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保Jiaping金,Guixia叮,华英,应陈,元汉,范赵,Songming黄,艾华张, ”相关性PPAR基因多态性与儿童原发性肾病综合征”,PPAR研究, 卷。2013年, 文章的ID927915年, 8 页面, 2013年。 https://doi.org/10.1155/2013/927915
相关性PPAR基因多态性与儿童原发性肾病综合征
Jiaping金,1 Guixia叮,1 华英保,1 陈应,1 元汉
,1
范赵,1
Songming黄,1,2
和
艾华张1,2
1美国肾脏学、南京儿童医院、南京医科大学、广州路72号,南京,江苏210008年,中国
2儿科研究所、南京医科大学、南京、江苏210029年,中国
文摘
小儿原发性肾病综合征(pn)是一种慢性疾病被代谢和免疫功能紊乱。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)多态性与多种代谢和相关肾脏疾病。因此,我们推测,PPAR多态性可能参与pn的病理生理学。我们比较PPAR -的分布Pro12Ala Val290Met, PPAR -共激活剂,(PGC-1)Gly482Ser, PPAR -Leu162Val单核苷酸多态性(snp) pn患儿与正常对照组之间和分析与临床的相关性和代谢指标和类固醇的响应能力。没有明显的差异之间的多态性分布的pn病例和控制。然而,pn PPAR -患者(Pro12Ala) PP基因型明显高于空腹血清胰岛素,IgA, HOMA-IR水平和降低胰岛素敏感性比PA和AA基因型患者。此外,PGC-1(Gly482Ser)等位基因与低CD8 + t细胞计数和高甘油三酸酯和补体C3水平与G等位基因。没有多态性与激素的敏感性有关。这些结果表明,PPAR -(Pro12Ala)和PGC-1(Gly482Ser)单核苷酸多态性可能影响儿童胰岛素和甘油三酯代谢与pn和因此可能与慢性疾病的预后相关。
1。介绍
过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是一群ligand-activated核转录因子属于II型核受体超家族。三个PPAR亚型,PPAR -αPPAR -β和PPAR -γ,已确定在两栖动物、啮齿动物和人类(1]。最近的研究表明之间的关联PPAR基因多态性与代谢综合征(MS)与胰岛素抵抗(IR)的发展。英国产的et al。2]进行了荟萃分析32849例2型糖尿病(T2DM)病人和47456名正常对照,发现PPAR -γ(Pro12Ala)基因多态性与红外光谱和2型糖尿病有关。此外,Sparsøet al。3)表明,PPAR -α(Leu162Val)基因多态性与肥胖、2型糖尿病,和脂质代谢异常,而Andrulionyte et al。4)发现PPAR -之间的联系γ共激活剂,α(PGC-1α)Gly482Ser基因多态性和转换从葡萄糖耐量2型糖尿病。
儿童原发性肾病综合征(pn)遭受包括醣脂类代谢异常疾病,血液动力学改变,免疫功能紊乱,先前的研究已经表明,这些疾病的发展促进肾脏疾病的进展和终末期肾病(ESRD) [5]。此外,PPAR -的Ala等位基因γ显示与降低肾小球滤过率(GFR)和(ESRD)的增加出现糖尿病肾病患者的心血管疾病和死亡率(6]。因此,我们推测,PPAR基因多态性可能与发生相关,临床表现,病理类型,pn患者和治疗反应。更好的理解这些关系可以为进一步的研究提供一个理论基础的pn PPARs的病理生理作用。
我们测试这个假设利用pn患儿的临床资料和健康儿童(正常对照组,nc)。分布的单核苷酸多态性(snp) Pro12Ala和Val290Met PPAR -γ基因,Gly482Ser PGC-1α基因,Leu162Val PPAR -α基因测定pn和数控的孩子。此外,这些多态性之间的关系和临床代谢指标,蛋白尿、肾病理和治疗反应患者的pn进行调查的病理生理作用PPARs pn和确定这些多态性的潜在作用在治疗计划和预后的决心与pn的孩子。
