文摘

目的。评估的有效性和安全性nanosomal多烯紫杉醇脂质悬挂(ndl DoceAqualip)患者的转移性前列腺癌castration-resistant (mCRPC)。材料和方法。在这个多中心回顾性研究,我们分析了医学图表mCRPC病人,治疗与ndl管理2周(50毫克/米2)或抓捕方案(75毫克/米2)。研究端点前列腺特异性抗原(PSA)响应从基线PSA下降(> 50%),PSA进展(PSA从基线增加超过12周:≥25%,≥2 ng / mL), PSA下降,中位数和time-to-treatment失败(TTF)。总生存期(OS)和安全评估。结果。24 mCRPC患者数据的分析研究。ndl还每周两方案在37.5% (9/24);所有一线)患者和抓捕方案,62.5%患者(15/24;一线:20%(3/15),二线:80% (12/15)。总的来说,PSA响应在66.7%(16/24)患者。PSA的反应是77.8%两组患者(7/9)和60%(9/15例)3组。PSA下降中值为96.31%,两组和抓捕组83.29%;TTF中值为6.7和6.5个月2周组和3组,分别。操作系统中值为14.6个月(后续:5.5 - -25.8个月)两组而不是达到抓捕组(后续:7.9 - -15.6个月)。 The most common hematological AEs were anemia, lymphopenia, thrombocytopenia, and neutropenia whereas nausea, weakness, constipation, vomiting, and diarrhea were the most common (≥10%) nonhematological AEs. Overall, NDLS treatment was well tolerated without any new safety concerns.结论。Nanosomal多烯紫杉醇脂质悬浮(每周两或三周)转移患者有效且耐受性良好castration-resistant前列腺癌。

1。介绍

前列腺癌是男性全球第二最常见的恶性肿瘤(1276106新病例;7.1%的癌症病例)第七恶性肿瘤死亡率最高(358989人死亡,3.8%的情况下)按GLOBOCAN 2018数据1]。雄激素阻断疗法(ADT),包括双边睾丸切除术与促性腺激素释放激素类似物或医学阉割,已经晚期前列腺癌的基础管理,提供缓解症状,提高病人的生存(2]。

尽管最初与ADT有利的反应,疾病进展castration-resistant前列腺癌(CRPC)在几乎所有的病人3]。大约10 - 20%的患者在西方国家出现转移性疾病,其中对另一些人来说,这种疾病通过尽管手术或放射治疗(4]。相反,多数(∼85%)的患者在印度是诊断前列腺癌晚期,可能因为低意识和有限的访问检查,检测和诊断(5]。

多西他赛是第一个系统性代理展示mCRPC患者的生存优势基于关键第三阶段TAX327 [4]和SWOG9916 [6)的研究,被认为是标准的一线化疗方案(7]。多烯紫杉醇也证明了二线化疗的疗效和耐受性mCRPC管理(8]。多烯紫杉醇通常在75毫克/米2剂量三星期的周期,但由于其耐受性和毒性问题,每周(9和2周10CRPC]方案也被评估,表明耐受性优于三周剂量的时间表。

制定车辆、聚山梨酯80和乙醇,用于传统的多烯紫杉醇配方,可能与毒性等问题严重过敏反应,累积液体潴留,周围神经病变,严重的请举几个类过敏反应的免疫学,infusion-site反应,和酒精中毒11- - - - - -15]。皮质类固醇和抗组织胺术前用药法通常给限制这些毒性;然而,他们仍然观察到(16]。要克服这些安全问题,多西他赛的小说配方,“nanosomal多烯紫杉醇脂质悬挂(ndl DoceAqualip)”,这是缺乏聚山梨酯80和乙醇,开发(17]。ndl在印度被批准用于治疗晚期胃腺癌患者,局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)之前的化疗失败后,非小细胞肺癌化疗失败后,诱导治疗的局部晚期鳞状细胞癌的头部和颈部头颈部鳞状细胞癌(LA)和治疗androgen-independent(激素耐火材料)转移性前列腺癌(HRPC)。

几项研究已经评估的有效性和耐受性ndl治疗乳腺癌、胃癌,HRPC,非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、阴茎癌和肉瘤患者(18- - - - - -22]。在这里,我们报告一个多中心回顾性经验评估ndl治疗的有效性和安全性mCRPC。

2。材料和方法

2.1。研究设计

在这个多中心回顾性研究,我们分析了医学图表的成年男性对待ndl作为他们的日常临床照顾mCRPC跟从了从2017年3月至2019年9月。研究端点前列腺特异性抗原(PSA)反应的前列腺癌临床试验工作小组(PCWG2)建议23),定义为从基线> PSA水平下降50%;PSA进展,增加定义为≥25%,≥2 ng / mL从基线增加超出12周;中位数PSA下降从基线到最低点;time-to-treatment失败(TTF),定义为ndl起始时间停止由于任何原因;和总生存期(OS),定义为时间从治疗到死亡由于任何原因;为病人仍然活着的时候数据分析或失访,操作系统是在最后记录审查日期,病人是活着。

