不正常的昼夜修改的δ纤维通路兴奋性特发性不宁腿综合症

文摘

不宁腿综合征(RLS)的特点是不愉快的感觉通常本地化的腿,一个冲动的举动。可能发病的机制是一个中央多巴胺功能障碍。疼痛系统的确切作用尚不清楚。这项研究的目的是探讨特发性RLS患者疼痛的途径。我们招收11例(平均年龄53.2±19.7年;7人)患有严重,主要的RLS。我们记录头皮laser-evoked势(地蜡)刺激不同的网站(手和脚)在两个不同时间条件(日间和夜间)。最后,我们将结果与健康受试者的匹配的对照组。的一个δ响应从患者获得从对照组没有不同于那些记录。然而,N1和N2-P2振幅的脚刺激后每天晚上比率增加的病人,比控件(N1:患者:133.91±50.42%;控制:83.74±34.45%; ;一个δ-N2-P2:患者:119.15±15.56%;控制:88.42±23.41%; )。这些结果表明,RLS患者生理疼痛系统修改,不出现在健康对照组。sensory-discriminative和affective-emotional组件的痛苦经验显示平行变化。本研究证实了的结构完整性δ在特发性RLS疼痛的系统,但它也表明,RLS患者生理疼痛系统修改。这些发现可能会帮助医生和有助于确定新的治疗方法。

1。介绍

特发性不宁腿综合征(RLS)是一个大型的流行感觉器官慢性疾病(1),它的特点是不愉快感觉一般本地化的腿和一个冲动的举动。RLS的病因并不完全理解。最可能的致病机制在于中枢多巴胺功能障碍。症状恶化或只存在在休息1]。RLS症状有昼夜节律:他们在晚上达到最大程度,当多巴胺水平处于最低点,随之中断睡眠(2]。运动症状,由一个incoercible冲动把腿和重复的,自发的,刻板的,自愿的,和无意识的运动的腿,存在在唤醒和睡眠(3]。

虽然没有协议的患病率RLS疼痛,一些RLS患者描述他们的感觉是痛苦的4]。伤害感受参与RLS也建议阿片类药物的治疗反应和生理多巴胺和疼痛控制之间的联系(5]。

RLS疼痛系统的确切作用尚不清楚,只有一些研究解决这个问题。RLS患者,两大纤维神经病变,主要和次要Schattschneider等人发现热感知阈值显示一个小的损伤纤维参与(6]。另一项研究[7]证明了RLS症状可能是由小纤维神经病。然而,没有发现表皮纤维异常与特发性RLS(皮肤活检的患者6]。RLS患者疼痛阈值低于控制表明疼痛处理可能被放大在这种疾病8]。最后,痛觉过敏与触觉感觉迟钝和矛盾的热感觉描述了RLS患者(9]。

Laser-evoked潜在(地蜡)记录代表人类最可靠的神经生理学技术评估疼痛的系统功能(证据级别)10]。有限公司₂激光脉冲在皮肤上激活疼痛的一个交付δ和C纤维,没有任何刺激的nonnociceptiveβ传入纤维(11]。

我们所知,只有一个先前的研究评估了疼痛的功能在使用地蜡RLS (12]。没有异常地蜡和交感皮肤反应被发现。然而,神经生理学的响应被记录在一个会话中;因此,RLS的昼夜节律的症状特点是不考虑。

本研究的目的是调查(1)的功能∂纤维通路在特发性RLS患者通过记录地蜡刺激不同的网站(手和脚)和(2)可能的修改系统兴奋性疼痛的疾病的昼夜节律有关。达到这一目的,地蜡记录在两个不同的时间(中午和夜间)。

2。方法

2.1。患者和健康对照组

我们招收11例(平均年龄53.2±19.7年;7人,4女性范围22 - 77年;疾病持续时间:13.2±15.6个月)。RLS诊断是通过使用一个结构化面试后,国际不宁腿综合征研究小组(IRLSSG)诊断标准13]。RLS症状的严重程度是衡量IRLSSG规模(13]。