2。对象和方法
2.1。主题
患者诊断为pn在南京儿童医院治疗,中国,2008年7月至2010年11月进行评估。基因型决定Pro12Ala和Val290Met PPAR -γ基因和Leu162Val PPAR -α111年基因进行pn患者(80名男性,31日女;平均年龄3.33岁,范围0.67 - -13.08)。基因型Gly482Ser PGC-1的决心α基因进行了108名患者(78名男性,30名女;平均年龄3.47岁,0.67 - -13.08)。所有受试者根据诊断标准诊断为pn的肾小球疾病的临床分类诊断和治疗儿童(7]。继发性肾脏疾病的存在被排除在外。没有包括患者接受β阻断剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ⅱ受体拮抗剂,糖皮质激素或其他免疫抑制剂的包容。
所有患者随访4个月至2.5年,和后续的持续时间反映了对糖皮质激素的反应。病人类固醇被分为三组:steroid-responsive肾病综合征(NS)、尿液蛋白质是负数的8周内治疗(抗类固醇NS反应),尿还包含蛋白质在8周(),激素依赖性NS,尿蛋白出现后类固醇剂量减少()。
nc是招募为选择性外科手术病人住院。基因型决定Pro12Ala和Val290Met PPAR -γ基因和Leu162Val PPAR -α基因进行了111名健康儿童收到在我们医院体检(94名男性,17岁女;平均年龄3.5岁,范围0.80 - -10.75)。基因型Gly482Ser PGC-1的决心α基因于110年执行nc(93男,17个女;平均年龄3.54岁,范围0.80 - -10.75)。详细的病史进行检查排除孩子早产和低出生体重,巨大胎儿,或母亲妊娠期糖尿病或其他重要的条件。年龄、性别、身体质量指数(BMI)数控和pn的孩子之间没有显著差异。
当地伦理委员会批准了这项研究,获得了知情同意从所有参与儿童和他们的父母。
2.2。SNP检测位置和PCR产物测序
DNA从周围静脉血使用基因组DNA提取净化设备(试剂盒科学,日耳曼敦,医学博士,美国)。苏格兰民族党基因型检测使用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR)。英杰公司的引物合成,序列如下:PPAR -γPro12Ala意义上,5′-CAAGCCCAGTCCTTTCTGTG-3′;反义5′-GCCTTTCG CTAAGGAAGTGA-3′;PPAR -γVal290Met意义上,5′-ATTCCTT AATGATGGGAGAA-3′;反义5′-TCCTCTAGTGTCTCATACGGTT-3′;PPAR -αLeu162Val意义上,5′-GACTC AAGCTGGTGTATGACAAGT-3′;反义5′-TAAGACAGCCTTACAGTGTGTTGC-3′;和PGC-1αGly482Ser意义上,5′-TGCTACCTGAGAGAG ACTTTG-3′;反义5′-CTTTCATCTTCGCTGTCATC-3′。循环条件95°C的5分钟紧随其后30 94°C的周期30年代,40年代55°C, 72°C 30年代。PCR产品Pro12Ala PPAR -的位置γ基因在大小237个基点。与限制性内切核酸酶消化Hpa二世后,所包含的基因型PP(217基点和20个基点),PA(237个基点、217个基点和20 bp),和AA(237个基点)。PCR扩增产物的大小Val290Met位置的PPAR -γ基因是145个基点。与限制性内切核酸酶消化后甲我GG(145个基点),所包含的基因型遗传算法(145个基点、110个基点和35 bp),和AA (110 bp和35 bp)。PCR产物的大小Leu162Val位置的PPAR -α基因是117个基点。用限制性内切核酸酶消化后Hinf我,所包含的基因型CC(117个基点),CG(117个基点、94个基点和23 bp),和GG(94基点和23个基点)。PCR产物的大小Gly482Ser PGC-1的位置α基因是260个基点。与限制性内切核酸酶消化Hpa二世后,所包含的基因型GG(149个基点和111个基点),GA(260个基点、149个基点和111个基点),和AA(260个基点)。Pro12Ala PPAR - PCR产品γ和Gly482Ser PGC-1α基因被送到华大基因研究院(上海)测序。测序结果如图1和2。
