文摘
最近的进展在理解角色和内质网(ER)压力机制的发展和糖尿病肾病(DN)的发病机理。高血糖诱导肾细胞ER应激和凋亡。的感应可以cytoprotective ER应激或细胞毒性。实验处理的动物与ER应激抑制剂减轻肾损害。考虑到这些发现,ER应激的规范化药物是一种很有前途的方法来预防或逮捕DN发展。本文回顾了机制、角色和治疗方面的这些发现。
1。介绍
糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的微血管并发症之一。主要临床表现有蛋白尿、高血糖和肾功能受损。此外,系膜增生,肾小球硬化、细胞外基质堆积,阻力指标可以观察病理纤维化。也许可以和大量研究已经证明了内质网(ER)的角色压力在DN的发病机制1- - - - - -3]。
ER在真核细胞是一个重要的亚细胞器官。它可以促进蛋白质和脂类的合成和出口(4]。它可以折叠蛋白质的潴泡和运输合成蛋白质的高尔基体小泡。几个ER伴护蛋白质,包括蛋白二硫化物异构酶,正确的新合成蛋白质的折叠。我们的文章总结了在DN ER应激的作用。
2。ER应激
ER致力于蛋白质折叠,成熟,质量控制和贩卖。ER成为强调(ER应激)因为新合成的蛋白质的积累。温和的ER应激促进细胞内环境的稳定和恢复。持久的压力减缓蛋白质折叠,导致错误折叠和展开的蛋白质的积累。因此,急诊室的压力最终导致细胞凋亡、蛋白质降解,翻译衰减、抗氧化剂的反应。
ER应激可分为三种类型:展开蛋白质反应(UPR), ER过载响应(采油)和固醇调节元件结合蛋白(如磷脂)。UPR和三次采油是归因于无序蛋白质处理。如结果损耗的新合成甾醇ER。
2.1。UPR
UPR是激活的蛋白质的积累和增加蛋白质折叠能力(5,6]。UPR由三个传感器恢复正常功能的ER: protein-kinase-RNA-like ER激酶(活跃),inositol-requiring酶1 (IRE-1),激活转录因子6 (ATF6)。
2.1.1。活跃
咖啡馆是一种跨膜蛋白在ER (7,8]。在正常情况下,活跃的灭活是绑定glucose-regulated蛋白78 (GRP78)。在病理情况下(如缺氧、缺血和氧化应激),活跃被激活,为逃避GRP78的。磷酸化活跃磷酸化真核翻译起始因子(eIF2),减弱信使核糖核酸的翻译。此外,磷酸化活跃诱发转录因子ATF4和C / EBP同源蛋白质(切),在维持体内平衡调节相关基因的表达(9]。转录因子的激活活跃也增加了表达NRF2,触发一个抗氧化反应(10,11]。
2.1.2。IRE-1
在ER IRE-1是高度保守的。有趣的是,这种蛋白质激酶,是一个内切核糖核酸酶。IRE-1核糖核酸酶活性的增加退化随后RNA和蛋白质合成减少。此前,IRE-1显示调节细胞生存和凋亡[12]。最近的研究已经改变了这个概念,证明IRE-1指导UPR信号和细胞命运13]。x - box结合蛋白1 (Xbp-1)被确认为一个目标IRE-1 [14]。提高蛋白质折叠能力,IRE-1诱发的mRNA表达Xbp-1和随后的转录增强ER质量控制组件。
有人提议IRE-1可以调节细胞凋亡在ER应激。镇压IRE-1强化细胞凋亡的移植caspase-2 (Casp2)。此外,激活IRE-1-Casp2事件触发细胞死亡的凋亡阶段。
2.1.3。ATF6
第三个传感器的UPR ATF6是一种跨膜蛋白和转录因子。非急诊压力的条件下,ATF6由位于观察ER和绑定到GRP78 [15]。ER应激条件下,ATF6可以把高尔基,GRP78离解后裂解。裂解ATF6可以把原子核和触发Xbp-1基因表达,提供额外的衬底IRE-1 [16,17]。有些UPR蛋白质(如ER监护人)的直接目标ATF6裂解,这增强了ER蛋白质折叠能力。
总之,UPR已经演变成一个相互联系的、动态的和灵活的网络的管状和平面膜。ER应激条件下,UPR变弱的蛋白质ER的负载。如果成功地减少错误折叠蛋白质的数量,UPR是减轻,细胞存活。如果急诊室的压力依然存在,不能恢复,UPR凋亡。值得注意的是,IRE-1是必要的和足以诱导细胞凋亡,而活跃在细胞凋亡和AFT6是可有可无的。在某些情况下,不同传感器的ER应激可能充当细胞死亡的主要刽子手。
2.2。三次采油
与UPR的三次采油特点是Ca的释放2 +从ER腔引发活性氧簇(ROS)的表达(18,19]。增强活性氧激活NF -生产κB,即EOR-Ca2 +-ROS-NF -κB通路。NF -κB是一种转录因子,调节许多基因的表达参与了细胞存活率和细胞增殖。有趣的是,EOR-Ca2 +ros轴调节细胞死亡与氧化应激和细胞凋亡有关,而EOR-Ca2 +-ROS-NF -κB轴调节细胞生存能力由于NF -的影响κNF - b .下游目标κB有凋亡的影响。因此,ROS-induced NF -κB减轻活性氧的不利影响。
