文摘

背景。本文旨在评估二线化疗在晚期软组织肉瘤患者的效用。材料和方法。回顾前瞻性维护数据库的搜索发现病人在1991年到2005年之间。胃肠道间质肿瘤的患者,小圆细胞肿瘤,尤文氏肉瘤被排除在外。使用世卫组织和RECIST反应是评估。患者取得了稳定的疾病为6个月或更被列为疾病控制。结果。三百七十九名患者接受了二线化疗。八十六人(22.7%)疾病控制实现。平均响应时间是11个月(95%置信区间CI:第四)。在多变量分析,病理亚型,没有肺转移,和使用联合化疗是疾病控制的独立预测指标。28例(16.1%)患者未能应对一线治疗疾病控制实现。八个(2.1%)患者足够的争取降期可使完整的手术切除。无进展生存率为23%,6个月。位总生存期是8个月(95%置信区间CI: 7 - 10个月)。在多变量分析,滑膜组织学和缺乏肺转移与改善生存有关。结论。二线化疗可以提供超过20%的软组织肉瘤患者的临床益处。

1。介绍

软组织肉瘤(STSs)是结缔组织的恶性肿瘤,占所有人类癌症的1% (1]。它们包括大约50种不同组织学亚型和有不同的临床行为和对化疗的反应。诊断的中值年龄是50年。

在先进的疾病(本地先进,不实用的或转移性)姑息化疗是主要的治疗方法(2),尽管在这种治疗可能一小部分治疗(3]。阿霉素是共识,标准的一线治疗(4]。Trabectedin最近在病人发展成为一个有效的代理在蒽环霉素和异环磷酰胺。Trofosfamide和吉西他滨似乎与一些相关活动和阿霉素/异环磷酰胺耐火材料患者的耐受性5]。紫杉烷,如紫杉醇已报告在血管肉瘤(活动5,6]。有正在进行的工作的潜在使用分子靶向治疗,如抗血管新生药物IGF1-R, HDAC, mTOR [7,8]。也正在建立生物标记的发展进一步允许个性化的治疗(9]。

联合化疗在我们实践很大程度上是留给那些迅速发展转移性疾病或不实用的软组织肉瘤,反应可能使疾病可切除的。在最近的荟萃分析,three-randomized III期试验确定了比较组合包含异环磷酰胺化疗方案和方案没有异环磷酰胺。这一分析显示,在添加异环磷酰胺化疗方案显著提高响应率但没有产生显著差异1年存活率。较高的不良事件,包括myelosuppression和死亡,观察化疗病人组合(10]。

EORTC执行的回顾性研究,2185名患者的一线治疗蒽环类方案(在一个临床试验的数量)展示了一个总体存活率为48%,两年期22%的生存。良好的性能状态,年轻的年龄,没有肝转移与改善生存和对化疗的反应有关。穷人响应性的肝转移患者可能是GIST患者纳入研究。较长的低组织病理学分级有关生存但反应率较低。脂肪肉瘤和滑膜肉瘤患者大大延长生存,和那些恶性纤维组织细胞瘤有显著短生存。响应速度明显高于观察患者的脂肪肉瘤与平滑肌肉瘤(反应率较低的11]。进一步审查EORTC数据特别考察了预处理的病人。发展、自由生存3个月是39%,这些患者接受积极的为21%,那些接受活动方案(12]。在六个月无进展存活率为14%,这些患者接受积极的为8%,那些接受不活跃的方案。三个预后因素确定:积极治疗药物,从最初诊断间隔,性能状态。

先前研究皇家马斯登医院一线化疗的疗效回顾性分析在大型未经选择的患者群先进STS (13]。Karavasilis所做的研究表明,大约有50%的病人受益于一线化疗和滑膜肉瘤和脂肪肉瘤与更好的预后有关。

然而,没有数据的好处之外的二线化疗的临床试验。因此本研究的目的是为了看一个连续的,没有组患者接受治疗的常规临床护理二线的设置,使用相同的患者群Karavasilis报道。目的是评估真正的临床受益来自二线化疗病人组在临床试验中,该设置描述潜在的预测和预后因素。

2。材料和方法

在开始研究之前,批准从皇家马斯登医院获得审计委员会。回顾搜索的前瞻性维护皇家马斯登医院肉瘤单位执行数据库注册在1991年和2005年之间确定病人收到二线化疗的晚期或转移性疾病。辅助化疗不归类为一线治疗。尤文氏肉瘤,骨肉瘤患者胃肠道间质瘤,横纹肌肉瘤,和其它小圆细胞肿瘤被排除在外。分析二线化疗患者只包括皇家马斯登医院。所有患者的组织学检查在皇家马斯登医院转诊。只有那些晚期疾病患者(原发肿瘤或局部复发不适合手术切除)或转移性疾病包括在内。接受辅助化疗的患者只包括如果他们随后收到了先进的疾病复发姑息化疗。