入选标准是(1)初级RLS,(2)严重症状(IRLSSG分数> 15,意味着= 30.0±3.8),(3)独家或下肢的普遍参与,和(4)的一个明确的生理症状的模式。排除标准(1)其他运动障碍,其他睡眠障碍(2),(3)神经或医学疾病,(4)与慢性肌肉骨骼或神经性疼痛,关联的任何条件(5)摄入的多巴胺受体激动剂,antidopaminergic,以及其他神经活性药物(苯二氮卓类,阿片类药物,GABA-agonists等等),(6)任何条件可能导致二次RLS(肾脏疾病、贫血和妊娠)和(7)酒精或药物滥用的历史。所有患者接受了全面的医疗和神经系统检查和神经生理学测试,包括测量神经传导、体感觉诱发电位,运动诱发电位白天,一夜之间,和实验室多导睡眠图。总结了主要涉及患者临床资料表1。从患者获得临床和仪器数据与从11名健康的志愿者相比,性别与年龄匹配(平均年龄55.4±18.7年;7雄4女性,21 - 74年)。关于对照组报道在表的数据2。这项研究是由当地伦理委员会批准,所有受试者给他们的知情同意参加。

2.2。激光刺激和地蜡录音

在病人和控制、地蜡录音是在两个不同的会话:白天会话(在早期的下午,下午1点到3点之间)和夜间会话(在晚上,9点到11点之间)。地蜡获得刺激的手和脚。左、右两侧是刺激。两个20试验的平均为每个会话,每个刺激网站获得。

在地蜡录音,在沙发上躺在一个温暖的和semidarkened房间。皮肤的热刺激是由一个有限公司₂激光波长(10.6μ米,光束直径2毫米,持续时间10毫秒,有限公司₂Neurolas电子工程,佛罗伦萨,意大利)。刺激网站由氦氖激光可视化。

对皮肤的影响略的位置连续两个刺激之间的转移,以避免敏感的痛觉受器。感觉阈值(某事),定义为低刺激强度引起一个独特的针刺的感觉,被限制在三个系列的方法确定的刺激强度增加和减少。记录地蜡,我们使用了一个强度设定在2.5 x某事(记录强度、RI),感到痛苦的针刺的所有科目。interstimulus间隔(ISI)不同随机8至12秒。所有的受试者都接受一个标准录音同时收集从3头皮电极放在Fz, Cz,和侧颞区(T3和T4),定义根据脑电图记录的10 - 20国际体系。参比电极放置在鼻子和额头上的地面(Fpz)。眼球运动和眼睛眨眼被electro-oculogram监控(小城镇)。信号被放大、过滤(带通0.3 -70 Hz),为离线平均和分析和存储。分析时间1000毫秒的宽度2毫秒。自动工件拒绝系统排除在平均过程所有试验受到瞬态超过±65μV在任何记录频道,包括小城镇。为了确保注意力水平的受试者并没有改变在整个实验中,要求他们默默地计算接收到的激光刺激的数量。任何记录计数错误高于10%不会考虑进一步分析。

每次地蜡记录后,所有受试者被要求通过101点激光疼痛视觉模拟量表(血管),在“0”与没有痛苦和“100”最严重的疼痛可能怀孕。

2.3。地蜡分析

头皮地蜡包括两个主要部分:(1)N1的潜力,这是记录在颞区侧刺激方面,和(2)N2-P2复杂,显示其最大振幅的顶点(Cz)。对于所有地蜡组件,测量峰值延迟。的峰N2-P2振幅测量。因为在标签N1反应一定的困难可能是由于噪音,N1振幅计算离线通过引用颞侧电极的刺激(T3和T4) Fz铅(14]。

2.4。统计分析

以下变量在统计分析包括:血管得分,延迟,振幅的N1、N2, P2潜力。所有测量的是组内和组间比较。对比组(病人与对照组)进行每个站点的刺激(手和脚),每个刺激会话(昼夜)。此外,在每组(病人和控制),我们相比白天与夜间试验的结果为每个站点的刺激(手和脚)。最后,为了评估修改的延迟和振幅之间的所有地蜡组件之间的会话和比较这些修改病人和控制,所有神经生理措施获得夜间会议表示为相应的百分比值记录在白天会议,根据公式:

在后续步骤中执行统计分析。首先,常态分布的所有变量通过Shapiro-Wilk的测试验证;然后,非参数测试(Mann-WhitneyU以及)应用于非正态的分布参数之间的比较;最后,参数化学生的t以及,或者单向方差分析(方差分析)是用于比较正常分布变量。

