斑马鱼作为模型来研究过氧物酶体的作用Proliferating-Activated受体在脂肪生成和肥胖

文摘

的过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARs) PPARA PPARD监管者的脂质代谢与能量释放通过脂质分解的重要角色,而PPARG起着关键作用的脂质存储和脂肪生成。本文的目的是描述的角色PPARs在脂类代谢,脂肪形成,肥胖和评价斑马鱼作为一个新兴的脊椎动物模型来研究PPARs的功能。斑马鱼是一个合适的模型来研究人类疾病,包括肥胖和相关的代谢疾病,对脂肪形成和脂质代谢途径重要守恒的哺乳动物和鱼之间的关系。本文综合知识的角色PPARs在斑马鱼和关注的假定的功能PPARs斑马鱼脂肪形成。使用在网上分析,我们证实5 PPARs(的存在pparaa,pparab,pparda,ppardb,pparg)在斑马鱼基因组中67 - 74% PPARs身份对人类和老鼠。在开发期间,pparda / b假字和pparg显示在鱼鳔mRNA表达和胰腺,脂肪细胞首先开发的地区,而pparg脂肪细胞中检测到在受精后15天(dpf)。综述表明,斑马鱼是一种很有前途的模型来调查PPARs在脂肪生成的特定功能和肥胖。

1。介绍

在过去的30年里,肥胖已经成为一个在世界范围内流行,据世界卫生组织(世卫组织),超过7亿人可以作为肥胖的特征(1]。肥胖是一个风险因素对发展中II型糖尿病,心血管疾病和高血压,以及癌症。在过去的十年里,许多研究的重要生物功能描述过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARs)及其在肥胖中的作用。遗传变异在PPARs结果改变脂肪沉积和体重,肥胖的研究开发,2型糖尿病,血脂异常和心血管疾病已经确定了PPAR基因的单核苷酸多态性(snp) (2]。PPARs是脂肪细胞分化的重要因素和能量稳态和组织中高度表达活性脂质代谢。此外,PPARs参与胚胎发育、细胞分化、炎症(3- - - - - -5]。

本文的目的是描述的功能PPARs在脂质代谢和脂肪形成,特别是在肥胖和相关疾病。许多动物模型被用来研究肥胖的起源和获得更好的知识PPAR-related分子机制,我们评价斑马鱼作为一种新兴模式研究脂肪形成。我们假设PPARs在哺乳动物斑马鱼也有类似的功能。

(1)过氧物酶体Proliferator-Activated受体。PPARs核激素受体,属于NR1C类固醇受体超科亚科。PPARs的分类描述的核受体家族命名系统命名法委员会根据核受体(6]。三个PPARs已确定在脊椎动物,即PPARA (hPPAR, PPARα和NR1C1), PPARD (NR1C2 PPARβ/δ,NUCI FAAR和NUCII), PPARG (NR1C3, PPARγ)由不同的基因编码4]。的斑马鱼直接同源PPARA、PPARD PPARG被称为Pparaa, Pparab, Pparda, Ppardb, PPARG根据ZFIN命名(http://zfin.org/)。

像其他的核受体,PPARs蛋白质结构,通常由四个部分组成,即一个n端结构域(元),dna结合域(DBD),配体结合域(精神的小黑裙),连接结构(铰链)[7,8]。被忽视的热带病包含ligand-independent激活因子- 1 (AF-1)。DBD包含两个锌指具体绑定到过氧物酶体扩散者响应元件(PPRE)发起人地区PPAR目标基因(9]。c端部分蛋白质,小黑裙),由13α螺旋和4β床单形成配体结合的口袋里。小黑裙包含依赖配体激活因子2 (AF-2)和配体结合AF-2导致激活的小黑裙3,10]。表达PPARs主要是在细胞核中,尽管PPARA和PPARG也发现在细胞质中的低浓度(11,12]。PPARs可以穿梭于细胞质和细胞核出口受体识别两种不同核本地化信号(nls) PPAR蛋白(12]。