2.3。物理测量
在所有参与者身高和体重测量,使用三个度量值的平均值来计算身体质量指数(BMI(体重/身高2(公斤/米2))。血压(BP)测量使用的右臂肱动脉(在一个坐着的位置或在母亲的怀里),这个过程重复了2分钟。两个读数的平均值与英国石油公司为每个单独的记录。
2.4。血液测试
血液样本被从所有参与者清淡餐前一晚后,一夜之间迅速。空腹血糖(FBG)、空腹血清胰岛素(FISN),空腹血清c -肽(FCP)、血脂、肾功能、测量和凝固。之前所有样本获得的类固醇治疗。血清测量工具和日立公司提供的7600自动生化分析仪(日本)。FISN和铸造被化学发光检测化验使用工具和Elecsys 2010(罗氏)。
2.5。计算HOMA-IR胰岛细胞功能,胰岛素敏感性指数
内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能(HOMA-islet),胰岛素敏感性指数(ISI)使用以下公式计算:HOMA-IR =光纤光栅×FISN / 22.5;HOMA-islet = 20×FISN /(光纤光栅−3.5);ISI = ln(1 /光纤光栅×FISN) (7](FISNμ/ L;光纤光栅更易/ L)。
2.6。统计分析
该集团的代表样本基因型的分布估计使用哈迪温伯格平衡。使用gene-counting每个基因型的频率计算方法。正态分布数据提出了均值±标准差,和非正态的分布式数据值(范围)。与正态分布的两组比较测试或方差分析,非正规的分布式数据比较使用非参数测试。分类数据分析使用测试或逻辑回归。分析使用SPSS 16.0软件,被认为是具有统计学意义。
3所示。结果
3.1。比较PPAR -γ(Pro12Ala)和PGC-1α(Gly482Ser)基因型pn与NC组
PPAR -的频率γ(Pro12Ala)和PGC-1α(Gly482Ser)基因型数控儿童符合哈迪温伯格平衡。没有明显差异分布的PPAR -γ(Pro12Ala)和PGC-1α(Gly482Ser)基因型与pn数控儿童(和、职责)。结果如表所示1和2。
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3.2。比较临床数据与不同基因型个体间pn组
进一步分层分析结果PPAR -γ(Pro12Ala)基因型pn儿童如表所示3。没有明显差异的儿童以下参数与不同pn PPAR -γ(Pro12Ala)基因型:性别、年龄、体重指数、白蛋白水平(铝青铜)、血尿素氮(BUN)测定,血清肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、肾小球滤过率(GFR)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(hdl - c)、纤维蛋白原(光纤光栅),光纤光栅,铸造,免疫球蛋白G / M(免疫球蛋白和IgM),补体C3和C4,频率的CD3 + T细胞CD4 + T细胞、CD8 + T细胞、NK细胞和B淋巴细胞,HOMA-islet值和24小时尿蛋白(24-UP)。然而,人民党基因型患者表现出更高水平的FISN, IgA, HOMA-IR和低水平的ISI与PA和AA基因型患者。
