TERT，OGG1和CHRNA5多态性与易感性肺癌阿尔及利亚东部协会

摘要

肺癌仍是全球最常见的癌症。基因多态性（rs2853669在TERT，rs1052133中OGG1，和rs16969968在CHRNA5基因）显示出与肺癌的危险性强烈相关。我们研究的目的是阐明这些多态性是否易患阿尔及利亚东部人口向非小细胞肺癌（NSCLC）。迄今为止，还没有研究考虑了该协会在阿尔及利亚人口。这项研究包括211个健康人和144例NSCLC。基因分型使用TaqMan探针和Sanger测序进行的，并且使用调整后的协变量的多变量logistic回归分析数据。TERT rs2853669，rs16969968 CHRNA5和OGG1 rs1052133对照多态性的频率（的MAF）次要为C：20％，A：31％，和G：29％，分别。三个多态性，没有显示一个显著的关联，但分层分析rs16969968表明，携带AA基因型的人都显著腺癌风险（那）。与AA吸烟者等位基因具有肺癌的比GG或GA基因型吸烟者的较大风险（那），这是不吸烟者的情况下。我们的研究表明，CHRNA5 rs16969968多态性与肺腺癌风险显著增加，与烟碱成瘾有关。

1.介绍

肺癌（LC）仍然是全球最常见的癌症，无论是在新发病例条款（2万新病例，所有癌症的11.6％）和死亡人数每年（170名万人死亡18.4％）1］．至于阿尔及利亚，出大约42万人口的，4000情况下，新的LC每年都会出现;它是死亡的癌症，男性首位死因，女性第七[1那2］．虽然香烟消耗量占这个惊人的数字的最大部分，LC死亡的80％以上是与烟草相关的，但只有吸烟者（通常<20％）的一小部分的发展这种疾病[3.那4.］．此外，一小部分终身不吸烟者将死于LC，表明LC是一种多因素疾病，由许多遗传和环境因素的复杂相互作用而导致[5.］．因此，开展分子生物学研究，对LC发生中的易感因素有一定的了解，找出病因变异，对LC的筛查、早期诊断和治疗具有重要意义。独立的全基因组关联研究(GWAS)被认为是报告基因型-表型关联的金标准，以及其他一些旨在寻找LC易感性单核苷酸多态性(SNP)的研究[6.-8.］．改变LC风险的重要基因有TERT、CHRNA5和OGG1，这些基因是我们在本研究中重点研究的基因。

TERT由TERT基因编码，是端粒酶的主要组成部分之一;它是一种可以添加核苷酸序列的逆转录酶(5 -TTAGGG）端粒末端[9.］．TERT的启动子区域，位于位置c.124：C> T和c.146：C> T，被认为是端粒酶活性的调控元件[10.］．T.he rs2853669 variant, located at -245 kb upstream (Ets2 binding site) of the TERT gene, prevents Ets/TCF binding, and it has been associated with lower TERT expression and decreased telomerase activity [11.］．越来越多的流行病学研究已经进行，以确定这种多态性与癌症风险之间的联系，特别是乳腺癌和LC;然而，结果并不确定[12.］．

OGG1基因位于染色体3p26.2。其蛋白是一种DNA修复酶，具有DNA糖基化酶和AP裂解酶(apuric或apyrimidic site裂解酶)活性，以清除活性氧产生的8-羟基鸟嘌呤(8-oxoG)损伤[13.］．在OGG1基因中发现rs1052133多态性;它是位于启动子区域的326 (Ser326Cys)密码子上的一个替换[14.］．的Cys326蛋白已显示出具有使用比在互补测定Ser326蛋白约弱7倍8 Hydrox的-yguanine修复能力大肠杆菌8-oxoG缺失突变株[15.］．有人建议，rs1052133与LC风险;几项研究调查了这种关联[16.-18.］．

蛋白质的基因CHRNA代码形式的受体，其结合尼古丁及其代谢物[19.］．在一个大的GWAS研究，洪等人。发现LC风险的强相关性和CHRNA5 rs16969968 SNP;它导致精氨酸在CHRNA5蛋白的高度保守的密码子398（D398N）取代为天冬氨酸[7.］．体外研究表明，rs16969968降低CHRNA5功能，有利于烟碱成瘾[20.］．许多研究已经完成，找出这个关联是直接的，或SNP是否rs16969968仅仅是增加暴露于烟草致癌物，这是不确定的[代理7.那21.-26.］．

在我们的研究中，我们对3个不同基因的SNPs感兴趣，这3个基因是通过GWAS和多个群体的TERT(启动子区rs2853669、c - 124c >T和c - 146c >T)、OGG1 (rs1052133)和CHRNA5 (rs16969968)的meta分析选择的。我们研究的目的是调查这些单核苷酸多态性如何改变阿尔及利亚东部人群LC的风险。值得一提的是，据我们所知，到目前为止，我们的人口还没有成为任何关于LC的分子研究的对象，因此，这项研究，就像任何其他开创性的工作一样，必须处理相对稀缺的数据。