PPARs调节基因转录激活通过heterodimerization类维生素a X受体(RXR) [13,14]。所有与RXR PPARs可以形成一个复杂的,heterodimerization PPAR和RXR之间配体独立(15,16]。没有配体,PPAR: RXR必将形成ppr将作为转录抑制因子由于辅阻遏物结合蛋白质如核受体辅阻遏物1 (NCoR)和沉默中介的视黄酸和甲状腺激素受体(SMRT)。绑定特定的PPAR激动剂的小黑裙导致辅阻遏物的释放coactivation因素的复杂和招聘。的PPARs包括类固醇受体辅活化因子coactivator-1 (SRC-1) CREB-binding蛋白质(CBP), PPAR-binding蛋白质(PBP) P300,细胞周期蛋白G2, PPAR-interacting蛋白质(PRIP)和PPARγcoactivator-1 (PGC-1) [17- - - - - -19]。由于构象变化的小黑裙),PPAR: RXR异质二聚体结合的PPRE为了调节目标基因的转录启动子区域通过促进RNA聚合酶II的功能。PPRE由直接重复(DRs)包含两个hexanucleotide AGGTCA中相隔一个核苷酸序列(20.]。5′侧翼PPRE很重要的网站PPAR同种型:RXR异质二聚体结合特异性和由一序列7-nucleotide共识(C (a / G) (a / G) (a / T) CT) (21]。

PPARs的小黑裙是由特定的内源激活受体激动剂如脂肪酸、脂肪酸衍生品、磷脂、二十烷类和前列腺素(表1)。许多合成配体PPARS开发治疗糖尿病和高甘油三酯和胆固醇的水平,比如thiazolidine药物噻唑烷二酮类)和一类(表1)。最近,化学物质在环境中通过杀虫剂和邻苯二甲酸酯增塑剂等人类活动也被确认为PPAR配体(22,23]。

(2)生物功能的PPARs在脂质代谢和脂肪细胞的分化。PPARA主要参与脂肪酸氧化和与线粒体和过氧化物酶病组织中高度表达β氧化等褐色脂肪组织(蝙蝠),肝脏,心里也在一个较低的程度上,肾和肌肉(24]。PPARA由长链不饱和脂肪酸,激活类花生酸,合成一类,开发治疗血脂异常降低甘油三酸酯水平(25,26]。

PPARD广泛表达,有一个共同的功能脂肪酸代谢与PPARA相提并论。PPARD似乎也参与胚胎着床,角化细胞分化,和伤口愈合27,28]。PPARD心脏缺陷是一种很有前途的药物目标由糖尿病引起的。最近的一项研究表明,PPARD诱导葡萄糖运输的心脏肌肉细胞和糖尿病患者减少PPARD表达心肌当血糖水平很高29日]。合成受体激动剂对PPARD开发治疗肥胖和相关的条件下,随着超表达增加葡萄糖涌入,减少损失,提高胰岛素敏感性,减少脂质积累(30.]。

在人类和老鼠,PPARG基因有三个接头变体:PPARG1 PPARG2, PPARG3。PPARG1和PPARG3转化为相同的蛋白质而PPARG2包含一个额外的28个氨基酸地区被忽视的热带病由于可变剪接31日]。PPARG2是一个重要的监管机构的脂肪细胞的分化和脂窟PPARG1/3具有更一般的功能在脂质代谢和结肠癌和巨噬细胞中表达32,33]。许多合成受体激动剂也被设计用于PPARG2,服用tzd与最广为人知的是一类,都用于代谢紊乱的治疗2型糖尿病(T2DM)病人体内。服用tzd目标PPARG用来增加胰岛素敏感性,降低血糖治疗糖尿病,而且,此外,PPARG激活显示在血管保护作用[34]。服用tzd PPARG的激活也会增加患者体重增加基于PPARG函数在脂肪细胞的分化及其参与脂质稳态(35]。作为PPARG也已被证明能够调节某些癌症发展过程,它可能是一个可能的额外目标治疗癌症。新一代药物目标PPARA和PPARG都非常有前途的技术,已经被用于治疗,显示降血脂药,降血压药,抗炎,antiatherogenic行动29日,36,37]。

