间充质干细胞和神经嵴细胞在颅面骨骼研究中的应用

抽象的

颅面骨组织由牙、骨、神经、血管组成。这种复合材料主要来源于神经嵴细胞(NCCs)。神经嵴是神经管形成过程中存在的一过性胚胎组织，其细胞具有很高的迁移和分化潜力。因此，ncc是颅面组织再生的有希望的候选材料;但其可及性有限，阻碍了其临床应用。相比之下，间充质干细胞(MSCs)在成人中很容易获得，具有类似的自我更新潜力，并可以分化为骨组织，包括骨骼和软骨。因此，骨髓间充质干细胞可能是临床使用干细胞的良好来源。骨髓间充质干细胞在贴壁培养条件下被经典鉴定，导致与其他细胞系的污染。以前的研究已经利用细胞表面标记物确定了小鼠和人类特异性的MSC亚群。此外，一些研究表明，MSCs的一个子集与神经嵴衍生物和内皮细胞密切相关。 These MSCs may be promising candidates for regeneration of craniofacial tissues from the perspective of developmental fate. Here, we review the fundamental biology of MSCs in craniofacial research.

1.介绍

通过干细胞生物学的严格研究，发育起源开始被阐明。最近的研究表明再生医学的基础可以在发育生物学中找到。事实上，再生医学中的许多应用模拟了特定组织的发展和愈合。

间充质干细胞(MSCs)在基础和临床研究中普遍使用，因为它们在成人组织中很容易被识别。骨髓间充质干细胞首次被鉴定为骨髓中的成纤维细胞样细胞[1]，具有克隆密度的类似集落形成单位-成纤维细胞(CFU-Fs)，并具有分化成间充质谱系的能力，如骨、软骨和脂肪[2］．值得注意的是，由于其发育相似之处，MSC和神经嵴细胞（NCCS）都以各种方法用于颅面生物学中。实际上，颅外的间充质发育起源于NCC [3.- - - - - -5]并且NCC在胚胎阶段识别出显影[6］．由于其有限的可及性和伦理方面的考虑，很难将非干细胞移植隔离开来;因此，在患者中直接使用NCCs是困难的。相比之下，骨髓间充质干细胞存在于容易获取的成人组织中，如骨髓、脂肪组织和滑膜，便于分离。重要的是，MSCs和NCCs具有相似的自我更新和分化潜能，MSCs能够分化为神经元细胞[7，8］．此外，MSCs还可以分化为内皮细胞[9- - - - - -11]对于组织形成是必不可少的[12，13］．在骨组织中也有类似的发现[14，15]，这表明成人间充质干细胞可能在骨组织再生相关的临床应用中有用，特别是因为神经组织形成和血管形成同步的必要性。

最近鉴定的骨骼干细胞（SSCs）[16，17，已被证明在发育和伤口愈合过程中有助于骨骼组织的构建。然而，骨组织的形成和再生不仅涉及骨骼的构建，还涉及血管化和神经同步化[18- - - - - -20.］．尽管如此，很少有研究对ssc的这些过程进行评估。

NCCs、MSCs和ssc都是通过培养分离出来的，具有重叠的自我更新和多能分化潜能。因此，明确每种细胞类型的具体特征将有助于这些类型干细胞的临床应用。本文就干细胞在颅面研究中的基础生物学进行综述。

2.干细胞在颅面研究中

骨组织是由包括骨和软骨在内的硬组织组成的网络。颌骨和牙齿构成颅面区域，许多人患有骨骼疾病，如口腔恶性肿瘤转移到骨、先天性颅面畸形、严重牙周炎、药物相关性颌骨坏死等[21］．这些疾病导致饮食困难，美学疾病，呼吸窘迫和言语疾病，导致生活质量降低。目前这些疾病的基本方法包括使用人造材料或异丙材料的手术和随后的重建。然而，使用自体细胞的天然骨形成和愈合是优选的。因此，需要显影的药物和方法。

近十年来，干细胞研究在阐明组织发育机制方面取得了重大进展。事实上，许多干细胞研究人员专注于发育生物学和再生医学，并提出了干细胞在颅面研究中的应用。特别是骨髓间充质干细胞和非骨髓间充质干细胞在颅面研究中得到了广泛的研究。MSCs部分来源于ncc [7，22- - - - - -25];因此，一些MSCs也可能分化为神经元细胞[26- - - - - -28]，表明MSCs的特定亚群可能与ncc具有相同的潜能。此外，由于间充质干细胞存在于多个成人组织中[2，它们很容易孤立和膨胀在体外．