显著性水平是设定在 。在倍数比较的情况下,为了避免family-wise i型错误,正式Bonferroni调整是比较适用于每个家庭,除以意义比较的数量的限制(血管评分,N1和N2-P2延迟,振幅,四个比较了:(1)控制在白天与控制在晚上,(2)患者与患者在夜间,(3)控制与病人在白天,和(4)控制与病人在晚上;因此,在显著性水平 )。统计数据进行使用SYSTAT 12软件,版本12.02.00 Windows®(版权SYSTAT®软件公司。2007)。

3所示。结果

3.1。心理物理数据

平均血管疼痛评分分数在日夜会话获得病人和控制报告在表3。RLS组控制相比,我们发现后的血管评分显著增加脚(病人:55.64±16.45;控制:34.73±15.74U以及= 21.0; )和手刺激(病人:55.91±12.93;控制:31.64±19.76;U以及= 18.0; )在晚上会话。

3.2。神经生理学数据

神经传导研究、体感觉诱发电位和运动诱发电位在所有RLS患者和控制正常。障碍的数据是一致的在所有患者严重的RLS;特别是,所有患者显示高影响延迟(表1)。

可再生的N1反应和两相的N2-P2复杂记录我们所有的病人和对照组。群体内部(白天还是晚上)团体之间(控制比病人)比较地蜡延迟和振幅没有显著差异(表4)。最后,每天晚上比率之间的所有地蜡组件比较患者和控制。N1和N2-P2振幅脚刺激后每天晚上比率增加患者(N1:患者:133.91±50.42%;控制:83.74±34.45%;U以及= 82.0; ;一个δ-N2-P2:患者:119.15±15.56%;控制:88.42±23.41%;U以及= 106; )(图1)(表5)。

4所示。讨论

的一个δ脚和手刺激后纤维反应记录我们所有的患者没有不同于对照组获得的。这一结果表明,RLS患者没有小纤维神经病。然而,尽管RLS患者显示增加的地蜡振幅和疼痛评分值在夜里到脚刺激相比,会议的第二天,在对照组,夜里地蜡振幅和脉管值降低。这表明RLS患者生理疼痛系统修改,不出现在健康对照组。这些生理修改涉及两种δn1和δ-N2-P2复杂反应。因为这些潜力有不同的功能意义,我们的研究结果支持的介入sensory-discriminative [15)和affective-emotional组件的痛苦(16]。

4.1。RLS疼痛的系统

损伤疼痛的系统的RLS一直假设和调查17]。以前唯一地蜡研究在RLS患者(12]报道正常痛觉纤维刺激的反应。然而,RLS患者检查只在白天;因此,昼夜节律的症状描述(没有考虑这种疾病12]。心理生理研究报道有争议的结果。在特发性RLS, Schattschneider等人发现正常体温感知阈值反映小纤维完整性(6]。相反,Stiasny-Kolster et al。9)描述针刺痛觉过敏,左旋多巴治疗和恢复的相关功能感觉损失(9]。痛觉过敏,而不是与机械触诱发痛,被解读为一种非典型形式的中枢敏化(9]。作者解释了RLS症状屈肌反射的表情,一个代表一个关键电路结构RLS现象学。屈肌反射被组织为一个保护装置产生疼痛的撤军的δ传入。在这个模型中,interneuronal网络中介的戒断反应连接外围传入和运动路径。这样,重叠的神经系统是“吝啬地致力于执行显然不相关的操作,如疼痛的撤军和散步。因此,该结构包含了重要的基质RLS的独特表现,都运动(冲动)和感觉(感觉迟钝)18]。

4.2。生理痛苦的修改

昼夜节律振荡的疼痛系统功能在健康受试者辩论。在一些人类研究实验疼痛记录重要的生理疼痛知觉的变化,其他研究失败记录任何临床相关的生理疼痛知觉的变化(19]。在心理生理研究中,Strian et al。20.]只能探测小的昼夜变化,特点是高个人间的变化,这是“不足以解释这种变化在临床疼痛。”在最近的一项研究与反复会话地蜡的录音在正常受试者,地蜡延迟并没有显示出显著的修改在夜间和白天的录音21]。我们的发现在对照组确认健康受试者目前只有很少或没有生理疼痛系统的波动,从而支持巴赫曼的目的论的句子et al .,根据谁“疼痛作为一个生理保护作用显著的日变化在疼痛感知健康的人类不可能”(21]。