一种lthough this study has been conducted within various population centers in Eastern Algeria which thus encompass several ethnic groups, Arabs and Central Algeria Berbers, yet the population mixing which took place at an accelerated pace after Algeria’s independence, the standardization of lifestyles, the rural exodus, all concurred to homogenize the genetic stock to a large extent [27.］．此外，混合和隔离的复杂过程使阿尔及利亚发现的遗传异质性与地理或文化没有很强的相关性。因此，假设不同的群体在基因上是分离的，并且对基因流动具有免疫力是不恰当的[27.那28.］．

2。材料和方法

2.1。学习人口

我们已经在144名LC患者和211个健康对照这项工作病例对照研究执行。患者首诊与非小细胞肺癌2015年6月和2016年七月间，他们从区域范围横跨5个大区（区域单位）的政府大学医院之间的东阿尔及利亚（康斯坦丁，塞提夫，巴特纳和安纳巴）和私人诊所来了。有对性别没有限制，组织学类型，或阶段，患者的例外谁拒绝参与这项研究。诊断是通过细胞学成像和组织病理学检查作出。如前所述，我们的样本主要是同质我们自信。除此之外，获得医疗的民主化，免费提供给所有的，如图中的事实，城市居民和那些来自农村地区的各种患者样品中平等的代表权，使我们能够做出的遗传同质性的要求该样品具有良好的置信度。

没有癌症和无肺部相关疾病史，对照组由个人以避免重叠基因可能的干扰。他们在同一时期的患者没有年龄和性别限制从输血中心的志愿者池选择。所有受试者都是居住在阿尔及利亚东部阿尔及利亚人。

我们使用向患者和对照组提交的标准流行病学调查问卷，并使用医疗档案收集个人数据，包括居住地区、年龄、性别、职业、吸烟状况、症状、癌症家族史、组织学亚型和TNM分期。

2.2。道德声明

我们的研究已通过当地的伦理委员会。在这项研究中使用人类血液样本和协议严格符合赫尔辛基宣言中所表达的原则，并从所有参加者或他们的家庭成员获得了知情同意书。

2.3。DNA提取和基因分型

基因组DNA从六至8毫升外周静脉血液的，将其收集到含从每个参与者乙二胺四乙酸（EDTA）的管萃取。我们用下面的盐提取过程的标准协议。DNA浓度用纳米滴一种分光光度计测量。用于基因分型和rs16969968 rs1052133，我们使用了聚合酶链反应（PCR）的TaqMan;与VIIA 7（Applied Biosystems）和的TaqMan®SNP基因分型测定试剂盒（Applied Biosystems）中，我们使用由制造商推荐的标准协议。

该启动子TERT通过PCR扩增，并使用PCR引物如下：5ACCGTTCAGTTA GCGATTTCCCACGTGCGCAGAGGAC3（向前），和R 5CGGATAGCAAGCTCGTCTCCCAGTGGA TTCGCGGGC3(反向)。然后，使用Big Dye Terminator Chemistry V.I和自动荧光测序仪，ABI 48毛细管阵列测序仪(Applied Biosystems 3730)，对其进行正向和反向Sanger测序。数据管理和分析是使用SeqScape完成的。对于TERT测序，我们只能对126例患者和94例对照进行测序。

２.４.统计分析

为了估计样本大小，我们使用了R包“epiCalc”(版本2.9.0.1)中的函数，并从NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/）和研究功率固定为80％。基因型分布的Hardy-Weinberg平衡中使用来自R包“哈迪 - 温伯格”（版本1.6.1）的函数的对照受试者进行评价。

三个多态性与LC风险之间的关联的强度是通过用相应的置信区间（95％CI）计算比值比（OR）来评估。该口服补液盐也为杂合子模型进行（AA与AA，其中A：主要的等位基因和：次要等位基因），纯合子模型（AA与AA），隐性模型（AA + AA与AA）和主导模式（AA与AA + AA）。我们使用Pearson卡方检验人口统计变量的分布相比较，吸烟状况，以及病例与对照组之间的三个基因的基因型。为了计算OR和95％CI，无条件逻辑回归分析被执行。此外，多个非条件Logistic回归与调整为可能的混杂因素（年龄，性别和吸烟）分析被执行以计算调整OR和95％CI。与OR和相应的顺顺的统计测试是使用R项目的统计计算（R版本3.5.1），并从包的质量和questionr特别功能（版本0.7.0）的公开可用的软件包来完成。所有的统计分析是双面，并且显着性水平设定在．

结果

3．1.学科特点

为了测试TERT，OGG1和CHRNA5基因多态性与LC的风险之间的关联，我们进行了病例对照研究，包括144非小细胞肺癌病例和211个控制就读于东阿尔及利亚（康斯坦丁，塞提夫，巴特纳，和四个大学医院安纳巴）。年龄，性别，吸烟史，和组织学类型研究对象之间的分布总结在表1．性别和年龄的分布如下：病例和对照组之间的统计学显著（）。因此，在本研究人群中病例和对照组不完全匹配。在这些病例中，66%诊断为腺癌，34%诊断为鳞状细胞癌。大约73%的病例受试者和37%的对照受试者曾经吸烟。如预期，个案受试者的水平显著高于( ）比对照组吸烟。