2。斑马鱼作为肥胖模型

许多动物模型被用来研究肥胖的病因,以获得更好的理解分子机制和可能的治疗方法。在过去的十年中,斑马鱼(鲐鱼类),成人和幼虫阶段在图所示1,已成为一个优秀的模型来研究人类疾病(38)由于该系统的优势。斑马鱼迅速发展,短生命周期和详细的基因组序列信息是可用的。新的基因组编辑技术,如取得的可用性(39]和CRISPR-Cas9 [40),以及一些转基因技术工具(MultiSiteGateway Tol2, BAC转基因技术,Gal4 /无人机和Q系统),使基因的功能研究。斑马鱼还可用于高通量基因和化学屏幕(41- - - - - -43),便于识别的分子调节生理功能。

斑马鱼是一种很有前途的肥胖研究模型,如脂质代谢通路之间守恒的哺乳动物和鱼(44- - - - - -46]。斑马鱼的关键器官,是重要的能源体内平衡和代谢在哺乳动物中,以及其他关键功能,如食欲调节大脑中(47),胰岛素调节(48),内分泌信号通过瘦素(49),存储在白色脂肪细胞脂质50,51]。像人类一样,斑马鱼继续高热量饮食节目增加血浆甘油三酯水平和肝脂肪变性以及可比性等脂类代谢相关基因的表达模式地蜡,如,PPARA, PPARG, NR3H1 [45]。它也表明,肥胖在斑马鱼恰逢血浆纤维蛋白原浓度增加,诱导通过il - 6和IL-1Bl从内脏白色脂肪组织分泌。斑马鱼、小鼠、大鼠和人类,也产生一个更高的il - 6和IL-1B高热量的喂养,增加了证据表明,鱼类和哺乳动物之间的主要代谢途径是非常相似的(45]。然而,重要的是要注意,斑马鱼可能不是一个合适的模型来研究高等脊椎动物因为褐色脂肪组织产热没有被确认在冷血的动物。斑马鱼似乎不能使产热的褐色脂肪细胞,而不是依赖甲状腺hormone-mediated过程产生热量的肌肉(52]。尽管解偶联蛋白(跟单信用证1 - 5)已确定在斑马鱼中表达的大脑,肝脏和肌肉组织而不是脂肪组织(53),哺乳动物和鱼之间的生热作用的差异是重要的考虑。

斑马鱼作为模型的一个主要优势的肥胖是脂肪细胞形成的光学透明,允许时间监测和脂肪酸的吸收在活的有机体内(54];脂肪细胞可以被可视化发展与各种染料的幼虫,包括sudanophilic染料油红O(奥罗)或苏丹染料(苏丹III、苏丹IV和苏丹黑B)和荧光染料尼罗红或LipidGreen(图1(c))50,55]。奥罗和苏丹染料是亲脂性的(脂溶性)染料,可以应用作为中性脂肪和胆甾醇酯溶性着色剂。尼罗红结合中性脂肪和磷脂而LipidGreen只有结合中性脂质(55,56]。染料如苏丹黑B和奥罗是基于固定剂的染料,和固定技术耗费时间,也可能导致变形组织的脂质滴(57),而尼罗红和LipidGreen可以应用在活的有机体内。在斑马鱼幼体使用尼罗红染色的潜力作为筛选药物的生物测试和毒理学特工最近被证明58]。

