帕金森病
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帕金森病/2019年/文章

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体积 2019年 |文章的ID 4951379 | 14 页面 | https://doi.org/10.1155/2019/4951379

分析II型糖尿病和帕金森病之间的关系:一项系统回顾

Fauze Camargo•马卢夫,1 大卫·费德,2 和 Alzira阿尔维斯德Siqueira卡瓦略3

1Centro Saude ABC大学医学院学生,Centro Saude ABC大学FMABC,圣安德烈09060 - 870年,巴西

2Centro Saude ABC大学药理学系FMABC,圣安德烈09060 - 870年,巴西

3Centro Saude ABC大学神经学系FMABC,圣安德烈09060 - 870年,巴西

学术编辑器:赫利奥Teive
收到了 2019年5月01
修改后的 2019年10月01
接受 2019年11月06
发表 2019年11月23日

文摘

六十年代初,开始讨论关于帕金森病(PD)之间的联系和2型糖尿病(T2DM)病人体内。今天,这种潜在的关系仍然是一个有争议的问题。本文旨在分析有关因果关系和治疗这两种疾病。共104篇文章被发现,动物和“体外”模型的研究表明,2型糖尿病引起的神经改变可能与帕金森病有关,如多巴胺能系统的管制,减少的表达过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α(PGC-1α),增加磷蛋白质丰富的表达在糖尿病/磷蛋白质浓缩在星形胶质细胞15 (PED / PEA-15),和神经炎症,以及加速度α-突触核蛋白淀粉样原纤维的形成。此外,临床研究描述帕金森症状明显恶化后2型糖尿病,和七个管制基因被确定在2型糖尿病和PD患者的DNA。关于治疗,抗糖尿病的药物的作用,尤其是肠促胰岛素模拟代理,似乎带来一定程度的神经保护PD患者。总之,可用的证据之间的交互2型糖尿病和PD证明更健壮的临床试验探索这种交互特别是患者的临床管理的条件。

1。介绍

2型糖尿病(T2DM)病人体内的患病率是世界上3.7亿人。2型糖尿病是最常见的成人;然而,在过去几年,二型糖尿病的患病率增加在青少年和儿童1,2]。2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病,其特征是长期胰岛素抵抗和减少β细胞功能和人口。这些因素影响胰岛素的释放,从而导致高血糖症(3,4]。然而,遗传和环境因素对20%的负责β细胞在糖尿病人群[失败2]。

慢性糖尿病的后果之一是有毒的生产总量的胰岛淀粉样多肽(IAPP)。IAPP可能导致β细胞功能障碍(5]。

帕金森病(PD)影响大约1%的人超过65,4 - 5%的人超过85,因此它是第二个最常见的神经退行性疾病(6,7]。

PD的诊断仍然是基于症状的存在和典型的不对称等临床症状表现,最常见的发现在上肢震颤静止与运动徐缓,刚性,步态困难(8]。

PD的病因是基于基因的结合可能(10%的病例)和环境因素(9]。此外,大多数PD例特发性和确切的病因仍不清楚7]。

蛋白质错误折叠的概念障碍(PMD)相关的理解潜在的协会的2型糖尿病和帕金森病。蛋白质错误折叠障碍(PMD)疾病引起的错误折叠的蛋白质或肽,聚合,并积累了在特定的组织。至少有30种不同的pmd,包括神经退行性、系统性、和代谢疾病如帕金森病和2型糖尿病(10]。

的特定蛋白质异常折叠并可能导致二型糖尿病的发病机制叫做糊精。这种蛋白质沉淀为骨料和被发现在胰腺和脑组织(5]。

人类α-突触核蛋白异常折叠的蛋白质,被认为是相关的发展PD (11]。它是由α-突触核蛋白基因编码(SNCA)和表达在神经组织和胰腺等extraneurological组织(11]。的SNCA基因与血糖和胰岛素调节通过K-channel调制β胰腺细胞(12,13)负责聚合、毒性和Ca2 +绑定(14]。

