]。它独立于生活/ STAT3 [51]。尽管其表达水平直接调制的转录阻遏Tcf3, Esrrb调节自我更新影响GSK3抑制,也能够稳定下来β连环蛋白水平。因此,在MEK抑制剂的存在,例如,由小分子PD03 Esrrb GSK3超表达可以取代抑制维持自我更新在制51,159年]。的确,从Esrrb制耗尽,培养在缺乏生活经历形态变化,据美联社活动减少导致自发分化(51,162年]。在活的有机体内Esrrb删除会导致胚胎期间杀伤力midgestation由于胎盘缺陷(163年]。这是与之前的研究一致,表明存在Esrrb滋养层的血统(164年]。令人惊讶的是这些胚胎存活在原肠胚形成展示ICM和外胚层中没有缺陷163年]。因此,我们推测Esrrb可以补偿其他因素在这个复杂的转录网络维持多能性。

关于其表达谱在ICM和滋养层(图2),这一事实Esrrb增强Cdx2的表达水平,这也是公平的假设Esrrb充当调节家族的一个重要因素决定早期胚泡。正如我们所知,过表达促进分化的多能性因素。Esrrb这也是显示,过表达制容易区分向内胚层的血统(165年,166年]。进一步的调查是必要的澄清分子机制到目前为止,但关于其证明作用,滋养层规范我们分类Esrrb extraembryonic-class基因(图3)。

3.3.3。Rex1 (Zfp42)

几项研究已经成功地使用all-trans维甲酸(RA)诱导酶斯卡灵分化(167年]。干细胞标记Rex1减少RA-induced分化从而维持自我更新状态(168年- - - - - -170年]。在公司的多能性,Rex1活动,或表达下调Oct3/4根据其表达水平(171年]。也Sox2,另一个关键多能性因子,能够transactivate Rex1通过Nanog [169年]。尽管如此,Rex1是可有可无的制多能性(172年]。

从内部,Rex1表达在ICM和滋养层血统(173年)(图2)。值得注意的是,不像Oct3/4, Rex1 ICM的并非存在于所有细胞。一项研究说明了两种不同的亚种:Oct3/4都呈阳性,但是只有其中一个是Rex1-positive [174年]。值得注意的是,他们能够互相转换成生活的刺激。双阳性(Rex1⁺/ Oct3/4⁺)发展成原始外胚层和参与嵌合体形成,而另一组,Rex1⁻/ Oct3/4⁺诱导体细胞分化,表明影射亚文化的存在在ICM所引导Rex1发展成外胚层细胞或原始内胚层[174年]。

过度的Rex1制惊人的结果在受损的自我更新175年),在活的有机体内延迟发展早期卵裂部门(176年]。然而,纯合子Rex1制淘汰赛导致自发分化成所有三个主要胚芽层(168年,170年,177年),这表明Rex1至少可以减少RA分化有关。到目前为止,没有明显的表型有关Rex1-deficient制和老鼠。在活的有机体内实验显示Rex1-deficient老鼠是肥沃的和可行的,但他们的后代死在妊娠后期(172年]。总之,多能性因子Rex1似乎驱动血统种族隔离在早期胚泡阶段尤其是对胚胎外的血统,我们决定位置在本节(图3)。

3.4。表观遗传调节

Methyl-Binding域蛋白3 (Mbd3)。Epigenetically,转录维护公司的多能性是由染色质重塑调制包括组蛋白修饰和DNA甲基化。多能性维持一个平衡的生活/ STAT3激活和镇压通过卑微的人178年]。卑微的人的沉默在公司中起关键作用早期谱系承诺为所有三个胚芽层(179年]。Mbd3是关键单元的卑微的人抑制因子复杂网络(180年]。最近出版了Mbd3维持公司的多能性是可有可无的。它的表达似乎消失在受精,因此缺席在早期胚胎植入前的时期,并调节对桑椹胚和囊胚阶段末(181年]。Mbd3然而,根据以前的工作,它具有关键作用抑制滋养外胚层的血统,以确保公司的传播和随后的外胚层的分化(182年]。此外,卑微的人调节公司的自我更新是通过表观遗传调制显示功能的WNT通路(183年]。

表观遗传修饰发生在ICM和初级胚层的形成,也就不足为奇了Mbd3删除导致小鼠早期胚胎死亡率(184年),从而为早期胚胎发育是必不可少的。

4所示。结论

天真的多能性意味着无限的自我更新和再生的能力。其复杂的监管迂曲已经被广泛的研究。Oct3/4等关键球员,Nanog Sox2旁边还有许多TFs形成一个严格监管网络,维持自我更新状态通过抑制基因分化所必需的。stemness-inducing信号撤军后,多能性因子表达水平下降,给予差异化因素诱发血统分配的机会。这些细胞命运的决定是至关重要的发育过程成主胚芽层。

有趣的是,这些pluripotency-associated因素已确定的几名成员施加在早期胚胎发生双重功能,也管理过渡的多能性对早期谱系的承诺。在这里,TFs最初维持多能性基因通过激活自我更新项目进行分子开关导致增强的分化诱导基因的表达水平。在这方面,分为mesendoderm——TFs, neuroectoderm和extraembryonic-class基因(图3)。值得注意的是,mesendoderm-class基因抑制neuroectoderm反之亦然,促进适当的血统。虽然多能性电路和早期家族承诺机制已经详细研究,仍有广泛的知识差距对于不同的监管复合体管理这些事件。通过理解因素的相互作用和信号通路参与胚胎发育早期,基础和临床科学能够利润大致的发展步骤和pathomechanistical事件。总结,TFs交互在网络空间和时间的方式退出早期胚胎多能性,建立不同的血统。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究是由德国Forschungsgemeinschaft(脱硫、KL 2544/1-1),勃林格殷格翰集团国际亚历山大Kleger (C1), Else-Kroner-Fresenius-Stiftung (2011 _a200;亚历山大Kleger和Stefan Liebau), BMBF (Alexander Kleger Systar)。亚历山大Kleger亏欠的巴登-符腾堡州Stiftung Eliteprogramme金融支持的研究项目的博士后。亚历山大Kleger Else-Kroner-Fresenius纪念的。克莱尔·e·Weidgang支持的国际研究生院在分子医学中的“Promotionsprogramm实验医学,”乌尔姆大学。

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