3所示。在斑马鱼脂肪形成和脂质代谢

脂肪组织的发展从多能间充质干细胞(msc)和承诺这细胞谱系产生preadipocytes(确定阶段)和随后的终端分化脂肪细胞分化期(图1(d))59,60]。在转录级联的分化导致窟(图1(d)),核激素受体PPARG和CCAAT / enhancer-binding蛋白(C / EBPα)是关键的球员。两个C / EBP家族的其他成员,C / EBPβ和C / EBPδ在分化为脂肪细胞,也是重要的因素(59,61年,62年]。C / EBPα是一种转录因子,调节PPARG表达式也autoregulates自己的表达式。在斑马鱼,直接同源的基因表达在脂肪细胞和肝51]。终端分化标记如瘦素和fabp11a也表示。脂联素也被发现在成年斑马鱼脂肪组织(63年]。

在前4 - 5天的发展,斑马鱼胚胎依赖于所提供的营养素卵黄囊包含必要的脂溶性维生素和三酰甘油(标签),以及胆固醇。在天5 - 6,卵黄囊是枯竭的,至关重要的是,开始吃幼虫提供食物。脂肪形成的最初迹象变得明显在受精后8天(dpf)内脏腔接近胰腺但只有少数的幼虫。多数幼虫,第一个组织把向右不对称内脏腔(50]。大多数组织都观察到从12 dpf起(标准长度(SL) > 5毫米)胰腺地区(51]。在我们的实验室中,利用LipidGreen染色,脂肪细胞清晰可见内脏地区15个dpf的幼虫(图的一个子集1(c))。脂肪细胞的数量与规模相关的幼虫,而不是年龄,表明排和依赖脂肪储存在脂肪细胞50,51]。在17个dpf,幼虫在胰腺癌和内脏窟区域,表明内脏窟发展不依赖但受年龄大小。皮下(20 dpf, SL > 8 2毫米),颅(22 dpf, SL > 9日4毫米)脂肪细胞尺度依赖的发展(51]。成年鱼内脏地区最大的脂肪细胞的存款,但较小的存款被发现皮下注射的尾巴和下巴,和眶周的地区。斑马鱼脂肪细胞新陈代谢活跃,能够通过缝隙连接通信64年]。脂肪细胞脂滴的大小可以改变1和100之间μm和大多数包含一个大的液滴,有些人可能包含多个小液滴在开发的早期阶段。这些特征对于哺乳动物的脂肪细胞的发展和提供证据表明斑马鱼包含窟类似于哺乳动物(50,65年]。

4所示。在斑马鱼PPARs

五ppar的存在基因在斑马鱼基因组中被描述之前(80年- - - - - -82年]。我们执行一个在网上研究研究斑马鱼与直接同源PPARs不同物种的同源性。在运用数据库(使用TBLASTX搜索工具运用GRCz10,http://www.ensembl.org/Danio_rerio/Info/Index),我们检查所有5个ppargydF4y2Ba基因在斑马鱼基因组序列可用的最新版本(GRC10)。基于哈瓦那/运用合并序列和哺乳动物斑马鱼蛋白质序列,cDNA、和核苷酸数据库(NCBI),成绩单可以识别(表2)。斑马鱼基因组经历了完整的硬骨鱼的基因组复制传承后的散度鱼类和哺乳动物的祖先83年,84年]。正因为如此,斑马鱼有两个PPARA (pparaa,pparab)和PPARD (pparda,ppardb)基因位于不同的染色体(ohnologs)。只有一个PPARG (PPARG)基因已被确认。pparaa位于染色体4的反链pparab位于25条染色体。PPARD所在的直接同源染色体22 (pparda)和8号染色体(ppardb),都是定位在链。在斑马鱼中,pparg基因定位在反向链(表11号染色体上2)。比较PPARs在人类和斑马鱼的基因组区域,我们发现守恒的同线性区域使用同线性数据库(85年]。pparaa和pparab显示两个同线性同一地区在人类科22和显示之间的同线性位置在斑马鱼基因组。同时,pparda和ppardb同线型相同的位置在人类所对应6,正如他们PPARA直接同源。pparda和ppardb斑马鱼基因组上显示同线型之间的位置。周围的斑马鱼基因组pparg高度保守的比人类所对应3(补充数据3 a - c在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2015/358029)。守恒的区域包含相同的基因在两种生物,这表明一个守恒的功能性syntenic基因之间的关系。