在PD,聚合、沉积和功能障碍的α-突触核蛋白,使α-突触核蛋白的积累和传播不同的大脑区域和细胞数量(15]。α-突触核蛋白的水平取决于之间的比例合成、聚合和α-突触核蛋白的间隙。功能障碍,这一比例可能会导致高水平的α-突触核蛋白可能有利于有毒物种的形成(16]。因此,这不是不可能,这两个蛋白,糊精和α-突触核蛋白,会互相影响在活的有机体内,导致2型糖尿病和帕金森病(17]。此外,最近的发现表明共同通路可能与神经退化机制与葡萄糖代谢异常和线粒体功能异常(18]。

2型糖尿病和帕金森病之间的关系之前报道以来似乎患有2型糖尿病的风险增加也发展PD (19]。在一个大群800万人,Pablo-Fernandez et al ., (20.]显示较高的后续PD后2型糖尿病。然而,有研究表明相反的或没有这些疾病之间的关系(21,22]。

另一点暗示可能PD和2型糖尿病之间的关联已经在低血糖和抗帕金森病的药物之间的相互作用。最近的研究考虑了一些药物用于治疗帕金森病的影响,如左旋多巴、导致高血糖和高胰岛素血症(23),而其他人(包括麦角多巴胺受体激动剂溴麦角环肽)可能会增加胰岛素敏感性(24]。此外,血糖过低的药物,如双胍(25),磺酰脲类药物26],thiazolidinediones [27],incretinomimetics [28)被用于PD患者的管理。

2型糖尿病和帕金森病是常见的疾病,影响患者的生活质量。因此,它是至关重要的,不仅要研究这些疾病以孤立的方式也来调查他们的相关性和交互。这审查协会旨在评估风险因素,基因联系和病理生理的2型糖尿病和帕金森病之间的相互作用。此外,本文打算确定修改这些疾病在临床特征和相关评价的影响在2型糖尿病降糖药物对PD和抗帕金森病的药物。

2。材料和方法

检索是基于分析研究通过PubMed 9月,2019年。根据以下文章筛选合格标准:原创文章描述PD和2型糖尿病之间的关系,无关其他任何疾病,使用在活的有机体内(人类和动物)在体外模型。描述符使用网格数据库如下:”(“帕金森病”(网))和“糖尿病”(网)”(“帕金森病”(网))和“胰岛素抵抗”(网)”(“α-突触核蛋白(网))”和“糖尿病”(网)”(“α-突触核蛋白(网))”和“胰岛素抵抗”(网)”(“胰岛淀粉样多肽”(网))和“帕金森病”(网)”(“二甲双胍(网))”和“帕金森病”(网),”“(“磺酰脲类化合物(网))”和“帕金森病”(网)”(“Thiazolidinediones”[网:NoExp])和“帕金森病”(网)”(“Glucagon-Like肽1”(网))和“帕金森病”(网)”(“溴麦角环肽”[网:NoExp])和“糖尿病”(网)”(“Exenatide”[网:NoExp])和“帕金森疾病”(网)”(“左旋多巴(网))”和“糖尿病”(网)”(“Dipeptidyl-Peptidase IV抑制剂”(网))和“帕金森病”(网)”、“(“Sodium-Glucose运输车2抑制剂”(网))和“帕金森病”(网)。“字母、评论和文章除英语之外的其他语言被排除在外。

3所示。结果

共627篇文章被发现(表1)。其中,96是重复搜索不同的描述符,留下531摘要评估。然后,留出充分阅读157篇文章,104人的参考书目(图中使用1)。
描述符 的文章数量
帕金森病×糖尿病 335年
帕金森病×胰岛素抵抗 39
α-突触核蛋白×糖尿病 19
α-突触核蛋白×胰岛素抵抗 5
胰岛淀粉样多肽×帕金森病 5
二甲双胍×帕金森病 9
磺酰脲类×帕金森病 16
Thiazolidinediones×帕金森病 19
GLP-1×帕金森病 7
溴麦角环肽×糖尿病 98年
Exenatide×帕金森病 19
左旋多巴×糖尿病 54
Dipeptidyl-peptidase IV抑制剂×帕金森症 2
Sodium-glucose运输车2抑制剂×帕金森症 0
表1
描述符的关系,研究发现在PubMed数据库。

