文摘
转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的预后。临床证据表明一个中间的存在,或oligometastatic,状态转移数量是有限的和/或位置。此外,初始治疗后治疗,许多患者存在有限的转移性疾病,或oligo-recurrence。Metastasis-directed,抗癌治疗这些患者可能受益。循证支持使用hypofractionated越来越大,图像引导放射治疗(HIGRT)各种恶性条件包括操作阶段我非小细胞肺癌和许多转移性网站。手术切除是不可能的时候,HIGRT提供了一种有效的替代当地有限的转移性疾病的治疗。早期的研究已经取得了可喜的成果当HIGRT送到所有已知网站oligometastatic / oligo-recurrent NSCLC患者的疾病。人口的病人以前认为快速终端,这些研究报告5年总体生存率的13 - 22%。HIGRT为转移性非小细胞肺癌需要进一步研究。我们呼吁大,群际,甚至国际的随机试验将HIGRT和其他metastasis-directed疗法纳入oligometastatic / oligo-recurrent NSCLC患者的治疗。
1。介绍
肺癌是最致命的恶性肿瘤。影响了超过一百万人,每年导致约951000人死亡(1]。百分之八十五的肺癌患者有非小细胞肺癌(NSCLC),约40%的人将与远处转移性疾病(2]。目前的标准治疗转移性非小细胞肺癌患者大部分是双重化疗。当代的方案,如顺铂和多西他赛、展示优秀的结果相比,过去十年的方案(3,4]。即使最有效的细胞毒性药物只有30%的病人对治疗和诊断的生存中值是大约1年(5- - - - - -7]。更糟的是,二线治疗的反应是穷人(7 - 11%),8个月的中位生存在最好的情况下(8,9]。在此,我们呼吁新方法的系统研究和集成的所有可用的治疗模式的管理令人羞辱的疾病。
2。Oligometastases和Oligo-Recurrence
已经提出,转移性传播的自然历史可能逐步推进,并存在一个oligometastatic状态转移时在数量上是有限的和/或位置,因此适合局部治疗(10]。在其他情况下,当亚临床疾病是由系统性疗法根除的,临床上明显的转移可能被视为“残余”oligometastases,可能作为病灶进一步传播(11]。此外,最初的治疗疗法后,大量的病人会复发,和许多复发有限数量和目的地的器官,也就是说,oligo-recurrence [12]。关键区别oligo-recurrence oligometastasis是控制原发肿瘤在前和一个小机构系列建议更有利的预后(13]。Metastasis-directed抗癌疗法患者可能受益新创oligometastases,诱导oligometastases或oligo-recurrence。
一个事实不经常赞赏oligometastatic / oligo-recurrent表型是常见的。广泛使用更敏感的分期研究,如PET / CT、导致的发病率增长四期NSCLC (14]。此外,患者接受系统性IV期的非小细胞肺癌的治疗进展只有在网站的转移。转移性非小细胞肺癌患者的分析在第二阶段协议与铂和紫杉醇在芝加哥大学,发现50%(19/38)的患者稳定或进步的疾病只有在网站最初参与肿瘤没有开发新的转移病灶(15]。这个数字上升到65%(11/17)的子集4或更少的转移。同样的,有限的转移性非小细胞肺癌患者的分析来自科罗拉多大学的证明,发展的模式主要是在已知疾病的网站(16]。