不良事件的发生率(AEs)记录治疗图表记录和评分根据美国国家癌症研究所共同术语标准不良事件(CTCAE)标准5.0版。同样,死亡和中止数据被抓获的病人的医疗记录。

2.2。道德声明

这项研究是审查和批准的OM伦理委员会(艾哈迈达巴德,印度)。研究按照道德原则都源于赫尔辛基宣言,依照国际会议协调好临床实践指南(ICH-GCP),适用的监管要求。病人同意审查他们的医疗记录不要求的伦理委员会,这是一个回顾性研究和ndl已经批准在印度。病人的隐私是完全保持病人数据匿名,没有病人标识符。

2.3。统计分析

使用描述性统计人口和基线特征进行了综述。分类变量进行了综述与频率和百分比。综述了连续变量与计数,意思是,标准差,值,最小和最大。响应速度提出了频率和比例的病人。的χ2测试是用来比较患者在每个类别的分布。生存分析衡量寿命或执行的时间,直到一个事件的发生(死亡的总生存期)。生存数据分析使用非参数过程进行PROC LIFETEST SAS(版本9.4)来衡量时间的时间到指定的事件发生。综述了AEs的频率和百分比类型的反应。

3所示。结果

3.1。病人性格和人口

24 mCRPC患者的数据,他们对待ndl,进行回顾性分析。病人的平均年龄是68岁(范围:48 - 83年)。这些患者的基线特征总结表1。

表1
人口和基线特征。

ndl管理为50毫克/ m2在两或75毫克/米2在三周的周期1小时输液。在两组,ndl管理作为一线化疗9例。抓捕组,ndl管理一线和二线化疗在20%(3/15)和80%(12/15)的患者,分别。ndl较高的平均累积剂量的2周组和3组(650和500毫克/米2)。患者两组更大的平均数量的ndl化疗周期相比抓捕组(分别为14比10周期)。实际平均剂量强度(21.04和18.75毫克/米2/周)和相对剂量强度也更高(84%比75%)两组与抓捕组。表2提供的细节ndl剂量用于这项研究。第四Zoledronic酸(4毫克每28天)在91.7%(22/24)患者管理;所有这些患者骨转移。地塞米松作为术前用药法在75%(18/24)患者服用。粒细胞集落刺激因子(包含用于所有患者初级预防。

表2
治疗交付。
3.2。功效

PSA响应PSA下降(> 50%)达到16的24例(66.7%)与ndl化疗。此外,PSA下降> 90%的报道6例(25%)。PSA ndl化疗的反应率呈现在图1。黑色显示抓捕非法集团的酒吧和酒吧在灰色的颜色表明两组。Abiraterone是最常见的代理ndl治疗后(表使用3)。


图1
PSA ndl化疗的反应率。条形图显示PSA反应率为每个病人收到ndl化疗。在黑色显示抓捕组酒吧,酒吧在灰色的颜色表明两组。
表3
疗效评估。
3.3。治疗失败时间和总生存期

TTF中值为6.7和6.5个月,分别为2周和3组。总的来说,病人的生存数据收集管理之日起第一剂量NDLS-based治疗直到最后随访日期(2019年9月)对活着的病人和病人死亡的死亡日期。在两组中,只有一个还活着的九个病人在最后的随访(11.1%)和操作系统中值为14.6个月(随访时间:5.5 - -25.8个月)。抓捕组中所有的病人还活着在最后的随访中操作系统并没有达到(随访时间:7.9 - -15.6个月)。

3.4。安全

至少1 AE被报道在95.8%(23/24)的患者。1级AEs被报道在95.8%(23/24)的患者,2级AEs在20.8%(5/24),和三年级AEs在16.7% (4/24)。贫血、淋巴细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少血液AEs报道而恶心、呕吐、虚弱,便秘,腹泻最常见nonhematological AEs报道。没有一个病人报告第四年级AE(表4)。

表4
安全配置文件。

4所示。讨论

几个指南建议使用多烯紫杉醇与并发类固醇(地塞米松或强的松)作为mCRPC第一或二线治疗。多烯紫杉醇结合强的松每三周一线治疗是首选mCRPC [24]。此外,2周或每周多烯紫杉醇的周期也被评估管理mCRPC [7,9,10]。在这里,我们报告一个多中心回顾性,现实世界经验的有效性和耐受性小说ndl配方mCRPC患者。

具有里程碑意义的第三阶段TAX327 [4研究报告多烯紫杉醇的功效和强的松方案作为每周(n= 334,30毫克/ m2)与三周(n= 335,75毫克/米2治疗mCRPC)周期。减少PSA响应(> 50%)在这个研究是每周48%和45%,三周多烯紫杉醇组,分别;生存时间的中位数是17.4和18.9个月,分别。Malhotra和Poiezs回顾性研究了每周(30毫克/米2),2(60毫克/米2),3班(75毫克/米2)多烯紫杉醇治疗方案和报告PSA反应率在58%,71%,和67%的病人,操作系统中值为8.9,23.3,和16.3个月,分别25]。PROSTY研究小组比较了2周(n= 170,50毫克/ m2)和3 (n= 176,75毫克/米2)多烯紫杉醇治疗III期研究治疗mCRPC并演示了PSA反应率没有显著差异之间的方案(2周:49%比3周:42%;P= 0.486)。此外,2周和3班多烯紫杉醇治疗,TTF中值为5.6个月和4.9个月,在操作系统中位数19.5个月和17个月,分别为(26]。在我们的研究中,ndl管理是2周或3周方案与PSA响应66.7%(16/24)患者中观察到。PSA每周两组反应率为77.8%和60%,抓捕组,这可能是由于更高的实际剂量强度和更高的累积剂量中值两组。