图1
流程图的文献检索识别文章评估2型糖尿病和帕金森病之间的关系。

我们的研究表明PD和2型糖尿病之间的联系与流行病学(表2)、遗传学(表3)、临床表现(表4(表)和治疗5和6)。我们还发现两种情况下的病理生理机制之间的关系。在PD,线粒体功能障碍29日),不同的基因突变编码α-突触核蛋白,粉1 (PTEN-induced假定的激酶1),和DJ-1(蛋白质deglycase)可能有利的发展2型糖尿病(12,30.]。同样,通路的2型糖尿病可能影响帕金森病的发展如代谢炎症(31日多巴胺的差别),对这些黑通路(32- - - - - -34长期高血糖(),35),的表达下降PGC-1α(过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α)[36- - - - - -39),增加的表达PED / PEA-15(磷蛋白质丰富糖尿病/磷蛋白质浓缩在星形胶质细胞蛋白质15日)(40[],增加甲基乙二醛水平41,42),α-突触核蛋白的形成淀粉样原纤维(17]。
PD患者2型糖尿病的风险 作者 样本
增加(n= 9) De Pablo-Fernandez et al。20.] 2型糖尿病:2017115
控制:6173208
De Pablo-Fernandez et al。43] 帕金森病:79(14与2型糖尿病)
控制:4.919(842年与2型糖尿病)
杨et al。44] 与PD通络:36.294 (550)
与PD控制:108.882 (1232)
悦et al。45] 帕金森病:6441
控制:1.755.191
太阳et al。46] 与PD通络:603.413 (1.613)
与PD控制:472.718 (809)
Wahlqvist et al。47] 2型糖尿病:64.166
控制:698.587
Schernhammer [48] 帕金森病:1.931(126年与2型糖尿病)
控制:9.651(482年与2型糖尿病)
徐et al。49] 与PD通络:21.611 (172)
与PD控制:267.051 (1393)
胡锦涛et al。(19] 2型糖尿病:1.098与PD (24)
与PD控制:50.454 (609)
减少(n= 5) 宅一生et al。50] 帕金森病:249(10与2型糖尿病)
控制:368(39与2型糖尿病)
D′阿梅里奥et al。51] 帕金森病:318(13和2型糖尿病)
控制:318(31)与2型糖尿病
Leibson et al。52] 帕金森病:197(18与2型糖尿病)
控制:197(24与2型糖尿病)
权力等。53] 帕金森病:352(26与2型糖尿病)
二型糖尿病控制:484 (61)
Herishanu et al。54] 帕金森病:93(11和2型糖尿病)
控制:93(26与2型糖尿病)
不相关(n= 4) Savica et al。22] 帕金森病:196(13和2型糖尿病)
控制:196(17)与2型糖尿病
帕拉西奥斯et al。55] 帕金森病:656
控制:147440
司机等。56] 帕金森病:556
控制:21.285
西蒙et al。57] 帕金森病:530(37与2型糖尿病)
控制:171.349(3.722与2型糖尿病)
2型糖尿病患者PD的风险
减少(n= 2) 贝克尔et al。58] 帕金森病:3.637(291年与2型糖尿病)
控制:3.637(308年与2型糖尿病)
Scigliano et al。59] 帕金森病:178(6与2型糖尿病)
控制:534(58与2型糖尿病)
增加(n= 1) Pressley选择等主题。60] 帕金森病:791(235年与2型糖尿病)
控制:24.040(5.175与2型糖尿病)
总= 21
表2
试验相关PD和2型糖尿病的危险因素。
作者 示例(控制/ PD / 2型糖尿病) 2型糖尿病和帕金森病之间的相关性
钟等。61年] 500/500/102 没有相关
圣地亚哥et al。62年] 46/50/10 84个基因
圣地亚哥et al。63年] 91/101/11 478个基因
7基因(芯片)
表3
试验相关基因档案和2型糖尿病/ PD。
2型糖尿病在PD的影响 作者 PD与2型糖尿病/ PD无2型糖尿病
主要的认知障碍(n= 3) Ong et al。65年] PD与2型糖尿病:11
PD无2型糖尿病:51
Petrou et al。66年] PD与2型糖尿病:12
PD无2型糖尿病:24
Bohnen et al。67年] PD与2型糖尿病:15
PD无2型糖尿病:133
恶化的运动症状和/或姿势不稳定(n= 4) Mohamed Ibrahim et al。68年] PD与2型糖尿病:25
PD无2型糖尿病:25
Pagano et al。69年] PD与2型糖尿病:21
PD无2型糖尿病:51
Kotagal et al。70年] PD与2型糖尿病:13
PD无2型糖尿病:26
Cereda et al。71年] PD与2型糖尿病:466
PD无2型糖尿病:921
PD在2型糖尿病的影响
降低血糖和糖化血红蛋白及血脂改善(n= 1) Scheuing et al。72年] PD与2型糖尿病:1579
PD无2型糖尿病:177.413
表4
试验相关的PD患者和2型糖尿病的临床特征。
左旋多巴 BROMOCRPTINE
没有 是的
人体试验:Cereda et al。71年),Rosati et al。73年] 人体试验Chamarthi et al。74年]
罗伊et al。75年),Ghosh et al。76年),Gaziano et al。77年),Vinik et al。78年),特et al。79年]
动物实验:Ezrokhi et al。80年),罗et al。81年),罗et al。82年),Cincotta et al。83年]
表5
保护anti-Parkinson在2型糖尿病的药物。
二甲双胍
是的 没有 是的
动物研究:Katila et al。25),Ryu et al。84年),Ismael et al。85年),帕蒂尔et al。86年),崔et al。87年] 人体试验:矿等。88年] 细胞培养的研究:菲茨杰拉德et al。(89年]
GLP-1受体激动剂(Exenatide / Liraglutide / Semaglutide)
是的 是的 是的
动物研究张:et al。90年),巴希尔et al。27),曹et al。91年),汉森et al。92年),金等。93年李,et al。94年),解决方案等。95年),Harkavyi et al。96年] 人体试验:Athauda et al。97年),巴希尔et al。90年),Aviles-Olmos et al。98年),Aviles-Olmos et al。99年] 细胞培养的研究:Jalewa et al。One hundred.),佩里et al。101年]
GIP受体激动剂(D-Ala2-GIP-glu-PAL)
是的 是的
动物研究:冯et al。102年李,et al。103年] 细胞培养的研究:Jalewa et al。One hundred.]
DPP-4抑制剂
是的 是的
动物研究:Abdelsalam et al。(104年),Pipatpiboon et al。105年] 人体试验:Svenningsson et al。106年]
磺脲
没有 没有 没有
动物研究:Obata et al。26),口等。107年] 人体试验:Wahlqvist et al。47] 细胞培养的研究:大et al。108年]
Thiazolidinediones
是的 没有共识 是的
动物研究:平托et al。(28),马丁内斯et al。109年任)等。110年),Barbiero et al。111年),半场结束et al。112年),奎因et al。113年),猎人et al。114年),德et al。115年),Breidert et al。116年] 人体试验:Brakedal et al。117年),布劳尔et al。118年),研究所帕金森病FS-ZONE,探索性试验的调查et al。119年),西蒙et al。120年] 细胞培养的研究:荣格et al。121年),邢et al。122年]
表6
抗糖尿病的药物在PD的保护。