特征	病例（％）（）	对照（％）（）	价值

性别			<0.01
男性	119（83）	134（63.5）
女	25（17）	77（36.5）
年龄（年）			<0.01
< 60	72（50）	170 (80.5)
≥60	72（50）	41（19.5）
平均年龄（范围）	59.85（26-80）	52.33（20-88）
吸烟状态			<0.01
吸烟者	104（73）	61（38）
不吸烟者	38（27）	100（62）
任何信息	2	50
组织学			/
腺癌	96例(66%)	/
鳞状细胞癌	48 (34%)

基于Pearson卡方检验值。

３．２．候选snp与LC风险的关联分析

TERT，OGG1，并在病例和对照CHRNA5基因多态性的分布示于表2．对照组3个基因多态性的等位基因频率均符合Hardy-Weinberg平衡;的值:TERT为0.15,OGG1为0.49,CHRNA5为0.15。


基因	基因型/模式^一种	例（％）	控制（％）		要么(CI)

叔rs2853669		126.	94
	TT	71（56.3）	57（61）	裁判	-	-
	TC	49（38.9）	36 (38)	0.755	0.99（0.53-1.89）	0.99
	CC.	6（4,8）	1（1）	0.11	4.15 (0.61 - -83.73)	0.21
	T.	191（76）	150（80）	裁判	-	-
	C.	61（24）	38（20）		1.22（0.72-2.07）	0.45
	隐性			0.12	4.72（0.68-97.04）	0.17
	主导的			0.52	1.11（0.59-2.07）	0.75

CHRNA5^B.rs16969968		143	211.
	GG.	60（42）	93（44.3）	裁判	-	-
	GA.	64（44.8）	105（49.8）	0.8	0.98（0.58-1.63）	0.93
	AA.	19（13.2）	13 (6.2)	0.03	1.75（0.68-4.69）	0.25
	G	184（64.3）	291 (69)	裁判	-	-
	一种	102（35.7）	131 (31)		1.16 (0.80 - -1.68)	0.41
	隐性			0.02	1.83（0.78-4.48）	0.16
	主导的			0.69	1.07 (0.65 - -1.76)	0.78

OGG1^B.rs1052133		144	210.
	CC.	79 (54.9)	107 (50.9)	裁判	-	-
	CG.	54（37.5）	83（39.3）	0.58	0.88（0.52-1.48）	0.62
	GG.	11 (7.6)	20（9.5）	0.46	1.45 (0.53 - -4.07)	0.46
	C.	212 (73.6)	297 (71)	裁判	-	-
	G	76 (26.4)	123（29）		1.01（0.68-1.5）	0.92
	隐性			0.53	1.44 (0.55 - -3.83)	0.45
	主导的			0.46	0.94（0.57-1.54）	0.79

要么 = odds ratio; CI = confidence interval.或根据性别、年龄和烟草消费量进行调整。^一种显性模式:AA vs AA + AA，其中A为主要等位基因，A为次要等位基因;隐性模式:AA+ AA vs AA。^B.由于基因型失败，患者总数可能不能加起来。

在对TERT基因启动子进行测序后，我们在该群体中未发现这两个snp (c.124C>T, c.146C>T)，但我们观察到rs2853669多态性的存在，且频率较高。

等位基因TERT rs2853669，OGG1 rs1052133，的频率（的MAF）的次要和CHRNA5 rs16969968和在病例/对照多态性分别为C：％，G：％，并且A：分别为%。在所有模型中，LC组与对照组的TERT和OGG1基因型分布无显著性差异，而CHRNA5基因型分布在隐性和纯合子模式中有显著性差异( 和那分别)。在调整性别和年龄后，意义变得边缘(数据未显示)，而在调整性别、年龄和烟草消费因素后，我们发现相关性消失了( 那那那和那那那分别)。

3.3。研究了LC风险分层分析的3个SNPs

然后，我们根据烟草消费、组织学类型进行了分层分析(见表)3.），年龄和性别（表4.），以研究基因多态性与分层因素之间的关联显性，隐性共显性模型。除此之外，我们就读于等位基因的水平，这些协会（表5.）。


人口	基因	基因型	例/控制^一种		要么_adj.	CI._adj.	_adj.