定制的系统性治疗和靶向制剂可能会进一步提高亚临床疾病的控制和诱导oligometastatic状态。Non-squamous NSCLC对pemetrexed-based系统性方案(反应良好17,18]。有针对性的抗血管新生代理,贝伐单抗,卡铂和紫杉醇19)导致改善生存。患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变有优越的进步自由生存当用表皮生长因子受体抑制剂(20.]。同样,针对有eml4 - ALK基因突变的识别结果在优越的生存crizotinib小分子筛选抑制剂,包括在系统性治疗方案(21]。全基因组测序的非小细胞肺癌正在进行中(22),可能导致小说亚型的识别和个性化治疗。
选择有限的转移性疾病患者取得了与当地和地区治疗治疗和长期缓解。例如,切除大脑的33)、肺(34),肝脏(35),和肾上腺36)转移导致长期治疗转移性非小细胞肺癌患者。此外,积极治疗颅内转移瘤的立体定向放射外科(SRS)导致了长期的疾病控制率高(37]。这些长期幸存者oligometastatic / oligo-recurrent状态的临床证据。此外,随着改善系统性疗法,oligometastases的控制将会发挥更大的作用在决定病人的结果。即使治愈率仍然很低,当地治疗可以预防或改善发病率相关的肿瘤扩散。
3所示。Hypofractionated,图像引导放射治疗(HIGRT)
对于患者不适合手术切除的转移性疾病,放疗(RT)是一种有效的替代当地治疗。RT一直扮演了一个角色在转移性非小细胞肺癌的辩解。技术进步在过去的十年中导致现代RT交付系统能够前所未有的精密度和准确度。立体定向、高剂量、单部分脑照射,或立体定向放射外科(SRS),曾被认为是RT,今天的先锋,改善肿瘤目标描述,RT剂量测定法,呼吸运动管理,针对导致肿瘤的增殖大脑SRS和立体定向放射治疗(SBRT)。SBRT或烧蚀定向放疗(SABR),可能更恰当地描述为hypofractionated,图像引导放射治疗(HIGRT)现在,立体定向帧是很少使用。
爆炸文献支持使用HIGRT各种恶性的条件。大脑SRS与良好的局部控制没有明显的毒性。事实上,80 - 95%的肿瘤小于2厘米是永久控制单一剂量的18 - 20 Gy无论肿瘤类型(38]。肺部病变的局部控制也同样优秀。阶段I和II美国研究显示超过90%的原发性肿瘤控制HIGRT后临床上非小细胞肺癌(39]。日本研究也显示整体局部控制89.6%的NCI-CTC 3 - 5年级的并发症率只有2.1% (40]。现在以证据为基础的指导方针建议明确肺HIGRT临床上阶段我非小细胞肺癌41]。有前景的结果也出现支持使用明确的HIGRT前列腺癌(42,43),和不实用的胰腺癌44]。肺(45,46),肝脏(47,48),和脊髓49- - - - - -53)转移与HIGRT有效治疗,包括经典抗放射性的组织学如黑色素瘤(54和肾细胞癌55]。所有这些研究是一个引人注目的高概率的持久治疗转移控制是可能使用高保形、精确的目标,(通常)大幅hypofractionated疗程不管转移网站或组织学。同样鼓励相对有限的毒性报道了这些治疗方法。
生物,目前尚不清楚为什么hypofractionated放疗导致高肿瘤控制率。Hypofractionated放疗放射生物优势标准分级RT包括一个更大的潜在细胞杀死和减少有害影响肿瘤的增殖在沿大辐射剂量被认为不仅增强肿瘤细胞杀死,而且还参与sphingomyelin-based内皮肿瘤控制机制(56,57]。此外,最近的报道发现了免疫介导机制可能发挥关键作用在控制肿瘤后hypofractionated RT (58,59]。烧蚀材料的使用放射治疗与免疫调节疗法已经证明了一个abscopal效应,即未照射转移反应(60,61年]。abscopal效应可能会变得特别oligometastatic有关治疗疾病免疫反应的增强作用可能是特别有效的。
4所示。Metastasis-Directed HIGRT