4所示。讨论

4.1。2型糖尿病和帕金森病:流行病学

T2DM病人患有帕金森病的患病率略异构,介于9.1%和3.4 [123年),而在一般人群的患病率PD是每1000年[1 - 2124年]。在这个评论,几项研究表明,2型糖尿病可能增加患帕金森病的风险(19,20.,43- - - - - -49]。这可能是由于这两种疾病的共同病理生理途径,如增加铁含量(125年,126年)可能参与胰岛素调节的黑通路(32)和低表达PGC-1α基因可能导致线粒体功能障碍(18,29日]。然而,也有一些研究支持逆协会(50- - - - - -54)或缺乏协会(22,55- - - - - -57他们之间)。这些相互矛盾的发现可能解释为自我报告的2型糖尿病诊断[等因素55和研究设计(病例对照研究)22,50- - - - - -54]当颞疾病发病和暴露之间的关系还不清楚。此外,最近的一个群体的样本容量约800万例显示2型糖尿病的风险因素PD (20.]。这项研究排除患者脑血管疾病和药物和血管性帕金森症不被认为是在先前的研究20.]。

至于逆协会,PD患者较少患有2型糖尿病由于在降低交感神经活性引起的PD (59)和左旋多巴的使用,增加肝糖分解,抑制药物的使用外围葡萄糖(58,59,127年]。只有一个研究显示更高的发展机会进行PD患者(60]。一个可能的解释是葡萄糖的异常宽容大约一半的PD患者(128年可能发展为2型糖尿病。