多西他赛的相对剂量强度在我们的研究中两组84%和75%的3组。操作系统中位数是14.6个月两组而不是达到抓捕组;TTF中值为6.7和6.5个月,分别在这项研究中。患者的影响多烯紫杉醇剂量强度在OS转移性前列腺癌castration-sensitive证明减少相对剂量强度明显与操作系统相关的优势(危害比(人力资源):1.18,95%置信区间CI: 1.02 - -1.36, ),和死亡的风险增加了23% (HR 1.23, 95%可信区间1.09 - -1.4, )每减少10%相对剂量强度。(27]。

年级3/4 AEs报道较少在2周和抓捕组PROSTY研究:中性粒细胞减少(36%比53%),白细胞减少(13%比29%),和发热性中性粒细胞减少(4%比14%)。研究Melhotra和Poiezs年级3/4 AEs报告了8.3%,28.5%,和20%的患者多烯紫杉醇每周、帷幕,和3组,分别25]。Yoon等人报道,2周多西他赛是一般耐受性良好,秃头症(74%)、指甲的变化(42%),和便秘(31%)是最常见的AEs报道(7]。在我们的研究中,AEs等周围神经病变,液体潴留,和急性过敏反应是不报道ndl化疗,与传统的多烯紫杉醇配方通常报道(28]。贫血、淋巴细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少的血液AEs而恶心、虚弱、便秘、呕吐,腹泻是最常见的(≥10%)nonhematological AEs在我们的研究报告。每周两组的血液AEs不与抓捕组尽管更高的平均实际剂量强度两组相比抓捕组(21.04和18.75毫克/米2/周)。三年级AEs报道两组(各2患者的中性粒细胞减少和腹泻),但没有报告在3组。没有一个病人报告第四年级AEs。

inta制药有限公司、印度发展ndl配方使用脂质通常被认为是安全的(GRAS)由美国食品和药物管理局(USFDA)基于“NanoAqualip”技术专利(专利号:全球(WO2008127358),欧洲(2076244)、日本(5917789),和加拿大(CA2666322))。ndl配方缺乏聚山梨酯80和乙醇。ndl发展,多西他赛是添加到高压均质大豆卵磷脂和胆甾醇硫酸钠在柠檬酸钠缓冲连续高压均质化(17]。多西他赛的交付可能增加肿瘤组织和合成nanosomal(< 100海里)粒子ndl和由于肿瘤血管受损,导致一个增强的渗透率和保留效果。这可能导致一个更大的系统可用性的多烯紫杉醇ndl配方(17),因此,改善治疗结果可能预期[29日]。此外,聚山梨醇酯80,也可以规避ethanol-related毒性问题。

研究的局限性包括的回顾性研究,样本规模小,缺乏安全数据的完整性。无进展生存(PFS)不能捕获在这项研究中,因为,作为一个现实世界的研究,进展上的数据没有可供大多数患者随访时间点的最多。

5。结论

Nanosomal多烯紫杉醇脂质悬挂(ndl) 2周和抓捕方案是有效和耐受性良好管理mCRPC患者。未来的第四阶段临床试验正在进行中(CTRI / 2018/02/012212)的安全性和有效性评估ndl mCRPC。

数据可用性

该分析中使用的数据集可以在作者的合理要求提供。

的利益冲突

Drs。Mujtaba a .汗Jaykumar Sejpal, Nisarg Joshi inta制药有限公司的员工,印度。伊姆兰艾哈迈德博士是胜者制药公司的一名员工,美国。

作者的贡献

圣,和学生进行了研究,参与收购数据、至关重要的知识内容的修订后的手稿,批准最后的手稿。新泽西,JS、麦和IA研究设计,参与数据解释,至关重要的知识内容的修订后的手稿,批准最后的手稿。本研究所有作者作出了实质性的贡献并同意负责所有方面的工作。

确认

作者要感谢Shreekant Sharma先生,ISMPP CMPPTM古吉拉特邦(inta制药有限公司,艾哈迈达巴德,印度),为写作提供援助和博士Venugopal Madhusudhana, ISMPP CMPPTM古吉拉特邦(inta制药有限公司,艾哈迈达巴德,印度),额外的社论的发展援助这个手稿。作者还要感谢λ治疗的临床数据管理和生物统计学部门研究有限公司统计分析。作者还要感谢阿施施Sharma先生,Dilip博卡先生,巴拉基Samabantham提供物流支持本研究。这项研究是由国际制药有限公司的科研补助金,艾哈迈达巴德,印度古吉拉特邦的统计分析。