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体积2008年| 文章的ID720163年| https://doi.org/10.1155/2008/720163

防止氧化应激PPAR的视网膜色素上皮细胞的死亡受体激动剂,14-Prostaglandin 15-Deoxy-Delta 12日

杰森y常 ,^1、2 Puran s波拉,^1、2 和Nalini s波拉 ^2、3

学术编辑器: Suofu秦

收到了 2007年10月30日

接受 2007年12月15日

发表 2008年3月16日

文摘

细胞氧化应激中扮演一个重要的角色在视网膜色素上皮(RPE)细胞死亡衰老和年龄相关性黄斑变性的发展。早期的报告显示,在吞噬作用的杆外段,有增加RPE氧化应激和PPAR的upregulation在这些细胞信使rna。这些研究表明,PPAR的激活可以调节细胞氧化应激。本文简要回顾最近的研究,调查RPE在不同实验条件下氧化应激。这是紧随其后的是一个详细的审查这些报告,检查自然PPAR的保护作用配体,15 d-pg,而RPE氧化应激。这个代理可以上调谷胱甘肽和防止oxidant-induced细胞内活性氧积累,线粒体去极化和细胞凋亡。这个代理的cytoprotective效果,然而,不是由其他PPAR共享受体激动剂。尽管如此,这个属性15 d-pg可能在未来发展有用的药理工具对视网膜疾病引起的氧化应激。

年龄相关性黄斑变性(AMD)是法定失明的主要原因个人50岁以上在美国和发达国家。AMD可以分为两种主要形式如下:(i) nonneovascular形式,也被称为“干”或“nonexudative“形式;这种形式的临床表现包括点和异常的视网膜色素上皮(RPE)和(2)新生血管性形式,也被称为“湿”或“渗出性”形式,即定义为脉络膜新生血管形成的外观与随后的视网膜下纤维化或椭圆形的疤痕。点超过63患者米直径(称为“软点”)有很高的风险脉络膜新生血管(1]。

有证据表明,病理改变的RPE黄斑区可能是部分负责AMD的发展(2,3]。临床异常AMD包括凝结和萎缩的RPE细胞。RPE参与光感受器外段的摄入,光感受器的一般健康。结果,RPE的病理变化可以导致感光细胞死亡和视觉障碍。研究与人类尸体的眼睛表明有年龄相关性RPE细胞凋亡就是明证TUNEL染色(4]。另一项研究进一步表明,眼AMD患者标本显示统计比那些没有AMD黄斑RPE细胞凋亡(5]。

2。可能的氧化应激在AMD的角色

视网膜暴露于阳光、高浓度的多不饱和脂肪酸和高氧环境。提出了活性氧(如过氧化氢、超氧化物阴离子,羟基自由基、单线态氧)经常在这样的环境下生成的。因此,氧化应激被认为是一个重要的角色在RPE细胞凋亡和AMD的发展(2,3]。

增加氧化应激在RPE与增加细胞过氧化氢酶有关,金属硫蛋白(6谷胱甘肽S-transferase [],7),作为一个保护机制来减少引起的细胞毒性H₂O₂和其他活性氧。这种保护机制会随着年龄的增长而减少。为例,研究分析金属硫蛋白含量的RPE黄斑区域显示显著下降(68%)岁的捐助者(平均年龄= 80岁)相比的年轻的捐助者(平均年龄= 58岁)(8]。另一份报告也得出结论,有年龄相关性降低过氧化氢酶活动的RPE [9]。这些研究表明,老年人RPE细胞更容易受到氧化应激损伤。

3所示。对RPE对氧化应激的研究:通过药物预防

鉴于RPE的观察可能是氧化应激的主要目标,进行了许多研究研究这个问题。大多数研究使用直接氧化代理,如过氧化氢(H₂O₂)或t-butylhydroperoxide(《),启动细胞氧化应激,下面将进一步讨论。其他实验氧化应激条件包括:强烈的光(10- - - - - -12)、铁(13),氧化细胞有毒的代谢产物,如A2E [14,15),丙烯醛(16],oxysterols [17- - - - - -19]。

通过使用H₂O₂或《氧化应激在RPE的直接来源,大量研究集中在策略建立细胞防御机制与侮辱。一些报告探索细胞抗氧化酵素的重要性,如过氧化氢酶(20.],glutathione-S-transferase [21,22),超氧化物歧化酶(23),而蛋氨酸亚砜还原酶(24]。生长因子包括透镜epithelium-derived生长因子(25),角质细胞生长因子(26),色素epithelium-derived因素(27也防止氧化应激。其他蛋白质,可以增强RPE对H抗氧化机制₂O₂包括bcl - 2 (28],αB-crystallin [29日),褪黑激素(30.),聚(ADP-ribose)聚合酶(31日]。

除了这些蛋白质因素上面所讨论的,许多研究人员寻求使用小分子药物来防止损害RPE H₂O₂或《旅。这些药物的例子包括:(R)α-酸(32],17-beta-estradiol [33),类黄酮(34),和左卡尼汀35]。内生PPARγ配体、15-deoxy-delta-12 14-prostaglandin J₂(15 d-pgj₂),也是非常有效的防止RPE氧化应激,下面将进一步讨论。