许多因素相关的生活方式和遗传学相互连接与2型糖尿病和帕金森病的风险。先进的年龄是发展中面临的主要风险因素PD (129年)和二型糖尿病发病的一个重要因素130年]。有趣的是,这是发现吸烟增加二型糖尿病的风险和减少风险的PD (131年]。

4.2。2型糖尿病和帕金森病:遗传学

PD和2型糖尿病是复杂的、多因子的紊乱的环境和遗传因素参与了疾病的发病机理。PD和2型糖尿病的基因改变代表5 - 10%的病例(132年]。

证实了这些疾病基因之间的遗传关系映射这两种疾病的基因。在这项研究中,全基因组关联研究(GWAS)和微阵列显示478个基因与确诊PD和2型糖尿病密切相关(63年]。在不同的研究中,只使用,84 PD, T2DM-associated基因被确定(62年]。因此,相信基因与2型糖尿病可以用来识别PD相关基因,和PD的基因可以确定2型糖尿病基因,以及[63年]。然而,全基因组关联分析PD和在另一项研究中,2型糖尿病并没有透露任何重大疾病之间的关系(61年]。这个事实可以解释,因为作者专门分析了高层候选人变体,杜绝从而发现罕见的遗传变异或变化(61年]。

此外,2型糖尿病和PD患者有共同的haplogroup B5b [64年),这表明它们共享相同的基因突变在线粒体DNA (mtDNA),如腺嘌呤的存在位置709 mtDNA (709 g > A)。线粒体功能障碍同时呈现在病态因此可以解释这个发现(77年,133年]。

最后,在微阵列分析,七管制基因,淀粉样前体蛋白(应用程序)在特定基因,被血液样本的基因表达进行量化和PD患者(63年]。实际上,的表达应用程序增加在PD和前驱糖尿病的病人134年,135年),这表明高水平的血液中由这个基因编码的蛋白质的2型糖尿病患者可能是一种神经退行性病变指标(63年,136年]。

4.3。2型糖尿病和帕金森症:临床表现

患者与2型糖尿病和帕金森病运动症状明显加重,更高程度的认知损伤和并发症的早期发病65年- - - - - -69年,71年]。对于运动症状,恶化尤其观察这些病人的体位不稳定和流动性(69年- - - - - -71年),而注意力障碍和思维较慢的速度被发现在认知过程65年,67年]。这种损害可能与多巴胺有关监管不足和存在31日- - - - - -34),证实了图像测试显示白质损伤、腔隙性梗死、皮质萎缩在T2DM病人137年,138年]。此外,电动机(电机波动和运动障碍)发生并发症一年前只有PD(受试者相比,68年]。因此,长时间住院治疗,以及日常保健,这些患者通常要求(72年]。

此外,脑血管意外(CVA)的风险患者2型糖尿病和帕金森病仅高于那些2型糖尿病(72年]。可能原因高发病率是PD患者同型半胱氨酸水平的提高,由于使用左旋多巴(增加自由基的合成,提高神经炎症139年]。

PD和2型糖尿病患者糖化血红蛋白的减少和改善血脂(72年]。药物治疗PD的使用,特别是溴麦角环肽,以及减少交感神经活动和肾上腺轴损伤(59)可能会减少儿茶酚胺和皮质醇的生产导致低水平的血糖(59]。关于血脂的改善,还没有相关的假说。一个可能的解释是,运动障碍和减少身体活动中观察到一些PD患者可能导致更少的食物摄入,可以减少脂质水平(140年]。然而,更多的研究是必要的去探索更好的潜在病理生理学的PD和2型糖尿病患者脂质水平。

4.4。2型糖尿病和帕金森病:病理生理学

基于“体外”研究的结果和使用动物模型研究,综述表明,有共同的病理生理特征包括2型糖尿病和帕金森病(数字2和3)。


图2
帕金森病的病理生理机制可能支持的发展2型糖尿病。

图3
二型糖尿病的病理生理机制可能支持帕金森病的发展。

许多研究PD相关病理生理机制已经暗示可能有利的发展2型糖尿病如线粒体功能障碍(29日],突变基因编码α-突触核蛋白,粉1 (PTEN-induced假定的激酶1),和DJ-1(蛋白质deglycase) [12,30.]。