吸烟者	叔rs2853669	TT	46/20		裁判
		TC	40/19	0.81	0.86	-188 (0.39)	0.71
		CC.	5/0	0.14	-	-	0.99
		主导（TC + CC）	46/20	0.93	0.97	(0.44 - -2.10)	0.94
		隐性（TC + TT）	39分之86	0.13	-	-	0.98
	CHRNA5R.s16969968	GG.	24分之42		裁判
		GA.	44/34	0.37	0.72	(0.36 - -1.42)	0.35
		AA.	18/3	0.05	3.29	（0.79-15.28）	0.08
		主导（GA + AA）	37分之62	0.89	0.93	(0.48 - -1.79)	0.83
		隐性（GA + GG）	58分之86	0.02	3.91	(1.24 - -17.34)	0.03
	OGG1 rs1052133	CC.	59/35		裁判
		CG.	36/23	0.82	0.81	(0.40 - -1.63)	0.56
		GG.	9/3	0.40	2.01	(0.53 - -9.80)	0.32
		主导（CG + GG）	45/26	0.93	0.92	(0.48 - -1.78)	0.82
		隐性的(CG + CC)	58分之95	0.37	2.03	(0.57 - -9.59)	0.30

不吸烟者	叔rs2853669	TT	23/30		裁判
		TC	9/9	0.62	1.32	（0.42-4.19）	0.63
		CC.	1/1	0.85	1.54	（0.05-41.59）	0.76
		主导（TC + CC）	10／10	0.61	1.38	(0.46 - -4.17)	0.55
		隐性（TC + TT）	32/39	0.89	1.71	（0.06-47.92）	0.71
	CHRNA5 rs16969968	GG.	16/49		裁判
		GA.	22/44	0.4	1.36	（0.61-3.05）	0.44
		AA.	1/7	0.44	0.33	(0.01 - -2.49)	0.36
		主导（GA + AA）	21/51	0.54	1.19	(0.54 - -2.63)	0.65
		隐性（GA + GG）	93分之36	0.34	0.31	(0.01 - -1.97)	0.29
	OGG1 rs1052133	CC.	18/48		裁判
		CG.	18/45	0.86	0.94	（0.42-2.10）	0.89
		GG.	2/7	0.74	0.83	（0.10 - 4.23）	0.84
		主导的	20/52	0.94	0.91	（0.42-1.99）	0.82
		隐性	93分之36	0.71	0.84	(0.11 - -3.80)	0.83

腺癌	叔rs2853669	TT	50/57		裁判
		TC	33/36	0.88	1.01	（0.50-2）	0.97
		CC.	3/1	0.26	3.39	（0.39-72.50）	0.31
		主导（TC + CC）	36/37	0.73	1.09	（0.55-2.13）	0.79
		隐性（TC + TT）	93分之83	0.27	3.90	（0.43-85.93）	0.26
	CHRNA5R.s16969968	GG.	37/93		裁判
		GA.	105分之42	0.98	1.01	（0.57-1.79）	0.95
		AA.	16/13	0.005.	2.54	(0.95 - -7.07)	0.06
		主导（GA + AA）	58/118	0.40	1.18	(0.68 - -2.06)	0.53
		隐性（GA + GG）	79/198	0.003	2.55	（1.07-6.35）	0.03
	OGG1 rs1052133	CC.	50/107		裁判
		CG.	83分之39	0.98	0.95	（0.53-1.67）	0.86
		GG.	7/20	0.53	1.61	(0.52 - -4.80)	0.39
		主导（CG + GG）	46/103	0.85	1.00	（0.58-1.73）	0.97
		隐性的(CG + CC)	190分之89	0.52	1.49	(0.50 - -4.24)	0.45

鳞	叔rs2853669	TT	21/57		裁判
		TC	16/36	0.63	1.10	（0.43-2.77）	0.83
		CC.	3/1	0.03	10.87	(0.67 - -573.04)	0.15
		主导（TC + CC）	19/37	0.38	1.26	(0.51 - -3.12)	0.60
		隐性（TC + TT）	37/93	0.04	7.60	(0.65 - -208.01)	0.14
	CHRNA5 rs16969968	GG.	23/93		裁判
		GA.	105分之22	0.61	0.81	(0.37 - -1.71)	0.58
		AA.	3/13	0.91	0.78	(0.13 - -3.71)	0.76
		主导（GA + AA）	118分之25	0.62	0.80	(0.38 - -1.68)	0.56
		隐性（GA + GG）	198分之45	0.98	0.93	(0.18 - -3.95)	0.93
	OGG1 rs1052133	CC.	29/107		裁判
		CG.	83分之15	0.24	0.64	(0.28 - -1.42)	0.28
		GG.	4/20	0.60	1.50	(0.31 - -6.72)	0.59
		主导（CG + GG）	19/103	0.23	0.71	(0.33 - -1.52)	0.39
		隐性的(CG + CC)	190分之44	0.79	1.67	（0.38-6.66）	0.46

要么 = odds ratio; CI = confidence interval; Adj = adjusted.OR性别和年龄进行调整。或调整了性别，年龄和吸烟习惯。^一种数字可能不是患者总数加起来由于基因型故障。


人口	基因	基因型	例/控制^一种		要么_adj.	CI._adj.	_adj.