下列变量从数据库获取;表示日期、出生日期、性别、组织学亚型,疾病状态(先进/转移性),网站二线化疗的转移时间,日期二线化疗,二线化疗的使用,管理的周期数。最后随访日期或死亡。对治疗的反应分为稳定疾病(SD),进步的疾病(PD),部分响应(PR),或完全缓解(CR)。对治疗的反应从放射学评估报告使用谁或RECIST标准(使用RECIST最近的报告)。从第一个记录响应时间测量放射学证据,直到进展的时间。重复执行放射学在化疗每2到3周期,而不是每2到3个月化疗。放射学评估与横断面图像或应税疾病患者胸部x线摄影的形态。患者分为有疾病控制如果他们CR,公关或SD 6个月或更长时间。使用这种分类的反应,称为“疾病控制率”或“无进展率”,已被建议作为一个有效的响应测量的肿瘤类型(12,14]。

3所示。统计方法

以下是调查作为一个潜在的预测和/或预后因素。(我)年龄的二线化疗(不到40年/ / 60年来40到59年)。(2)性别。(3)组织学(例如,平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤)。(iv)网站的疾病开始的二线化疗(肝、肺、骨)。(v)从初步诊断到二线化疗(< 1年/ 1 - 2年/ > 2年)。(vi)类型的二线化疗(单剂/组合)。

总体存活率是说明通过评估使用kaplan - meier曲线和不同组生存率较单变量分析。多变量分析是为了确定变量的独立意义使用比例风险模型。

响应率表示为一个百分比的95%置信区间。

预后变量对响应速度的影响在一个单变量分析评估通过卡方测试,渔民精确测试,或以及在多变量分析通过二进制逻辑回归。

意义的测试都是使用双向和5%的意义;没有调整为多个测试。

4所示。结果

4.1。人口统计资料

1991年1月至2005年12月,687名新病人注册在皇家马斯登医院与局部晚期或转移性。四百三十三年接受了二线化疗。54个患者被排除在分析;综述了52个皇家马斯登医院但收到二线化疗在其他机构和2儿科患者。共有379名患者被认为有资格进行分析(176男性和203女性)。最常见的组织学亚型是平滑肌肉瘤(35.4%),其次是滑膜(13.7%)和脂肪肉瘤(10.3%)。的二线治疗40例局部晚期疾病(10.6%)和339年(89.4%)转移性疾病。肺癌是最常见的转移(60.9%),其次是肝脏(19.3%)和骨(6.1%)。一百五十三年曾在多个器官转移(40.4%)(表1)。

4.2。化疗反应

三百二十六例(86.0%)患者接受单药化疗。收到的这62单药阿霉素(19.0%)和123年(37.7%)单药异环磷酰胺。35(10.7%)接受一个代理在各种各样的第一阶段试验。一百零六名患者(28%)接受了另一个单一的代理。四十一收到trabectedin,其他方案包括infusional或口头依托泊苷,紫杉醇,达卡巴嗪和吉西他滨。三位患者(0.9%)有内分泌治疗还包括单药化疗组。53患者联合化疗,21日异环磷酰胺、阿霉素组合。中间的3个周期的化疗,与一系列的1到24。没有其它治疗肺metastastectomy以外的先进的疾病。

疾病控制被定义为CR、公关或SD的6个月,或者更多。如果一个病人有一个CR或公关小于6个月他们仍然划分实现疾病控制(这是在7公关)患者。SD为6个月或更被列为发展自由超过6个月,包括疾病控制速率组进行分析。持续时间从第一个辐射测量响应文档。疾病控制是86年(22.7%的患者)。这些8(9.3%)有一个完整的反应,20例(23.3%)有一个局部反应和58例(67.4%)有稳定的疾病为6个月以上。42岁的病人接受trabectedin 12(28.6%)疾病控制实现。18名患者接受吉西他滨和多西他赛联合4(22.2%)疾病控制实现。9(2.4%)的患者失去跟进执行任何放射性评估之前,因此判断为不应税(表2和3)。

这些患者的疾病控制,控制的持续时间是11个月(95%置信区间CI:第四个月)。(图1)取得稳定的疾病患者作为他们的最好的回应,疾病稳定的平均持续时间是6个月。这些患者疾病的58稳定6个月或更长时间。