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PGC-1进一步分层分析的结果α(Gly482Ser)基因型pn儿童如表所示4。没有明显差异的儿童以下参数与pn PGC-1不同α(Gly482Ser)基因型:性别、年龄、BMI,铝青铜,包子,可控硅,UA,肾小球滤过率(GFR)、TC、hdl - c,光纤光栅,IgA,免疫球蛋白,IgM,光纤光栅,FISN,铸造,C4,频率的CD3 + T细胞CD4 + T细胞、NK细胞和B淋巴细胞,HOMA-IR, HOMA-islet, ISI值和24-UP。然而,演示的一个等位基因低水平的患者CD8 + T细胞和TG和补体C3水平高于G等位基因的患者。
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基因的分布与pn儿童不同的病理类型分析了单因素方差分析。在PPAR -没有明显差异γ(Pro12Ala)和PGC-1α(Gly482Ser)个体间基因型不同的肾脏病理类型。结果如表所示5和6。
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儿童基因分布与pn演示不同的激素治疗的反应进行了分析测试和单因素方差分析。在PPAR -没有明显差异γ(Pro12Ala)和PGC-1α(Gly482Ser)基因型在不同患者对激素治疗的反应。结果如表所示7和8。
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4所示。讨论
PPAR -γ受体可分为三个亚型:γlγ2,γ3所示。几个PPAR -γ2突变被发现,其中最常见的是CCA-GCA 12密码子的突变的外显子2,导致脯氨酸,丙氨酸的转换。最先报道了这Pro12Ala基因多态性Chung-Jen et al。8在34个高加索人的研究。Prol2Ala因人而异的突变频率不同的民族:12%的白种人,10%在美国,4%在日本,2%在中国。我们的研究发现一个等位基因的频率为3.8%,P等位基因的96.2%。其他基因突变的PPAR -γ2 (Prol15Gin、Val290Met Rro467Leu)存在低频率和对人口的影响比较小;然而,这些突变的症状包括严重的红外,当地的脂质代谢异常,2型糖尿病和高血压。目前的研究表明,PPAR - Val290Met突变γ2基因没有在所有111 pn和111数控儿童进行了研究。此外,没有病人在当前的研究中遭受了严重的红外,当地的脂质代谢异常,2型糖尿病,高血压;这些观察结果支持的罕见突变。
先前的研究显示Pro12Ala突变与血脂水平,心血管疾病,胰岛素敏感性,2型糖尿病,肾功能2,6,9,10]。与数控的孩子相比,儿童pn证明BP增加,肾小球滤过率(GFR)下降,增加了可控硅,高尿酸血,高脂血症,提高血清c -肽水平、减少胰岛β细胞功能在疾病的早期阶段,尽管这些患者没有演示红外,hypercoagulable状态,或免疫炎症反应的证据。这些结果表明,这些特征可能与Pro12Ala基因多态性。我们分析了两个不同基因型的分布在pn和数控的孩子,竟然没有发现Pro12Ala基因多态性和pn发生之间的联系。在儿童pn进一步分层分析表明,胰岛素水平和胰岛β细胞功能下降,胰岛素敏感性增加患者的一个等位基因,在匹配年龄、性别和体重指数。Stefan et al。11]表明,这种突变与自由脂肪酸段的第二相胰岛素分泌减少人口健康与正常体重。此外,在意大利和巴西的白人人口众多研究表明,一个等位基因明显增加胰岛素敏感性(12),这表明等位基因可能具有不同的胰岛素分泌和胰岛素敏感性的影响。然而,Pro12Ala多态性的影响胰岛素分泌和灵敏度仍然是不确定的。虽然大多数研究表明,突变患者在这个网站有胰岛素分泌能力降低,增加胰岛素敏感性,负责这些影响的具体机制尚不清楚。