数据现在开始出现的积极治疗原发肿瘤和转移与RT不可或缺的组件可能导致改进的结果。生存中值以下常规放疗对脑转移是3 - 6个月和1年生存率8%的大型回顾展系列(62年]。即使是那些只有1 - 2脑转移有2年存活率只有6% (63年]。许多研究都集中在患者的子群有限颅内转移非小细胞肺癌(表1)。在这些研究中,积极治疗metachronous在非小细胞肺癌脑转移患者,oligo-recurrence,没有颅外疾病产生的5年存活率为13.2% (23]。此外,在那些同步孤独的脑转移,积极治疗与放射治疗颅内转移的积极治疗胸廓内的疾病导致21%的5年存活率(24]。最近关于这个主题的回顾得出结论,应该提供脑和胸的积极治疗这些患者(64年]。
报告,主要从单一机构,展示了良好的结果,当有限的颅外转移性非小细胞肺癌患者接受积极治疗所有已知的癌症网站(表1)[13,26- - - - - -29日]。罗切斯特大学的报道分析有限的转移性NSCLC患者的中位生存期处理HIGRT相似的III期NSCLC患者和展示5年存活率为14% (26]。25患者来自芝加哥大学的两个颅外转移的中位数接受HIGRT,中位数生存类似III期23个月以来患者和18个月的整体存活率为53% (28]。有趣的是,那些接受系统性疗法之前,立即通过化疗进展HIGRT之前,和nonadenocarcinoma组织学与较差的预后相关。
看看所有这些数据,一条消息是清晰;所有已知的癌症网站必须被有限的转移性非小细胞肺癌患者中获益。安德森癌症中心的注册表,分析了ASCO 2008 (abstr没有。19020),支持积极的治疗原发性肿瘤和区域节点转移性非小细胞肺癌患者。本研究发现,单独从非小细胞肺癌脑转移患者接受胸curative-intent局部区域治疗与手术或伴随的化疗中位生存时间从7到30个月改善(),而那些没有。此外,这种生存优势并不显著治疗患者颅外转移。此外,孤独的脑转移患者接受手术切除(13)或放射治疗(24)显著受益于治疗原发肿瘤除了积极治疗转移性疾病。这凸显了需要治疗所有已知转移存款。
5。Metastasis-Directed HIGRT:前瞻性试验
基于承诺的数据,很明显,需要进一步的研究来精心整合这些小说RT技术标准的系统性治疗转移性非小细胞肺癌患者的平台。尝试进行了前瞻性研究HIGRT(表2)。每个研究都有问不同的问题所以值得每个详细审查。
NCCTG发起随机III期研究来测试假设RT所有已知的疾病后4 - 6周期的系统性治疗非小细胞肺癌患者一到三个转移性网站将导致提高总生存期(30.]。完成内部系统性治疗后,病人被随机分为观察或RT所有已知的疾病。RT模式60 Gy 2 Gy分数或45 Gy 3 Gy分数。这项研究是由于权责发生制差关闭。这可能是由于随机化后化疗,病人和医生正期待结束治疗。此外,辐射的长期课程六周时间跨度与历史上有限控制利率可能的贡献。
芝加哥大学发起的随机二期1 - 5 NSCLC患者转移研究,测试假设HIGRT转移性疾病的所有已知的网站在第三和第四周期的系统性治疗会改善无进展和总生存期(31日]。基于机构的研究之前,顺铂和多烯紫杉醇化疗作为骨干和RT给出5 Gy分数的总剂量50 Gy。此外,常规分次放射治疗(60 Gy 2 Gy分数)被允许与系统性相结合治疗阶段III-type intra-thoracic疾病。NCCTG研究不同,本研究随机患者之前任何治疗。本研究也难以积累,会议之前关闭权责发生制的目标。
目前,维克森林大学单臂二期研究正在测试这个假说,HIGRT所有已知的颅外转移完成后适当的系统性治疗可以改善结果有限的转移性非小细胞肺癌(32]。所有患者(新创或复发转移)接收3到6周期的系统性疗法治疗医学肿瘤学家的自由裁量权,必须有稳定的疾病或局部反应。类似于芝加哥大学的研究中,分离疗法可以用于治疗阶段3 intra-thoracic疾病类型。不同于NCCTG研究hypofractionated图像引导放疗可以用于metastasis-directed疗法快速的交付。本研究继续积累几家中心在北卡罗莱纳,美国。目前,大约15计划54的患者已经过去18个月。