值得注意的是，在颅面组织中鉴定了牙科特异性MSC。几个研究组据报道，牙科纸浆干细胞（DPSCs）中存在牙科MSCs [29]，来自脱落乳牙(SHED)的干细胞[30.]，牙周韧带干细胞（PDLSCs）[31]和来自顶乳头(SCAP)的干细胞[32］．这些牙科间充质干细胞可能应用于退行性和顽固性疾病[33］．此外，来自牙科MSC的条件培养基（CM）提供旁静脉因子，可能对受伤区域有效[34，35］．Osugi等报道了SHED-CM促进颅骨缺损模型中骨量的生长。此外，使用来自牙科组织来源的骨髓间充质干细胞的条件培养基是一种不需要细胞移植的颅面再生医学的独特方法。这种方法可能会降低成本和时间/劳动力需求，并可能减轻安全问题[36］．

骨髓间充质干细胞是临床研究和基础生物学研究的典型模型，传统培养对其有经典的定义，因为骨髓间充质干细胞具有旺盛的扩增能力和多能分化能力。然而，传统的骨髓间充质干细胞的再生机制不能追溯到发育命运，而且很难预测拥挤的细胞群中哪一部分促进了特定靶组织的发展。因此，从发育生物学的观点来看，常规间充质干细胞的混合培养可能不能提供一致的、可预测的治疗结果。需要进一步的研究来阐明使用干细胞的颅面骨骼组织的发育和退化，特别是NCCs和MSCs的克隆表型分析。

3.纯化的MSCs部分来自NCCS

颅骨Nccs构成面巾纸的主要部分[3.，37］．此外，ncc定位于胎儿组织的神经皱襞，迁移到各种组织中，并调节骨组织[38］．颅NCCs形成由三叉神经支配的第一咽弓和由面神经支配的第二咽弓[39- - - - - -41］．然后，第一和第二咽部曲线彼此相互作用并形成颅面组织[42，43］．颅面组织主要由骨骼，肌肉和肌腱组成，与神经血管束一起[44］．因此，提高对骨组织中神经发生和血管化的认识对于颅面组织形成的讨论是至关重要的。为了识别和跟踪颅组织规范的过程，需要可视化的神经嵴及其衍生物。

在过去的几十年里，转基因技术已经发展，使目标细胞的可视化成为可能，以进行前瞻性和回顾性分析[45］．转基因动物研究可以用来阐明什么和如何特定的细胞有助于形成靶组织。这种方法也被应用于颅面野，在那里ncc和它们的衍生细胞被标记并分析它们的命运[4，46，47］．该转基因技术提供了有关颅面领域NCCS的开发的明确信息，并且能够在牙科和颅面组织中可视化NCC和它们的衍生物，如图所示1(一)．

一些研究人员专注于比胚胎ncc更容易获得的细胞，如骨髓干细胞或多能干细胞。骨髓是MSCs的典型来源，包含两种不同类型的干细胞，造血干细胞(HSCs)和MSCs [48］．转基因动物研究表明，MSCs部分源自NCCs。NCCS从神经头脑细胞中分解，可以将表达MSC标记血小板衍生的生长因子受体α的细胞分化为细胞（PDGFRα.）（CD140A）[22］．因此，神经上皮细胞是间充质干细胞分化的来源。此外，Nagoshi等人发现NCCs通过主动脉-性腺-中肾区域迁移并进入骨髓，证明了神经嵴来源的干细胞是如何到达骨髓的[23］．此外，Morikawa等人。报道了一种高效鼠MSC的子集，其特征在于PDGFR的细胞表面标记组合α.，干细胞抗原-1（SCA-1 /淋巴细胞活化蛋白; LY-6），CD45和TER119（LY-76）。这个特定子集，PDGFRα.⁺本来就⁺CD45⁻Ter119.⁻(Pα.s），可以在骨髓中找到，如图所示1 (b)［49］．P.α.利用转基因小鼠进行发育命运分析表明，S亚群部分来源于NCCs [7］．因此，在小鼠体内应用细胞追踪系统，明确了间充质干细胞与NCCs之间的关系，为间充质干细胞在颅面骨组织研究中的应用提供了支持。

P.α.msc的S亚群已被确定为血管周围的生态位，并具有向间充质和神经嵴谱系分化的潜力[7］．的确，pα.S亚组促进神经嵴衍生的牙周组织再生[50］．P.α.S细胞与ssc密切相关，通过严格的分析鉴定。骨髓间充质干细胞也含有只能分化为骨组织的干细胞。因此，ssc是骨形成细胞的蓄水池，具有塑造和调节骨髓局部微血管网络的潜力[51］．