4所示。防止氧化应激15 d-pg RPE死亡

15 d-pgj₂前列腺素衍生物,通常存在于组织在低水平(< 1海里),但可以达到高浓度在感染和炎症(36]。在体外条件下,它可以通过化学诱导37)或物理(38)压力。它有一个非常有效的抗炎效应(39]。例如,它是一种巨噬细胞的有效抑制剂(40- - - - - -42和小胶质细胞43- - - - - -45激活。

在RPE摄入杆外段,有一代的H₂O₂(6,46)和一个10倍upregulation PPARγmRNA (47]。根据这些观察,很可能PPARγ参与RPE细胞反应对H₂O₂。我们可以假设PPARγ受体激动剂应该调节细胞对抗氧化应激。

早些时候我们曾报道PPARγ受体激动剂,15 d-pgj₂,保护₂O₂全身的RPE细胞死亡(48]。与主要人类RPE细胞,细胞预处理与15 d-pgj一夜之间₂剂量依赖性阻止H₂O₂全身的细胞毒性,提出的可行性25% (H₂O₂只有)80%的控制。被观察到的最大保护2米15 d-pgj₂。类似的保护是人类ARPE-19细胞系。虽然H₂O₂造成重大的核凝结,细胞凋亡的标志;这在很大程度上预防1米15 d-pgj₂(见图1)。然而,它应该提到15 d-pgj的保护作用₂没有共享其他PPARγ受体激动剂,如ciglitazone azelaoyl拥堵,或者LY171883。这些结果提出了一种可能,即由15 d-pgj保护作用₂不是通过PPARγ激活介导。这个想法是由其他研究人员,下面将进一步讨论。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

图1

预防H₂O₂15 d-pgj全身核凝结₂。人类RPE细胞行ARPE-19细胞治疗1.5毫米H₂O₂各个不同的时期,然后为核染色加工bisbenzimide(赫斯特33258年)来确定凋亡细胞(48];(一):未经处理的细胞;(b): 4小时;(c): 12小时;(d):治疗后16小时。箭头在(c)指向代表与凝结核,细胞的凋亡。(e):细胞使用1米15 d-pgj₂一夜之间,其次是1.5毫米H₂O₂(没有15 d-pgj 16小时₂)。凋亡细胞的数量被15 d-pgj大大减少₂。酒吧规模:100m。

15 d-pgj cytoprotective效应₂在H₂O₂对待RPE被秦等进一步研究。49]。这些调查人员证实,1米15 d-pgj₂有效地阻止H₂O₂全身的细胞死亡。其他PPARγ受体激动剂,如AGN195037或Roziglitazone,没有保护作用。由核不重要的是,减少PPARγ块15 d-pgj的保护作用₂。这组实验一起强烈表明,上述15 d-pgj₂通过PPARγ-independent机制保护RPE细胞。15 d-pgj的一些性质₂PPARγ激活的是独立的审查,斯特劳斯和玻璃(39]。

后续的研究秦et al。49)表示,15 d-pgj₂可能上调glutamylcyteine合成酶,病原反应酶调节合成谷胱甘肽(GSH)。这些研究者报道,15 d-pgj₂在1 - 2M诱导谷胱甘肽水平300%的控制。1米15 d-pgj₂,最大感应发生在18 - 24小时后治疗。这谷胱甘肽诱导似乎取决于物和p38通路,因为这些通路的抑制剂大大减少谷胱甘肽由15 d-pgj感应₂。15 d-pgj感应的谷胱甘肽₂也观察到在其他细胞类型(37,50,51]。因为细胞内谷胱甘肽在细胞对抗氧化压力是非常重要的,谷胱甘肽的感应应该有一个重要的角色在15 d-pgj造成的保护作用₂治疗。尽管诱导血红素oxygenase-1 (HO-1)与15 d-pgj cytoprotective的影响有关₂在其他研究52),这种酶没有角色在本实验系统保护观察中。

如果15 d-pgj₂极大地诱发细胞内谷胱甘肽,人会期望这个代理应该减少oxidant-induced细胞内活性氧生成。事实上,早些时候我们曾报道,15 d-pgj₂可以减少H₂O₂- - - tBH-induced活性氧在人类ARPE-19细胞(53]。例如,预处理与1的细胞米15 d-pgj₂减少1毫米H₂O₂生成的活性氧未经处理的细胞被质疑H的80%₂O₂。类似的减少与《细胞中观察到的挑战。减少显然足以保持自由基水平下临界阈值,从而使细胞存活一个有害氧化剂的侮辱。

我们的研究进一步表明,15 d-pgj₂帮助RPE细胞维持线粒体的完整性(53]。这是很重要的,因为线粒体是密切参与细胞凋亡。Oxidative stress can induce mitochondria dysfunction, which is a critical event that leads to cytochrome c release and subsequent activation of caspases, a group of enzymes that executes apoptosis [54,55]。一个重要事件与线粒体功能障碍相关的线粒体膜电位的下降(),也就是说,线粒体去极化。这个事件由氧化应激在很大程度上阻止了1米15 d-pgj₂(见图2)。这可能是防止细胞色素c的释放和随后的细胞凋亡通路的激活。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