男性	叔rs2853669	TT	55/40		裁判
		TC	40/32	0.76	0.74	(0.35 - -1.55)	0.43
		CC.	6/0	0.04	-	-	0.99
		主导（TC + CC）	第46/32号	0.88	0.90	(0.43 - -1.86)	0.78
		隐性（TC + TT）	72分之95	0.03	-	-	0.98
	CHRNA5 rs16969968	GG.	49/60		裁判
		GA.	51/65	0.88	0.92	（0.50-1.71）	0.80
		AA.	18/9	0.04	1.99	(0.70 - -6.26)	0.20
		主导（GA + AA）	69/74	0.60	1.05	(0.58 - -1.90)	0.85
		隐性（GA + GG）	100/125	0.02	2.09	(0.82 - -5.88)	0.13
	OGG1 rs1052133	CC.	68/67		裁判
		CG.	42/51	0.43	0.80	(0.44 - -1.48)	0.47
		GG.	9/15	0.24	1.49	(0.44 - -5.52)	0.52
		主导（CG + GG）	51/66	0.28	0.87	（0.48-1.56）	0.64
		隐性的(CG + CC)	110/118	0.31	1.51	(0.47 - -5.36)	0.48

女	叔rs2853669	TT	16/17		裁判
		TC	9/4	0.20	2.49	（0.66-10.91）	0.19
		CC.	0/1	0.33	-	-	0.99
		主导（TC + CC）	9/5	0.32	2.02	（0.56-7.97）	0.29
		隐性（TC + TT）	25/21	0.28	-	-	0.99
	CHRNA5 rs16969968	GG.	11/33		裁判
		GA.	13/40	0.95	1.03	（0.39-2.70）	0.94
		AA.	1/4	0.80	0.75	（0.02-8.22）	0.83
		主导（GA + AA）	14/44	0.92	1.01	(0.39 - -2.62)	0.97
		隐性(GG + AA)	24/73	0.81	0.85	（0.03-7.46）	0.90
	OGG1 rs1052133	CC.	11/40		裁判
		CG.	12/32	0.51	1.06	(0.39 - -2.85)	0.89
		GG.	2/5	0.67	1.23	（0.14-7.25）	0.82
		主导的	14/37	0.48	1.06	(0.41 - -2.77)	0.89
		隐性	23/72	0.79	1.20	（0.16-6.24）	0.83

> 60	叔rs2853669	TT	32/16		裁判
		TC	28/5	0.06	2.26	(0.72 - -7.97)	0.17
		CC.	3/0	0.22	-	-	0.99
		主导（TC + CC）	31/5	0.04	2.49	(0.80 - -8.72)	0.12
		隐性（TC + TT）	60/21	0.30	-	-	0.99
	CHRNA5 rs16969968	GG.	31/16		裁判
		GA.	23分之29	0.30	0.62	（0.26-1.43）	0.27
		AA.	12/2	0.15	2.83	（0.62-20.48）	0.22
		主导（GA + AA）	42/93	0.52	1.26	（0.66-2.42）	0.46
		隐性(GG + AA)	159分之64	0.36	1.22	（0.38-3.86）	0.72
	OGG1 rs1052133	CC.	38/15		裁判
		CG.	29/26	0.04	0.49	（0.21-1.11）	0.09
		GG.	5/0	0.16	-	-	0.99
		主导（CG + GG）	34/26	0.09	0.58	(0.25 - -1.29)	0.18
		隐性的(CG + CC)	67/41	0.08	-	-	0.98

< 60	叔rs2853669	TT	39/41		裁判
		TC	21/31	0.34	0.67	（0.30-1.48）	0.33
		CC.	3/1	0.30	2.99	（0.33-65.93）	0.37
		主导（TC + CC）	24/32	0.49	0.76	（0.34-1.63）	0.48
		隐性（TC + TT）	60/72	0.24	3.70	(0.41 - -82.55)	0.28
	CHRNA5 rs16969968	GG.	77分之29		裁判
		GA.	35/82	0.67	1.26	（0.65-2.44）	0.48
		AA.	7/11	0.31	1.27	（0.35-4.48）	0.70
		主导（GA + AA）	42/93	0.52	1.26	（0.66-2.42）	0.46
		隐性(GG + GA)	159分之64	0.36	1.22	（0.38-3.86）	0.72
	OGG1 rs1052133	CC.	41/92号		裁判
		CG.	25/57	0.95	1.33	（0.76-2.66）	0.41
		GG.	6/20	0.42	1.01	（0.30-3.20）	0.97
		主导（CG + GG）	31/77	0.72	1.27	(0.67 - -2.44)	0.45
		隐性的(CG + CC)	149分之66	0.42	0.90	（0.27-2.75）	0.86

要么 = odds ratio; CI = confidence interval; Adj = adjusted.或者根据吸烟和性别调整。OR年龄和吸烟习惯进行调整。^一种数字可能不是患者总数加起来由于基因型故障。


人口	基因	等位基因	案例/控制^一种	P.	要么_adj.	CI._adj.	_adj.