Worthley等报道Gremlin-1作为长骨髓中骨骼干细胞的特异性标记物。Gremlin-1是骨形态发生肽(BMP)拮抗剂，转化生长因子(TGF)-β/BMP信号通路调控成骨细胞和骨形成[52］．在Gremlin-1-过度抑制转基因小鼠中，Gremlin-1⁺细胞分化为骨、软骨和网状基质细胞。后天,Gremlin-1⁺细胞也有助于发育。Gremlin-1⁺Pα.年代的细胞。然而,警α.S子集还有助于形成骨骼组织[53］．因此，P中的一些MSCsα.S亚群可能具有分化ssc的潜力。与这个概念相一致的是，Gremlin调节了四肢的发育，Gremlin-1⁺和Pα.在长骨中已识别出S细胞子集[17，49，54，55］．此外，最近的报告显示，颅间充质干细胞不同于长骨髓间充质干细胞[56］．

Zhao等人报道，胶质瘤相关癌基因同源物-1 (glio -1)是颅骨颅面特异性间充质干细胞的标志物[57］．Gli-1⁺细胞与经典的MSC标记物不共表达体内．虽然没有定义这些细胞的具体特征体内, Gli-1⁺细胞表现出典型的间充质干细胞表型，如旺盛的扩增、经典的间充质标记物的表达和向间充质谱系的分化在体外［44，57］．但是，与PDGFR相比，GLI-1并不总是在开发过程中在MSCS中表达α.．值得注意的是，GLI-1和PDGFR之间没有鉴定直接基因调节机制α.［58］．gli1是由sonic hedgehog (Shh)信号诱导的，与牙齿形成过程中短暂的Sox2表达相关[59］．在Hertwig 's上皮根鞘(HERS)中也检测到Shh信号，并发现它能导致牙根形成[60.]，表明SHH信号传导可以促进颅面特异性间充质中的Gli-1表达。虽然gli-1⁺细胞不存在于血敏性Niche中[57]，长骨中的MSCs受到血管周围生态位的调节[61.- - - - - -65.］．瘦素受体(leptin receptor, LepR) (CD295)已被报道为MSCs的优良标记物。LepR⁺细胞在血窦周围被识别[61.，66.］．相比之下，颅骨缝合线中的间充质干细胞位于缝合线结构的中线周围。颅面间充质干细胞的这种特异性与长骨髓间充质干细胞不一致。这些在小鼠颅面和长骨间充质干细胞的差异应该在未来的研究中进行更详细的研究。

4.从诱导多能干细胞(iPSCs)中获得纯化的间充质干细胞

为了实现从台面到床边的干细胞研究的转变，需要研究人体细胞的更多研究。人体MSC可以在几种类型的组织中找到。MSCs的经典定义在小鼠和人中是相同的，并且传统的MSC可以被其他细胞谱系污染。为了避免这些问题，需要更多的对细胞标记的研究和靶细胞的选择。以前，Mabuchi等人。确定高度特异性人体MSC标记，低亲和力神经生长因子受体（LNGFR）和胸腺细胞抗原1（Thy-1）[67.］．在骨髓中已经发现了表达LNGFR和THY-1的细胞，LNGFR和THY-1细胞表面标记物的组合表征了具有造血谱系的MSCs的一个独特子集。LNGFR⁺THY-1⁺细胞具有较高的集落形成潜力，并分化为间充质谱系。在蜕膜、脂肪组织、滑膜和牙髓中也发现了这些特定的细胞[67.- - - - - -69.］．的LNGFR⁺THY-1⁺亚群具有很强的自我更新和分化能力在体外和体内并且也与其他经典MSC标记的表达相关，例如CD29（整合蛋白β1），CD44（归巢细胞粘附分子; HCAM），CD73（ECTO-5'-核苷酸酶），CD105（encoGlin），CD146（黑色素瘤）细胞粘附分子; MCAM）和CD166（活性白细胞粘附分子; Alcam）[67.，69.］．高效的纯化程序将提高对间充质干细胞的分析能力。

在颅面疾病中，对受疾病或损伤影响的大面积区域重建的需求很大。因此，需要获得大量的MSCs用于临床应用。这必须在不损害原始组织的情况下实现;因此，基于发育研究的多能干细胞衍生的特异性细胞可能有助于克服这一问题。

人体IPSC在2007年首次生成，并在生物医学研究中广泛使用[70］．人类诱导多能干细胞具有自我更新的能力，可以相对容易地扩展。iPSCs强大的潜能也可以应用于颅面研究。MSCs可以直接从诱导多能干细胞中获得，也可以通过特定的标记物和培养条件间接从神经嵴样细胞中获得[24，71.］．由诱导多能干细胞诱导的间充质干细胞已用于牙周组织的再生[72.］．因此，这些发现表明IPSC导出的MSCs具有用于颅面组织再生的能力。