Pparaa和Pparab编码蛋白质长470和459个氨基酸(aa),分别。Pparda由496 aa, Ppardb长517 aa。Pparg斑马鱼和最长的PPAR 527 aa的大小。蛋白校准和系统发育树是基于来自15个不同物种的49个氨基酸序列(补充数据1)。蛋白质序列进行同源性分析并使用果仁糖多序列比对(http://www.ibi.vu.nl/programs/pralinewww/)(补充数据1和2)的补充数据。系统发育树构建使用软件Geneious 9.0 (BLOSUM62矩阵,遗传距离模型:Jukes-Cantor;Biomatters,http://www.geneious.com/)(图2)。所有斑马鱼PPARs展示人类和老鼠直接同源蛋白质的身份,相似的人类PPARA斑马鱼Pparab Pparaa 74%和67%,分别。斑马鱼Pparda和Ppardb相似人类PPARD显示,71%和73%。除此之外,斑马鱼Pparg 67%类似于人类Pparg(表3)。

氨基酸序列分析不同的同系物透露,PPARs由一个高度保守的蛋白质家族。PPARD,系统发育树显示了PPARA也和PPARG蛋白质形式不同的集群的蛋白质,尽管PPARA和PPARD聚集在一起,PPARG分支一枝独秀。PPAR基因家族的第一个基因重复事件可能发生在硬骨鱼分开鸟类和哺乳动物。第二个基因重复是特定于脊椎动物的,导致了不同的PPAR同形像(A、D、G) (86年,87年]。基因重复事件后,PPARs获得配体结合能力在一个独立的方式88年),开始发展在每个PPARS突变导致精制特异性配体(87年]。赵和他的同事们(82年)的序列对齐DBD和人类和11个不同物种之间的小黑裙。PPAR DBD和小黑裙都是高度保守的在不同的物种之间,除了非洲爪蟾蜍DBD和LDB PPARD远远少得多的守恒(83%和75%,resp)。一种解释可以在非洲爪蟾蜍PPARD不进化比其他物种,因此分离在种系发生树中的位置。

斑马鱼PPAR蛋白质包含几个大区域高度保守的氨基酸的氨基端地区(补充数据2)。的斑马鱼PPARs相似,这个地区是生物体之间高度可变。氨基地区包含守恒AF-1可以激活内源性激素和细胞因子等因素。相比之下,AF-2站点位于c端地区仍然是守恒的。像人类PPARs,斑马鱼Pparaa、Pparab Pparg包含一个苏氨酸/ serine-rich NLS2网站,参与核PPARs穿梭。这个网站没有发现Ppard ohnologs,然而,有一个苏氨酸/ serine-rich早些时候一部分蛋白质可能会导致类似的行动。的整体保护PPARG是生物体之间相当高,除了三个鱼类包括日本青鳉(Oryzias latipes)、鲑鱼(大西洋鲑)和虹鳟鱼(雄鱼mykiss),有几个(5)额外的氨基酸地区整个蛋白质。在所有鱼类,. LDB的PPARG守恒的人类(74 - 78%),这可以解释为PPARG的快速进化速率在硬骨鱼类的82年]。当比较人类和斑马鱼PPARG时,两个主要的差异斑马鱼PPARG和人类PPARG被发现。首先,第一个30 n端氨基酸的斑马鱼Pparg和两者之间的不同高度hPPARG亚型。在这一地区的蛋白质,hPPARG2包含额外的28个氨基酸相比hPPARG1同种型。相反,斑马鱼Pparg只包含16个氨基酸在这个地区不同于hPPARG2除了两种氨基酸。其次,斑马鱼Pparg有一个额外的27个氨基酸地区从第156个氨基酸。其他鱼类也有多余的氨基酸序列是可能的,在进化过程中,硬骨鱼鱼获得额外的编码序列,可以对蛋白质折叠和功能的影响。我们也观察到,所有鱼类有一个额外的蛋白质序列分析在配体结合域可见蛋白在氨基酸位置401对齐。这种额外的序列不是一个配体结合口袋的一部分,大概不应干涉绑定到特定的配体。然而,先前的研究表明不同的配体结合特异性,斑马鱼的序列比较人类和老鼠PPARg PPARg显示剩余差异LDB的(89年]。