PD激活小胶质细胞的神经炎症过程观察到细胞,导致生产过剩的活性氧(ROS)和促炎细胞因子(一氧化二氮和肿瘤坏死因子-α),导致线粒体功能障碍(141年]。

模拟PD的线粒体功能障碍,许多研究使用了神经毒素1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)。这种药物模仿PD-like症状,抑制复杂我呼吸链的142年- - - - - -144年)通过减少ATP生产和引发自由基的释放,从而导致多巴胺神经元的死亡(29日]。线粒体功能障碍引起的PD会加速胰岛素抵抗的发展通过增加活性氧的生产(145年]。因此,它是可能的,线粒体功能障碍在PD可以促进2型糖尿病的发展。

有关的突变基因编码的蛋白质,使用α-突触核蛋白在老鼠的研究显示,这种蛋白质降低胰岛素抵抗[12]。在PD,变异的α-突触核蛋白可能引发聚合的蛋白质的形成(146年),从而损害胰岛素抵抗和增加发展中2型糖尿病的可能性147年]。

此外,缺乏DJ-1抑制α-突触核蛋白的聚合,增加大鼠的胰岛素抵抗[148年]。同样,缺粉1,出现在PD,也有利于胰岛素抵抗[30.]。因此,突变的α-突触核蛋白,DJ-1,粉1是重要的相关因素可能在PD患者有利的发展2型糖尿病。

另一方面,我们还发现病理生理学的组成部分2型糖尿病可能导致PD等代谢炎症(31日多巴胺的差别),对这些黑通路(32- - - - - -34),长期高血糖条件(35),的表达下降PGC-1α(过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α)[36- - - - - -39),增加的表达PED / PEA-15(磷蛋白质丰富糖尿病/磷蛋白质浓缩在星形胶质细胞蛋白质15日)(40[],增加甲基乙二醛水平41,42),α-突触核蛋白的形成淀粉样原纤维(17]。

许多研究评价注射用MPTP药物在糖尿病大鼠来分析这两种疾病之间的病理生理作用。注射使用MPTP药物在糖尿病大鼠不仅导致加速多巴胺神经元和神经胶质细胞的激活在黑质也增加激活炎性分子,包括NLRP3和α-突触核蛋白聚集在胰腺和大脑。此外,内质网压力标记剁碎,GRP78积极监管在胰腺,肝和大脑的老鼠与2型糖尿病(31日]。因此,在2型糖尿病可能导致代谢炎症PD的发生。

此外,观察到胰岛素调节多巴胺的合成和吸收在黑质(34]。一些研究表明,2型糖尿病引起变性的受损的胰岛素信号黑多巴胺能通路和神经退化加剧的动物(32- - - - - -34),因此可以促进PD-like症状的发作。此外,长期高血糖大鼠模型还造成黑多巴胺能神经退化由于基底升高氧化负担和运动障碍,类似于早期帕金森症状(35]。

在胰岛素抵抗基因PGC-1α线粒体呼吸酶参与的监管机构,显示了减少表达式(36,39]。此外,PGC-1α由巴黎(ZNF746),被压抑的一种蛋白质,这种蛋白质导致帕金森病神经退化由于帕金失活(37]。许多研究人员观察到,PGC-1α防止多巴胺能神经元的破坏(37,38]。因此,这些神经元的保护降低2型糖尿病可能导致帕金森病的发展。

另一个在2型糖尿病的病理生理机制是蛋白质PED / PEA-15。这种蛋白质增加在许多细胞(骨骼肌、脂肪细胞、皮肤成纤维细胞和外周血白细胞)在2型糖尿病患者。最近的一项研究表明,老鼠overexpressing这种蛋白质在多巴胺能减少活动,这一事实可能诱导帕金森病的发展(40]。

最近的一个PD和2型糖尿病之间的联系是ADTIQ (1-acetyl-6 7-dihydroxy-1 2 3 4-tetrahydroisoquinoline)及其前体甲基乙二醛(子积的葡萄糖代谢的增加糖尿病患者)(149年]。ADTIQ最近被发现在人类PD脑组织冰冻(150年),其作用可能是作为一种内源性神经毒素导致PD (151年]。在糖尿病大鼠,观察到ADTIQ的积累,由多巴胺和醛的反应,引起神经损伤、氧化应激和细胞凋亡41,42]。因此,它是可能的,ADTIQ可能增加的一个重要因素PD患者2型糖尿病的风险。