吸烟者	塔特	T.	59分之132
	塔特	C.	50/19	0.60	1.15	0.62 - -2.18	0.66
	CHRNA5	G	128/82
	CHRNA5	一种	80/40	0.30	1.25	0.78-2.03	0.34
	OGG1	C.	93分之154
	OGG1	G	54/29	0.65	1.07	0.64-1.83	0.79

不吸烟者	塔特	T.	55/69
	塔特	C.	11/11	0.62	1.36	0.52-3.54	0.52
	CHRNA5	G	52/142
	CHRNA5	一种	58分之22	0.91	0.98	0.53 - -1.78	0.95
	OGG1	C.	54/141
	OGG1	G	22/59	0.93	0.92	0.50 - -1.67	0.81

腺癌	塔特	T.	131/128
	塔特	C.	30分之39	0.38	1.16	0.66-2.04	0.57
	CHRNA5	G	224分之114
	CHRNA5	一种	74/98	0.04	1.33	0.89-1.98	0.15
	OGG1	C.	234分之137
	OGG1	G	53/88	0.88	1.07	0.69 - -1.63	0.75

鳞	塔特	T.	56/128
	塔特	C.	22/30	0.11	1.48	0.71-3.08	0.28
	CHRNA5	G	224分之66
	CHRNA5	一种	98分之28	0.90	0.87	0.49 - -1.52	0.64
	OGG1	C.	234分之71
	OGG1	G	23/88	0.58	0.88	0.48-1.60	0.70

男性	塔特	T.	146/90
	塔特	C.	52/24号决议	0.30	1.15	0.64-2.11	0.63
	CHRNA5	G	145/123
	CHRNA5	一种	57分之87	0.21	1.21	0.78-1.87	0.38
	OGG1	C.	133分之175
	OGG1	G	60/47	0.91	0.98	0.61-1.57	0.93

女	塔特	T.	41/38
	塔特	C.	9/6	0.56	1.45	0.47 - -4.76	0.51
	CHRNA5	G	35/101
	CHRNA5	一种	41分之15	0.88	0.99	0.47-2.02	0.98
	OGG1	C.	101分之34
	OGG1	G	41分之16	0.68	1.07	0.51-2.16	0.85

> 60	塔特	T.	第92/37号
	塔特	C.	34/5	0.04	2.21	0.84 - -6.96	0.13
	CHRNA5	G	91/53
	CHRNA5	一种	53/27	0.65	1.12	0.63-2.03	0.69
	OGG1	C.	105/55
	OGG1	G	25分之39	0.51	0.86	0.47-1.61	0.64

< 60	塔特	T.	91分之95
	塔特	C.	27/25	0.91	0.94	0.49-1.79	0.86
	CHRNA5	G	171分之89
	CHRNA5	一种	49/71	0.21	1.18	0.73-1.90	0.48
	OGG1	C.	179分之103
	OGG1	G	37/63	0.93	1.14	0.68-1.89	0.60

要么 = odds ratio; CI = confidence interval; Adj = adjusted.或者根据吸烟和性别调整。OR年龄和吸烟习惯进行调整。^一种由于基因型失败，患者总数可能不能加起来。OR性别和年龄进行调整。OR性别，年龄和吸烟习惯进行调整。

对于TERT rs2853669，结果显示，有CT或CC基因型的人，并通过60年过苦难的更大风险来自LC比那些携带TT基因型（）。在男性中，纯合子基因型CC增加LC比TT或TC基因型与风险（桌子3.）。除此之外，患者CC基因型必须有一个扁平型，而不是腺癌的倾向。但调整后，有三个因素分层无统计学意义。

OGG1 rs1052133除年龄(>60岁)外，与分层因子无显著性差异。OGG1 rs1052133与分层因子无显著性差异，除年龄(>60岁)外，OGG1 rs1052133与分层因子无显著性差异。）。在调整年龄、性别和吸烟状况后，这一意义变得略微显著( 那Or = 0.49, ci =(0.21-1.11))。

对于CHRNA5 rs16969968，我们观察到，与具有GG或GA基因型的男性相比，具有隐性基因型(AA)的男性发生LC的风险增加．不过，调整后的意义消失。与AA吸烟者等位基因具有LC的比GG或GA基因型吸烟者的较大风险（）;在调整了年龄和性别之后，与意义仍然存在那那和．根据组织学类型进行分层分析时，我们观察到在隐性和纯合子模型下，AA等位基因者优先为腺癌型而非鳞状癌型和那分别。这一风险不受其他因素(年龄、性别和吸烟)的影响那那和．

至于按性别，吸烟，病理类型和年龄的分层分析，根据等位基因，没有显著的关联被发现。

4.讨论

LC的发病率高，预后差，已成为世界性的重大健康问题。虽然LC与环境中接触致癌物，特别是吸烟有关，但只有一些吸烟者会患上LC，这表明个体间对疾病的易感性存在差异。在本研究中，肺细胞中涉及致癌物代谢或受损DNA修复的三个基因TERT (rs2853669)、OGG1 (rs1052133)和CHRNA5 (rs16969968)的多态性，在一项针对144名患者和211名阿尔及利亚东部人群的病例对照研究中，研究了其与非小细胞肺癌风险的相关性，试图解释这种个体间差异。