另一方面,昼夜节律的发生和疼痛强度可能出现在不同病理条件下,如偏头痛、风湿性关节炎、牙痛、癌症和棘手的疼痛(19]。同时,在纤维肌痛有明显的昼夜节律性疼痛知觉(22]。

我们的RLS患者显示更高地蜡振幅和疼痛知觉到脚刺激在夜间比白天会话。这些生理振幅修改涉及N1和N2-P2反应。颅内地蜡录音表明,生成的N1潜力是在二级躯体感觉区(他们区)(23),而N2-P2情结是起源于前扣带皮层(ACC) (24]。特别是,P2潜在可能被视为真正的ACC活动的主要标志,而其他神经来源,如两国他们区域(25),脑岛(15,26),也许,初级躯体感觉区(SI区)(27),导致氮气反应生成。比P2潜力,N1响应不减少振幅偏离激光刺激;因此,它与疼痛的sensory-discriminative组件(15]。相反,顶点地蜡组件,尤其是P2的潜力,对认知因素非常敏感,例如,分散注意力的痛苦的刺激,因此被认为代表了神经生理学与痛苦attention-affective-emotional方面的经验(16]。考虑到在我们的病人N1和N2-P2振幅接受相同的生理改变,这些结果表明,sensory-discriminative [15)和attention-affective-emotional组件的痛苦经验(16)进行类似的修改。自从N1和P2势是由平行的脊髓通路(28),脊髓,途径提升,可能是这种变化的网站。然而,我们不能排除其他地区的中枢神经系统可能参与其中。

4.3。昼夜波动机制RLS的疼痛

RLS的昼夜变化的症状可能是相关的分子机制参与其发展。有3个主要的假设来解释感觉症状波动。首先,在RLS多巴胺能系统中发挥重要的作用。多巴胺能预测到脊髓脊椎上的产于dorsoposterior A11下丘脑区域(29日]。A11轴突主要到达背角,和项目向前motoneuronal网站(30.]。A11-diencephalic多巴胺能核提供的主要下行多巴胺控制脊髓束(31日]。A11 diencephalo-spinal通路称为关键结构疼痛控制在脊髓水平(32]。在动物模型中,两个优雅的研究表明,A11下丘脑细胞集团直接参与下行控制疼痛的33,34]。克莱门斯在RLS等人建议,多巴胺能神经元A11的功能障碍可以下行控制转向激励增加交感开车,导致高阈值的异常激活传入纤维(35]。此外,A11-diencephalic多巴胺核解剖与视交叉上核的关系密切,昼夜节律的主要结构(36之间,代表一个继电器和脊髓3]。因此,假设可以在RLS,有脉动的抑制解除疼痛的系统,由于下行控制结构的损伤。第二,功能障碍生产褪黑素,一种激素,与生理有关修改的症状在其他条件,如偏头痛和丛集性头痛37),可以有一个角色。第三,有贡献的皮质兴奋性的变化。昼夜修改描述的皮质兴奋性已经在正常受试者(38]在RLS,无论是在人类[39和在动物模型40]。在这个视图中,RLS的夜间皮质脊髓兴奋性的增加可能占运动障碍和疼痛敏感性增加。

我们必须提到我们研究的一个限制。事实上,大多数患者表现出周期性肢动(PLM)指数高。因此,我们无法确定我们的研究结果在多大程度上可能与PLM,而不是RLS。然而,PLM被发现在80 - 89%的RLS患者(41];因此,RLS和PLM之间的分离是非常困难的调查。

5。结论

我们所知,这是第一个研究RLS患者疼痛的评估系统,根据生理症状的模式。我们的研究证实了的结构完整性δ在特发性RLS疼痛的系统。然而,RLS患者显示异常生理的修改δ纤维通路兴奋性,可能是由于下丘脑多巴胺能预测到脊髓的损伤。

数据可用性

的神经生理学laser-evoked潜在的数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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