6。Metastasis-Directed HIGRT:行动呼吁
尽管这个病人人口困难与权责发生制,仍有随机研究的必要性。的缓慢权责发生制这些研究由于研究设计的不足,和一个不熟悉从业者对令人鼓舞的数据已经可以为这个普遍的问题。虽然有限的转移性疾病是比较常见的,有相当大的异质性对位置和数量的转移。因此,需要更灵活的放疗剂量时间表。同样,灵活性的系统性治疗还需要定制的和有针对性的方案获得支持。当前打开的维克森林试验利用这两个问题通过允许选择的系统性疗法治疗医疗肿瘤学家和选择的自由裁量权的放疗剂量根据肿瘤放射治疗的感知是可以实现的。最常用的剂量在维克森林试验到目前为止一直在50 Gy 5 10分数分数或50 Gy PTV保证金规定。
或许最重要的是,研究设计应该反映周围的伦理问题深思熟虑积极治疗转移性非小细胞肺癌。具体来说,病人和医生研究优先考虑平衡最有可能实现收益目标。理想试验将登记患者在前两个周期的化疗,但只有随机化后挑起没有进展的证据。这将允许选择真正oligometastatic疾病患者的化疗可能会影响micrometastatic疾病。病人将被随机分配到(1)HIGRT紧随其后进一步系统性治疗或(2)全身性治疗与常规RT留给标准缓和迹象。生物相关研究分析血液和组织将是至关重要的。
此外,新兴数据可能改善病人的选择除了简单的数量和位置的转移。良好的临床因素,如更好的性能状态(13],有限的节点参与[65年前),没有系统性治疗(28],缺乏系统性治疗进展[28),缺乏颅外转移(66年),metachronous(与同步)脑转移67年,1 - 3转移(28已确定。组织学特性,比如nonsquamous NSCLC (28,65年)和通道分子突变也可能引导病人的选择。血清标记物,如癌胚抗原水平低(65年]或调节Inf-gamma [68年]似乎与改善的结果。分析有限转移患者的组织学发现microRNA 200 c的表达真oligometastatic预测疾病无进展或发展有限数量和目的地器官(69年]。
除了改进工具选择的病人可能获得生存受益于这种疗法,还有其他原因当HIGRT所有已知的转移性网站可能是有益的。如上所述,HIGRT与毒性和有利free-survival进展有限。病人无法忍受全身细胞毒性药物治疗HIGRT可以作为治疗的另一个“行”。这是一个重要的考虑第二和第三条线的极其有限的活动系统性治疗。另外,早期的证据表明HIGRT可能使敏感患者系统性治疗由于免疫调节abscopal效应(如上所述)。如果确认在非小细胞肺癌,这种效果可以增强HIGRT的作用有限的或不太有限转移性非小细胞肺癌患者。
此外,理想的临床试验可能最终需要开发测试的概念积极的地方治疗一般以最小的毒性而不仅仅是一个放射治疗这种疾病的方法。热烧蚀,这应该包括组合手术HIGRT、无线电或化疗,放疗根据每个病人。此外,应患者疾病进展与新网站,metastasis-directed疗法不重叠的毒性资料应考虑。这将是特别有用的疲惫放疗病人选择由于累积剂量的问题。这样的病人可以无宏观上呈现明显的疾病和化疗的使用可以适当把微观疾病的根除的目标。
7所示。结论
从上面的数据很明显,在适当选择病人,积极治疗颅外转移和初级肿瘤会导致总体和无进展生存有意义的改进。研究需要探索这些治疗方法的影响。显然这将需要一个协调的努力。不太可能单独合作组织将能够独立积累并完成这些研究。不仅需要一个团体之间的工作,但也是一个国际努力来完成这些研究。进行这些研究的时间就是现在。