在我们的人口，没有这三个基因节目除了CHRNA5在LC风险的影响，rs16969968 SNP，这是病例与对照组之间显著不同，但调整后的意义消失。这些结果是根据许多研究的结论，但矛盾的人[16.那26.那29.］．等位基因频率分别不同于其他人群，靠近那些高加索人群中发现稍有不同，但来自亚洲和非洲的人口[大大不同30.］．

对于TERT基因测序其子之后，我们在人群中rs2853669多态性鉴定。在我们的对照组rs2853669的MAF是％。根据文献和HapMap项目数据，有rs2853669在白种人和亚洲人群，C的的MAF之间没有大的差别：26％-37％[12.那31.］．总体而言，在我们的研究中，没有显著相关性的rs2853669与NSCLC发现。在分层分析，无明显差异，注意到所有分层因素。只有两个研究中，分别对亚洲人群专门进行LC进行，他们发现rs2853669和LC风险[之间有很强的相关32那33］．其中十三项研究涉及16个数据集汇集评估rs2853669和癌症风险之间的关联大的最近的一项荟萃分析，实现，研究人员证明，rs2853669本身并不会增加或减少整体风险和预后。在由癌症类型分层分析，有保护作用被发现的乳腺癌和显著关联被发现的LC和成胶质细胞瘤;然而，研究的少数限制了它的可信度[29.］．同时，同一目标的先例的另一个最近的荟萃分析曾表明rs2853669多态性显著与纯合子模型癌症风险增加相关的汇总结果。在分层分析，观察到显著增加癌症的风险为亚洲人，但不能因此对白人患者。由癌症类型的亚组分析还显示在LC的风险显著增加，但不是乳腺癌[12.］．

对于OGG1 rs1052133，先前的研究已经表明，所述变体的纯合携带者似乎具有朝向氧化DNA损伤减少修复能力，和以前的证据表明LC患者的肺组织中更高水平的8-氧鸟嘌呤的以上的患者的肺组织中无癌症[34那35］．许多研究已经调查了LC和这个SNP之间的联系，结果是非常多样化的[16.-18.］．在我们的研究中，rs1052133对照组的MAFs为％，这比以前为白种人（15％至25％）报告频率略高，并且比那些报道的降低（40％至62％），用于亚洲人群，但与用于土耳其群体中获得（33％）的那些一致，和类似的发现（％）在北非人群的研究[16.那36那37］．携带纯合变异等位基因的个体GG的频率在对照组（9.5％）比例（7.6％），这表明有保护作用略高，但此差异无统计学显著（）。两个以前的研究发现，该SNP可能对LC保护作用[36那38］．总体而言，rs1052133不会对非小细胞肺癌在我国人口的风险没有任何影响。这些结果与三项研究的结论一致，但在证据不一致其他两项研究[13.那36那39-41］．Duan等人进行了荟萃分析(来自8项研究的数据)，未发现OGG1 rs1052133与NSCLC风险之间存在关联[16.］．似乎可能亚洲人具有高得多的易感性LC比其他由于具有用于所述变体G等位基因更高的频率[42那43］．

在我们的组织学类型，性别，年龄和吸烟习惯分层分析，只有年龄呈现非小细胞肺癌的危险性超过60岁，背着一个隐性GG基因型的人一个轻微显著上升。然而，结果由Hung等人获得的。不同意与我们的[34］．

我们的发现不能解释与健康对照组相比，非小细胞肺癌患者通过白细胞切割8-oxoG的能力显著降低。一种可能的解释是，OGG1基因多态性只是可能影响OGG1活性的众多参数之一。Lee等人提出的另一种解释是，GG基因型仅在细胞氧化应激条件下修复氧化产生的DNA损伤时存在缺陷[44］．然而，这两种假设都需要在未来的研究中得到证实。

rs16969968 CHRNA5多态性是大量研究的主题[21.那23.那26.那45］．不同的基因表达与疾病相关研究提供了证据表明，尼古丁依赖风险和LC风险是由该基因多态性的影响。这种变异是常见于欧洲和中东的起源，（群％-43％），但不常见的非洲，东亚和美洲土著人群（<5％）20.］．对于阿尔及利亚人群，对照组rs16969968的MAFs为％，这是在与结果不一致找到符合Mozabit族群（ (%)46］．这一结果可以解释，因为莫扎比人由于实行内婚制而在基因上从其余人口中脱颖而出[46］．我们的研究结果显示，在病例中变异等位基因减少，而在对照组中没有，但在调整性别、年龄和吸烟后，这一意义消失了( ）。因此，我们的数据不支持在非小细胞肺癌的风险SNP具有重要作用。然而，在不同的族群，主要是白人以前的研究，表明rs16969968和LC风险之间的比较重要的关联。