以前的研究证实,PPAR -γ参与肾脏疾病的病理生理学;其激活能降低BP,延缓肾动脉硬化,减少蛋白尿和可控硅,并扭转肾小球硬化症和间质纤维化的过程,这是与肾脏疾病患者的预后密切相关。Cys161Thr多态性的PPAR -γ2基因与生存相关nonhypertensive IgA肾病患者(13]。我们分析了PPAR的Pro12Ala多态性之间的关系γ2基因和pn病人对治疗的反应,并没有发现基因型分布差异荷尔蒙,hormone-resistant,激素依赖性患者。因此我们无法断定Pro12Ala多态性的PPAR -γ2可以预测激素治疗反应。虽然没有这种基因的突变检测在儿童hormone-resistant组,这可能是由于低的突变频率等位基因或小样本大小。此外,在本研究随访期间短,(ESRD)及指标如进展存活率,并发症不能相比。还需要进一步的后续研究来解决这些因素。
证据表明,PGC-1α与女士和红外密切相关,不同民族的研究发现之间的联系的染色体片段PGC-1吗α基因和医学相关表现。我们的研究表明,G等位基因的频率是一个等位基因的46.6%,为53.4%。先前的许多研究表明PGC-1 Gly482Ser多态性之间的关系α基因和红外、肥胖和2型糖尿病(4]。与数控的孩子相比,儿童pn证明BP增加,肾小球滤过率(GFR)下降,增加了可控硅,高尿酸血,高脂血症,增加了铸造,减少胰岛β细胞功能在疾病发作的时候,但没有明显的红外,hypercoagulable状态,或免疫炎症反应的证据。因此,我们推测这一现象可能与PGC1相关联α(Gly482Ser)基因多态性。我们分析了三个PGC1的分布α基因型在pn和数控的孩子,发现PGC-1之间没有联系α(Gly482Ser)基因型和pn发生。然而,进一步分层分析儿童pn表明,AA基因型患者的血TG水平显著增加匹配后的年龄,性别和体重指数。先前的研究已经表明,PGC-1α可以与PPAR -αPPAR -γ,farnesoid X受体增强脂肪酸氧化和规范TG新陈代谢(14]。此外,突变Gly482Ser PGC-1的位置α基因也可能诱发PGC-1功能变化α(15]。这些结果表明,在PGC-1功能变化αGly482Ser所引起的基因突变可能影响TG新陈代谢。动物研究表明,肝脏PGC-1 TG水平α基因敲除小鼠与对照组相比增加了三倍(16]。当前的研究结果与之前的研究一致,尽管TG水平差异基因型是不确定的。
我们进一步分析了葡萄糖代谢在光纤光栅pn的孩子和没有发现差异,FISN,铸造,HOMA-IR, HOMA-islet,和ISI GG, GA, AA基因型。因此我们无法建立一个PGC-1 Gly482Ser站点之间的联系α基因和葡萄糖代谢紊乱和IR。然而,一些先前的研究已经证明了一种密切的相关性突变PGC-1 Gly482Ser网站的α482年和葡萄糖代谢,ser显示增加罹患二型糖尿病的风险。穆勒et al。17]分析了PGC-1的snpα在非糖尿病患者皮马印第安人和表明Gly482Ser网站与IR相关。此外,皮马印第安人与g / g基因型较低水平的胰岛素分泌葡萄糖负荷后,这表明PGC-1α基因可能是一个候选基因为II型糖尿病。本研究发现患者Ser / Ser基因型光纤光栅和HOMA-IR值略高,略FISN水平较低与其他两个基因型患者相比,表明Gly482Ser站点和葡萄糖代谢之间的相关性还有待证实。
总之,这项研究的结果显示PPAR -之间没有显著的相关性γ(Prol2Ala)和PGC-1α(Gly482Ser)基因多态性和pn的发生。然而,突变Pro12Ala PPAR -的位置γ基因可能与增加胰岛素敏感性和降低胰岛素分泌与pn的孩子。此外,增加了PGC-1患者TG水平α(Gly482Ser) AA基因型表明,这种多态性可能负责TG异常与pn的孩子。
利益冲突
所有作者声明没有利益冲突,包括相关经济利益、活动、关系和从属关系。
作者的贡献
Jiaping金和Guixia叮了一样。
确认
这项工作是支持由中国国家基础研究计划973项目(2012 cb517602和2013 cb530604号),中国国家自然科学基金(81170635和81170635号),江苏省自然科学基金(BK2012001),在大学新世纪优秀人才计划(没有。ncet - 12 - 0738)。
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