在单变量分析,脂肪肉瘤患者疾病控制二线化疗比其他组织学亚型()。肺转移患者不太可能实现疾病控制()。患者更容易实现疾病控制化疗比单药化疗()(表4)。

患者反应(实现疾病控制)一线化疗反应的可能性更大,二线化疗虽然没有达到统计学意义(,渔民具体测试)(表5)。

多元逻辑回归分析、病理亚型和肺转移是治疗疾病控制的独立预测指标。调整后的病理学和肺转移,患者联合化疗有更好的疾病控制率()(表4)。

4.3。生存分析

无进展生存率为23%在六个月,一年11%,4%在两年。分析65例还活着的时候。生存中值从开始的二线化疗是8个月(95%置信区间CI: 7 - 10)。百分之三十六的病人还活着在一年和4%(图5年2)。

在单变量分析,老年患者有明显恶化生存()和滑膜组织学明显更好的生存()(表6)。

在多变量分析,滑膜组织学()和缺乏肺参与()与改进的整体存活率显著相关的独立因素。调整后的组织学和肺部疾病,患者在化疗结合最好的预后比处理一个代理(二线设置(表)6)。

5。讨论

二线化疗的作用转移STS并不完善。我们的研究的目的是评估反应和生存在一个没有先进STS接受二线化疗患者群在一个中心提供真实的反映来自二线化疗在日常实践中受益。这样的研究是有限的可用性的回顾性收集数据和我们的数据不包括主要肿瘤站点或组织学分级。然而我们所有患者高级进步的疾病的治疗,这样原始肿瘤的组织学分级的相关性作为预后因子。病人表现状态也记录不一致。但是,必须有一个在我们的临床实践所有病人的性能状态0到2接受化疗。研究还使用了队列的患者接受治疗主要在时代之前亚型特定治疗软组织肉瘤是练习所以当前实践可能略有不同,在前面的队列研究的一部分。

379年在我们的队列进行预处理的患者中,86.0%接受单药化疗,而61%的患者在我们的报告的一线治疗13]。越高使用联合化疗的一线设置是一致的使用更多的有毒组合方案的潜在可切除的疾病。响应联合化疗已被证明是高,不过有毒性(10]。在我们的研究中,结合患者治疗疾病控制率(36%)明显高于那些用单一药物治疗(21%)。这可能是由于化疗结合健康患者的选择。性能状态没有持续记录在数据库中,所以这一重要因素不能包括在分析中。然而,在平均年龄无显著差异是观察之间的组合与单药化疗,因此没有明显的年龄偏见的选择治疗。因此,肿瘤收缩的主要目标是迅速发展疾病的治疗或在使用二线化疗结合的设置显得合理。

应对一线化疗的患者也略微更容易应对二线化疗,虽然这没有达到统计学意义。

事实上,19%的患者接受了阿霉素二线可以用这一事实来解释一些病人会被治疗的临床试验,如研究比较异环磷酰胺和阿霉素作为一线治疗(15]。脂肪肉瘤患者有明显更好的应对二线化疗,这是符合一线化疗数据(11,13]。39的脂肪肉瘤,25(64.1%)归类为黏液样/圆细胞。这个肿瘤亚型已被证明有一线化疗更好的响应率16]。EORTC研究还指出,没有肝转移对化疗的反应更好。相比之下,我们的研究表明,肺转移患者明显不太可能对化疗。然而,我们的分析由多个行测试,因此不可能得出明确的结论对于转移性网站和响应之间的关系二线化疗。

我们患者的中位总存活数是8个月,存活率36%,五年存活率仅为4%。这与之前的研究一致估计之间的生存中值是7和12个月从开始一线化疗5]。此外,存活率已被记录为48%,一线化疗患者五年存活率8% (11,13]。在我们的研究中,年轻的年龄,滑膜组织学和缺乏肺转移与大大延长生存有关。滑膜组织学曾被发现是一线化疗患者的独立预后因子(11,13]。

可以长期生存的一小部分病人和一个EORTC研究表明完全缓解可能发生在所有的组织学亚型。这是更可能发生在那些实现了一个完整的响应一线化疗(3]。八个病人在我们组(2.1%)有足够争取降期可射频消融后二线化疗,允许残留病的手术切除。四个患者滑膜肉瘤。

总之,我们的研究表明,超过20%的软组织肉瘤患者二线化疗可以获得长期受益超过6个月。此外,在一小部分反应观察确诊患者没有回应一线化疗。脂肪肉瘤患者,患者缺乏肺转移,结合方案更容易应对二线治疗。响应或稳定的疾病持续时间的中位数是11个月,一小部分患者完全缓解,多峰性实现了管理。我们的研究证实了微分响应的组织学亚型化疗和需要选择患者的二线治疗仔细根据那些更有可能获得临床受益。仍然是一个需要新颖的有效治疗转移性STS,特别是对于某些患者chemoresistant亚型,目前有一个预后不良。