当根据组织学亚型分层时，rs16969968在ADK中与LC风险相关，而在SCC中不相关( ）在隐性模型。Falvella等。报道，CHRNA5 mRNA水平被上调在ADK 30倍与那些具有GG基因型相比，携带AA基因型的个体的正常肺组织相比[47］．然而，Jaworoska等。表明该位点在LC的所有病理亚型牵连48］．尽管ADK和SCC属于NSCLC，但它们具有相同的分子模式，因此rs16969968可能会根据不同的组织学亚型对LC易感性产生不同的影响。需要更多的研究来证实这一假设。

吸烟因素分层研究显示，AA基因型吸烟者患NSCLC的风险是GA和GG基因型吸烟者的4倍。Le Marchand等人报告的结果可以解释我们的结果;作者发现，与非携带者相比，AA基因型的吸烟者吸更多的香烟，但也吸得更重，每支香烟抽出更多的尼古丁和致癌物[49］．在另一方面，另一可能的解释是rs16969968导致降低的受体活性和携带A等位基因，个人的变体，可能需要更大量的尼古丁的实现多巴胺释放的相同的水平[20.］．在另一方面，一个荟萃分析的结论是，rs16969968-A预计延迟戒烟和LC诊断年龄较早[50］．它是由忘记等人意识到最近的一项研究证实。这表明转基因大鼠表达人烟碱受体基因多态性自我管理在高剂量的尼古丁和尼古丁表现出寻求比野生型的高尼古丁诱导复职。此复发与减少的神经元活性的间核相关联51］．所有这些研究表明rs169699968的重要性，特别是对LC的早期诊断，并可能为戒烟干预的新疗法提供潜在的靶点。特别是，前瞻性研究表明，到2030年，烟草使用将导致1 000万人死亡，使其成为可预防死亡的主要原因[52］．

它说，阿尔及利亚人口属于非洲最大的国家，是一个非常特殊的群体遗传明智由于与柏柏尔人是该地区的外来人口既有历史和文化的原因是很重要的[53］．地区的历史见证许多入侵,征服,并迁移到腓尼基人,罗马人,汪达尔人、拜占庭人、阿拉伯人,犹太人,西班牙语和法语,让它真正的外加剂可以解释为什么加的阿尔及利亚人接近白人和中东的,没有发现显著的关联。此外，一些柏柏尔人(图阿雷格人、莫扎比人)与遗传上的北非人不同，他们经历了长时间的基因隔离[27.］．这可以解释所发现的Mozabite的rs16969968 CHRNA5 MAFs之间的显著差异( %)和我们的( (%)46］．我们人口的另一个特征与吸烟相关的文化因素有关，阿尔及利亚妇女不吸烟，除非在极少数情况下，这可以解释rs16969968(与LC风险密切相关)在高加索人口中缺乏显著性。

5。结论

总之，我们的研究，这是其首次与分子LC为东阿尔及利亚人口，已经考虑了三种基因TERT（rs2853669），CHRNA5（rs16969968）的基因多态性的关联，以及OGG1（rs1052133）在阿尔及利亚东部人口，并已表明，rs16969968 CHRNA5与腺癌LC一个显著的关联，有趣的是，风险是吸烟携带AA基因型的患者非常重要。

然而，这些重要而新颖的研究结果也有一定的局限性。首先是有限的样本用于研究和人口的不匹配性,年龄,和吸烟,这可能导致一些偏见的结果(虽然非条件logistic回归我们用于调整混杂变量,如性别、年龄、吸烟,主要是中和这种效果)。其次，由于样本量不是很大，在分层分析中检测三个潜在功能性snp的适度效应的统计能力相对较低。此外，一些人的吸烟状况以及烟瘾测试的持续时间和强度也存在一些信息缺失。无论如何，要完全理解不同北非人口基因背景的差异，还需要更多的研究，这里报告的一些结果可能有助于为这个话题带来新的视角。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包括在文章中。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

是。负责撰写的稿件和研究设计。上午，A.Ma，A.B.，H.R.，文学硕士，T.F.，L.B.，D.A.，I.B.和资料不详负责样品收集和数据。是。和p.S.负责实验。上午，P.S.和E.R.负责数据分析。ML.A.，A.L.，K.B.和M.O.负责统计分析。上午，E.R.，D.S.，回历和负责讨论参与者。 D.S. and E.R. are responsible for the validation and supervision. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

致谢

我们想感谢扩大到所有谁对这项工作作出了贡献，特别是：PR。Vialard弗朗索瓦，拉克鲁瓦朱利博士，Boumechoune萨利哈米，Dadsi雅丝米娜，Ghalem哈比巴，镨。Moumeni Abdelhak，镨。Djebbar Abdelmadjid，塔伊布Abderahmane博士，Kherbache塔里克博士，Rebahi Faycel博士，Kassah Laouar Chouaib博士，镨。Messaadi地中海沙拉，镨。Djeddi Hanane，镨。哈菲德Hamidechi，镨。Benbrahim Wassila，哈达德Bahria，并为他们的参与所有的患者和对照组。这项研究在财政阿尔及利亚高等教育和科研部的支持。

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