最后,α-突触核蛋白聚集的形成可以观察到在PD,而胰腺胰岛淀粉样多肽形成的淀粉样斑块(IAPP)存在于2型糖尿病。在一项研究中,它是指出,α-突触核蛋白聚集的速度较高时,它与IAPP [17],从而显示出PD的发展倾向增加2型糖尿病病例。一个可能的解释可能是T2DM病人过度的糖化过程。在这个过程中,蛋白质进行转译后的修改,影响α-突触核蛋白结构和增加其聚合(152年]。

4.5。2型糖尿病与帕金森病:治疗相关问题
4.5.1。抗糖尿病的药物

双胍类(二甲双胍)激活活化蛋白激酶(AMPK) [153年)负责的稳态控制细胞能量平衡,肌肉中葡萄糖的吸收,抑制肝葡萄糖生产(154年]。在动物模型中,这些属性中和注射毒性MPTP药物通过降低氧化应激水平(155年],这种药物的神经源性潜力[156年),和线粒体膜电位的恢复89年]。二甲双胍也与神经保护ameriolatingα-突触核蛋白在人类神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的神经毒性157年]。此外,两项研究观察二甲双胍的神经保护动物的运动机能的改善(25,84年,86年]。然而,一项研究显示,帕金森病的风险增加相关的使用二甲双胍在小鼠模型85年]。在人体试验中,二甲双胍是通常结合其他抗糖尿病的药物,如磺脲(47]和thiazolidinediones [117年]。只有一个试验研究了二甲双胍单独和发现,帕金森病的发病率88年]。PD的风险增加的高程可以解释AMP / ATP和ADP / ATP比例发生通过激活AMPK,抑制线粒体复合体I和,因此,增加的脆弱性以及多巴胺能神经元的变性(85年]。二甲双胍PD患者的影响尚未完全阐明。因此,二甲双胍的潜在利益或损害PD患者仍有待确定。

磺脲(tolbutamine,格列本脲、格列吡嗪)刺激胰岛素释放通过抑制ATP-sensitive K + ATP (K)通道的胰岛细胞导致钾离子通道的关闭和打开的钙通道(158年]。然而,这些通道存在不仅在胰腺也在心脏、骨骼细胞,神经元在中枢神经系统(海马皮层、基底神经节、下丘脑、特别是横纹肌)(159年,160年]。钾离子通道的激活相关的中枢神经系统已经作为一个保护线粒体功能(161年]。因此,有可能是K的抑制ATP通道可能加剧线粒体功能障碍和加剧了PD患者的神经系统并发症108年]。磺脲没有显示神经保护的分析研究[26,47,107年,108年),这可能是一个诱发因素为PD的发展。

一些研究调查的影响thiazolidinediones(吡格列酮和罗格列酮)治疗帕金森病(28,109年- - - - - -122年]。他们的行为在过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-y)受体通过提高胰岛素的作用[162年)和绑定到外部线粒体膜的蛋白质(163年- - - - - -165年]。这种交互活动的积极作用,复杂的我呼吸链的神经细胞,可以扭转PD(线粒体功能障碍166年]。此外,显示这些药物对神经细胞退化和保护行动MPTP-treated啮齿动物神经炎症,由脂多糖模型或者一个L-dopa-induced运动障碍模型,以及在人类28,109年- - - - - -122年]。这种保护财产的thiazolidinediones可以解释为PPAR-y的激活,降低或逆转小胶质极性,导致减少一氧化氮合酶(NOS)活动,氧化应激,自由基释放(13,115年,116年]。然而,一些研究建议的有益作用thiazolidinediones通过抑制单胺氧化酶B(缺氧)防止多巴胺的分解,因此,增加多巴胺的水平(113年]。令人惊讶的是,最近的一次44-week安慰剂对照210年的第二阶段研究PD患者并没有显示出这种药物的神经保护作用119年]。此外,不同的研究不能确定减少PD患者在吡格列酮的生物标记物,如白细胞PGC-1α尿液、血浆白介素6、8-hydroxydeoxyguanosine [120年]。然而,重要的是要强调,这些生物标记物不是FDA批准。因此,根据这些新研究,似乎没有这种药来治疗PD潜力退化。