图2

预防H₂O₂由15 d-pgj全身的线粒体膜去极化₂。绑定JC-1染料的线粒体导致两个峰值的出现。绿色(峰值545海里)代表JC-1单体染料。红(峰值595海里)代表JC-1聚集,引起线粒体膜的负电荷。线粒体膜的去极化引起的发射光谱从红绿颜色,荧光板可以量化的读者。这两个峰的相对强度测量的相对线粒体潜在的这样一个更高的比例代表更多的线粒体膜去极化。(一)——(d): JC-1 520 nm - 620 nm之间发射光谱测定了细胞在各种条件下(53];(一):未经处理的细胞;(B):细胞治疗1米15 d-pgj₂一夜之间;与1.5毫米(c):细胞治疗H₂O₂2小时;(d):细胞治疗1米15 d-pgj₂一夜之间,然后用1.5毫米H₂O₂(没有15 d-pgj₂)2小时。注意H₂O₂转变的相对强度引起的山峰,和15 d-pgj₂预处理恢复膜电位条件接近未经处理的细胞。(e) - (f):细胞使用1米15 d-pgj₂一夜之间,然后用1.5毫米H₂O₂(没有15 d-pgj₂)2小时(e)或4小时(f);然后545/595排放强度比率确定。注意在两个小时或4个小时的治疗,H₂O₂造成545/595排放强度的增加比率,表明线粒体去极化。15 d-pgj₂预处理恢复的比率值(类似于控制P< H之间的措施₂O₂治疗和15 d-pgj₂+ H₂O₂治疗细胞(e)和(f))。

5。15 d-pg Cytoprotective和细胞毒性的影响

除了上述这些研究关于15 d-pgj的保护作用₂RPE与氧化应激,这个代理cytoprotective向其他视网膜细胞。例如,Aoun et al。56)报道,谷氨酸可能诱导氧化应激和细胞死亡的大鼠视网膜神经节细胞,RGC-5细胞。这阻止了细胞死亡1 - 5米15 d-pgj₂。以外的视网膜,15 d-pgj₂是有效的防止glutamate-induced初级皮层神经元的细胞死亡(51]。两组将15 d-pgj保护作用的抗氧化特性₂。在这方面,应该注意的是,这个代理还可以防止细胞死亡引起的氧化应激的有毒代谢产物。例如,我们早些时候报道,15 d-pgj₂oxysterols阻止细胞毒性,毒性胆固醇代谢产物生成的氧化应激(下57]。15 d-pgj cytoprotective效应₂在报告中描述的其他实验系统也川et al。58和伊藤等。59]。

现在很清楚的是,15 d-pgj₂可以诱导细胞内氧化应激(60,61年]。很可能这个代理在低浓度(1 - 5米)会导致低水平的氧化应激,从而诱导细胞防御机制的建立与氧化应激。然而,在高浓度时,该代理可以引起严重的氧化应激和细胞死亡60,61年]。诱导细胞凋亡,该代理在几个细胞类型(62年- - - - - -64年]。这个有趣的双官能15 d-pgj的属性₂据报道(50),由Na和Surh评审的主题65年]。这也提示最近微阵列研究分析prosurvival和prodeath基因通过这个代理的规定(66年]。

6。结束语

氧化应激被认为发挥重要作用在RPE细胞死亡在衰老和年龄相关性黄斑变性的发展。在杆外段的吞噬作用,有一个upregulation PPARγRPE细胞。15 d-pgj自然PPARγ配体₂有一个强有力的RPE在氧化应激的保护作用。这个代理可以上调谷胱甘肽和防止oxidant-induced细胞内活性氧积累,线粒体去极化和细胞凋亡(见图3)。也有证据表明,15 d-pgj₂可以防止glutamate-induced培养视网膜神经节细胞的死亡。当前数据表明这个cytoprotection不是通过激活PPARγ介导的。15 d-pgj的抗氧化特性₂可能在未来发展有用的药理工具对视网膜疾病引起的氧化应激。

图3

15 d-pgj的保护作用₂对抗氧化应激。对RPE细胞氧化应激可导致细胞内活性氧的积累。这可能导致线粒体功能障碍,进而导致细胞凋亡通路的激活。当前数据表明15 d-pgj₂可以阻止这些事件。这种保护机制,原因之一是通过upregulation glutamylcystein合成酶的谷胱甘肽合成的激活。有可能其他cytoprotective机制也被激活,导致预防细胞凋亡。这还有待研究。

最后,基于15 d-pgj的抗炎作用₂,我们想推测,这个代理可能有效的治疗特发性自身免疫前葡萄膜炎等其他眼部疾病。来证实我们的假设,我们打算探索15 d-pgj的效果₂前在实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAAU)作为人类自身免疫性特发性前葡萄膜炎的动物模型(67年,68年]。

承认

这项工作是由基金支持的研究,以防止失明(美国纽约)。

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