系统发育树显示,斑马鱼PPARA ohnologs互相进一步发展相比斑马鱼PPARD ohnologs(图2)。的斑马鱼PPARD ohnologs最有可能保留了相同的功能(subfunctionalization),而斑马鱼PPARA ohnologs可能受到neofunctionalization [80年]。与鲑鱼和虹鳟鱼pparab有更多的相似之处,而pparaa在系统发育树中的一个单独的分支,与日本青鳉更高的同源性。此外,斑马鱼PPARA和PPARD ohnologs似乎比以斑马鱼PPARG彼此相关。

在鱼、PPARs已确定,但没有多少人知道他们的表情特征在发展阶段和脂肪生成。斑马鱼PPARs表达在开发过程中到目前为止所知甚少的假字的表达谱pparaa,pparab,pparda,ppardb。有限的表达研究表明执行ppardb和pparg信使rna已经表达了在开发的早期阶段(5 - 10小时后受精(高通滤波器)在整个胚胎。来自20个高通滤波器,表达更密集的头部区域和仍然是专门表示头部,鳃弓,胸鳍36高通滤波器。从这个时间点,表达数据pparda也可以和可比的ppardb和pparg。在5 dpf,检测到基因表达在鱼鳔(pparda,ppardb,pparg),在肝脏(pparda,pparg),在肠球(pparda),以及完整的肠道(pparg)[80年]。的表达模式ppard假字和pparg可以表明他们在脂肪生成中发挥作用,因为它是已知的第一个脂肪细胞出现胰腺地区鱼鳔下面(50,51]。在幼虫阶段(15 dpf),pparg信使rna是本地化发展中脂肪细胞在胰腺和肠道上皮细胞在同一细胞在尼罗红染色观察(50]。的表达pparg基因是专门检测内脏脂肪组织和胰腺与肝脏51]。

5。结论

PPARs在能源体内平衡和肥胖发展重要因素。虽然PPARA PPARD所必需的脂质分解,PPARG在脂质积累和脂肪生成过程中发挥作用。单核苷酸多态性在PPARs与肥胖的发展,2型糖尿病,脂肪代谢障碍,血脂异常和心血管疾病的风险。斑马鱼是一个新兴模型研究肥胖和相关的代谢疾病,可能非常有用的角色提供洞察PPARs肥胖的起源。所有五个PPAR基因(pparaa,pparab,pparda,ppardb,pparg人类和老鼠)显示蛋白质相似PPARs从74%到67不等。三个五个斑马鱼PPARs (pparda,ppardb,pparg)mRNA的表达鱼鳔,胰腺周围地区与前脂肪细胞将开发的网站,在15个dpf,pparg在发展中脂肪细胞表达检测。这个colocalization表明PPARs在脂肪生成的作用。然而,详细的表达研究PPARs在脂肪细胞发展的早期阶段并不可用,并确定不同的亚细胞表达PPARs在斑马鱼,特殊抗体染色需要执行或转基因鱼行应该生成。此外,更多的功能的确凿证据PPAR在斑马鱼脂肪生成可以获得的突变体的生成线。综上所述,本文表明斑马鱼是一种很有前途的模型阐明PPARs特定功能的脂肪形成和肥胖。

利益冲突

作者宣称他们没有任何利益冲突。

承认

本研究为荷兰资助科学研究组织(NWO) VIDI / 864.09.005和阿斯帕西娅/ 015.006.018。

补充材料

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