5.人体MSCs在颅面研究中的应用

颅面结缔组织起源于神经嵴来源的外间质，是颅面许多骨和软骨结构的来源。Umeda等报道了人类诱导多能干细胞通过神经嵴样子代生成外间充质细胞[73.］．感觉神经支配对保持骨骼健康是必要的。在牙科中，颅面组织的感觉神经支配涉及三叉神经。以前有报道过几种使用NCCs诱导周围神经形成的方法[74.，75.］．将感觉神经元细胞应用于颅面骨组织需要神经嵴衍生颅面特异性感觉神经元的诱导。Dincer等报道颅面基板可用于识别颅面三叉神经[76.］．然而，颅面靶组织的诱导程序是再生医学和疾病特异性IPSC技术的一种相对较新的方法。需要进一步的研究来提供有关神经嵴生物学和颅面特异性的清晰信息。靶细胞诱导方法必须利用足够数量的细胞产生，并且基于发育生物学的基本知识的感应可以提供基于循证细胞在临床领域的基于证据方法。

对于在颅面组织再生中的人IPSC衍生细胞中的应用，预防畸胎瘤形成是主要挑战。IPSC线条显示IPSC衍生神经祖细胞畸胎瘤形成模式的变化[77.，78.］．令人惊讶的是，尽管排除了多能性标记物，诱导多能干细胞在某些情况下可能会形成畸胎瘤。Lee等人报道ipsc来源的神经嵴来源的干细胞表现出了聚唾液酸-神经细胞粘附分子(PSA-NCAM)的下调，容易形成畸畸瘤[79.］．这些发现提示了ipsc来源的ncc基础和临床前研究的重要性。最近的研究表明ipsc来源的细胞在临床前模型中是安全的[80］．在使用诱导多能干细胞进行人类临床研究之前，在非人灵长类动物模型中重建目标颅面组织是必不可少的。Prescott等人证明了这一点CIS.-调节差异与人类和黑猩猩从诱导多能干细胞中获得的颅ncc数量表达的差异有关[81.］．这项研究证明了ipsc衍生的NCCs在颅面发育背景下分析进化细胞人类学中的新应用是非常重要的。

因此，如果能将诱导多能干细胞衍生的肿瘤形成的风险降到最低，诱导多能干细胞技术可能会促进未来在再生医学中的应用。

6.结论

骨组织由骨、软骨和肌腱组成。这些间充质组织由ncc来源的间充质干细胞生成，表现出神经发生和新生血管。骨髓间充质干细胞是血管周围生态位的一部分，与神经嵴来源的干细胞重叠[25］．MSCs具有区分成骨骼细胞，神经元细胞和内皮细胞的可能性，表明MSCs可用于颅面组织再生。实际上，MSCS已被应用于治疗颅面疾病，例如小动物模型中颌骨的牙周炎和骨折坏死[82.，83.］．通常使用小鼠和大鼠证明干细胞的潜力，因为它们易于繁殖和处理，并且有各种各样的科学界认可的良好疾病模型。然而，这些动物的颅面解剖学与人类的颅面解剖学不同。几个研究组报告了使用猪，狗和黑猩猩等较大的动物的干细胞方法[32，81.，84.］．在动物研究中，活细胞成像系统的建立可用于清晰地可视化迁移和分化的潜力。这种成像系统已经应用于颅面领域[69.，85.］．在大型动物模型(如非人灵长类动物)上的细胞追踪演示，为预计将在不久的将来进行的人类临床前研究提供了必要的证据。

人类干细胞的临床应用已经开始[86.，87.];然而，目前的临床应用方案主要是利用传统培养的细胞。传统的间充质干细胞在贴壁培养中包含各种类型的细胞，导致间充质干细胞被其他细胞系污染。此外，骨髓间充质干细胞在长骨和颅面组织的特征上存在很大的差异，这些差异在未来的研究中需要详细评估。

为了进一步分析MSCS在人类中的应用，必须阐明人体MSCs的发育命运。从成种组织中足够量的纯化MSCs用于重建颅面区域中的大空间难以收集。人类IPSC技术可用于克服这个问题。此外，基于发育生物方法需要更多的MSC，NCC，SSC和IPSC分析，这预期将提供基于循证的方法来治疗各种颅面疾病。

利益冲突

冈野秀幸(Hideyuki Okano)是美国San Bio公司的付费科学顾问。其他作者没有利益冲突需要申报。

作者的贡献

Satoru Morikawa和Takehito Ouchi同样为这项工作进行了贡献。

致谢

作者感谢他们的实验室成员有用的讨论。这项工作得到了日本促进科学促进科学宣传的支持，编号为15k11221（Taneaki Nakagawa）和25463226（Satoru Morikawa）以及利用来自日本科学和技术机构（JST）的疾病特异性IPS细胞的难治性疾病研究计划，日本医学研究和发展机构（A-MED），以及教育部，科学，体育和文化（MEXT）到Hideyuki Okano。

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