肠促胰岛素模拟药(GLP-1 / GIP受体激动剂和DPP-4抑制剂)激活glucagon-like peptide-1 (GLP-1)或glucose-dependent insulinotropic多肽(GIP)胰岛细胞受体刺激胰岛素分泌和合成One hundred.,166年]。GLP-1受体的激活GLP-1受体激动剂(exenatide、liraglutide semaglutide)似乎防止多巴胺神经元的死亡和改善运动和认知功能27,90年- - - - - -97年,99年- - - - - -101年,167年,168年]。这些事实可以解释为增加水平的酪氨酸羟化酶和水泡单胺转运蛋白2 (VMAT-2)黑的神经元系统的抑制小胶质激活和释放促炎介质(91年,95年- - - - - -97年]。最近的一项研究显示,可能的神经保护效应exenatide通过激活蛋白激酶B (PKB)和增殖蛋白激酶通路(MAP激酶)。在一起,他们的影响力不仅存在,而且神经和线粒体生存通路(169年]。除此之外,一项开创性的随机、双盲、安慰剂对照试验表明,PD患者exenatide一周一次在48周有3.5分的优势超过安慰剂运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS) [97年]。事实上,这是第一次,糖尿病治疗的疾病修饰药物对PD进展(有相关的积极影响170年]。此外,另一项研究报道,exenatide持续提供的神经保护治疗12个月后20 PD患者(98年),从而提供积极的证据GLP-1受体激动剂的潜力。关于GIP受体激动剂(D-Ala2-GIP-glu-PAL),神经保护MPTP-treated老鼠和细胞培养证实通过多巴胺神经元的减少和增加凋亡蛋白bcl - 2 (β细胞淋巴瘤2),阻止细胞凋亡,减少慢性脑部炎症(One hundred.,102年,103年]。最后,DPP-4抑制剂GLP-1降解缓慢增加胰岛素分泌(171年]。这种药证明抗帕金森病的影响(104年- - - - - -106年)解释为减少ROS表达式,大脑线粒体功能障碍在糖尿病大鼠(104年),抑制神经炎症和凋亡级联的PD模型诱导大鼠(105年]。此外,一个全国性的病例对照研究显示,第一次,降低未来的风险PD患者使用DPP-4抑制剂(106年]。然而,整个DPP-4的作用机制与神经退化PD不是完全理解172年]。因此,进一步研究神经保护潜在的肠促胰岛素模拟治疗PD的应该进行。

4.5.2。抗帕金森病的药物

2型糖尿病和左旋多巴治疗之间的关系(71年,73年)和多巴胺受体激动剂,特别是溴麦角环肽(74年,76年,77年,80年- - - - - -83年),已经检测到。与啮齿动物试验,左旋多巴治疗导致胰岛素分泌减少葡萄糖耐量测试由于多巴胺增加胰腺细胞(173年]。此外,部分损失左旋多巴的疗效在PD患者2型糖尿病71年观察可能因为一些2型糖尿病会加重PD的病理生理机制。溴麦角环肽具有抑制作用的生产和释放催乳素,防止碳水化合物和脂质代谢的紊乱由于过多的激素。在动物和二型糖尿病患者,葡萄糖耐受不良的改善(75年,78年,81年,174年,175年),减少肝脏葡萄糖的生产,在血清血脂水平(54,76年,80年,83年和心血管并发症的风险77年]。

5。结论

“体外”和动物研究表明,2型糖尿病引起的神经改变可能与帕金森病有关,如多巴胺能系统的管制,减少的表达过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α(PGC-1α),增加磷蛋白质丰富的表达在糖尿病/磷蛋白质浓缩在星形胶质细胞15 (PED / PEA-15),和神经炎症,以及加速度α-突触核蛋白淀粉样原纤维的形成。流行病学研究表明,2型糖尿病增加了PD的风险。此外,临床研究描述帕金森症状明显恶化后2型糖尿病。关于治疗,抗糖尿病的药物的作用,尤其是肠促胰岛素模拟代理,似乎带来一定程度的神经保护PD患者。总之,可用的证据之间的交互2型糖尿病和PD证明更健壮的临床试验探索这种交互特别是患者的临床管理的条件。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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