总之,EOR-Ca2 +ros通路对细胞生存能力有两种对立的影响:EOR-Ca2 +ROS途径增强细胞凋亡,而ROS通路激活NF -κB和促进细胞生存能力20.]。
2.3。如
细胞内胆固醇耗竭导致ER应激,如激活(21]。一些出版物也证明了ER应激激活有关,如和脂质紊乱(22- - - - - -24]。哺乳动物细胞表达三个如亚型:SREBP-1a SREBP-1c, SREBP-2。SREBP-1a和SREBP-1c报道与胆固醇和脂肪酸的生物合成。SREBP-2更选择性胆固醇生物合成的催化剂。
目前研究表明三个潜在ER应激激活的机制,如(25- - - - - -27的差别:caspase-induced如乳沟,eIF2 phosphorylation-dependent对这些insulin-induced基因1和2 (INSIG),并从如GRP78离解cleavage-activation蛋白质(SCAP),如复杂。
总之,ER应激是第一次尝试调节蛋白质折叠的要求,ER过载,恢复体内平衡和细胞内胆固醇耗竭和功能保持细胞活力,恢复细胞功能。所以每一个ER应激信号具有独特和不同的目标,作为自我平衡的反馈回路控制ER应激(28]。如果成功地恢复体内平衡,ER压力减轻,细胞存活。然而,如果失去了适应性反应,继续ER应激,导致高或慢性ER应激。Unalleviated ER应激促进细胞死亡。
3所示。在DN的ER应激机制
DN是发病率和终末期肾病的主要原因。高血糖导致ER应激和细胞凋亡在肾细胞(29日]。越来越多的证据表明,ER应激在开发和发病机理中起着重要的作用的DN。确切的机制很复杂,尚未完全阐明,并总结如下:
3.1。肾表皮生长因子受体(举)
先前的研究已经报道,在DN EGFRs被激活。Zhang et al。30.与埃罗替尼]表明,抑制肾EGFRs减少肾脏ER压力和缓解nephropathic STZ老鼠的变化,发现可能与抑制mTOR和激活AMPK途径。徐et al。31日]表明,表皮生长因子受体在DN的发展中扮演着重要的角色,加强ROS生产和ER应激。通过EGFR抑制EGFR减轻肾损害/ AKT / ROS / ER应激信号通路。因此,直接抑制表皮生长因子受体的活动和/或抑制信号通路激活举可能是新策略来预防和治疗进行性肾损害在DN。
3.2。高血糖
胰岛素绝对或相对不足导致血糖水平升高,称为高血糖。慢性高葡萄糖(HG)接触激活IRE1拼接Xbp-1信使rna,而急性暴露于汞激活愤怒没有Xbp-1拼接(32]。此外,UPR通路的激活是放大了补充与HG和远期运费协议(33]。HG刺激肾近端小管细胞和增加活性氧的积累,导致增强的ER应激。几项研究已经表明HG-induced ER应激体内和体外34,35]。改善葡萄糖代谢可能突出临床DN治疗的分子机制之一。
3.3。活性氧
ROS在ER应激(扮演双重角色36]。一方面,ROS作为信号报告ER应激UPR的中间体。因此,可以减轻压力。另一方面,当呃不是缓解压力随着时间的推移,延迟表达的蛋白质如切发起一个次要ROS增加。此外,ER氧化酶1的感应和钙跨专业ER-mitochondria转移导致二级ROS增加,导致细胞死亡。ROS是如何形成的复杂性,为稳态信号和细胞死亡引起众多挑战将最近的发现转化为临床应用。
3.4。血管紧张素ⅱ受体途径
人们普遍认为的激活肾素-血管紧张素系统(RAS),特别是intrarenal RAS, DN的病理生理学中起着重要作用。血管紧张素ⅱ(Angⅱ),profibrotic和促炎的肽,RAS的主要因素。血管紧张素ⅱ(Ang II)在ER应激细胞凋亡起着消极的作用。太阳et al。37)表明,血管紧张素转换酶抑制剂(acei)降低ER应激肾细胞凋亡在糖尿病动物模型。此外,Angⅱ与ER陪伴和GRP78的表达增加有关(一个ER应激标记)38]。
3.5。游离脂肪酸(远期运费协议)
由于糖尿病膳食脂肪和脂质代谢的变化可能导致增加FFA浓度(39]。远期运费协议DN的发病机制中发挥重要作用[40,41]。棕榈酸等饱和远期运费协议proapoptotic因素β肽(42),而9 -十六碳烯和油酸等不饱和远期运费协议能够防止或减轻十六段在胰腺细胞凋亡β肽(43]。棕榈酸诱导在足细胞ER应激,导致反应的蛋白质。此外,员工等。44]表明,单不饱和9 -十六碳烯酸和油酸棕榈段减少细胞死亡。FFA平衡的饮食改变不饱和远期运费协议可以延缓DN的进展。
3.6。高级糖化终端产品(年龄)
的形成年龄与高血糖相关。新兴的研究(45,46)表明,年龄的积累通过ER应激诱发足细胞凋亡,导致蛋白尿和肾功能损害(44,47]。此外,年龄诱导增强GRP78的表达(48),它可以缓解TUDCA(一个ER应激抑制剂前面提到的)49]。因此,年龄引发DN ER应激。
3.7。x - box结合蛋白1 (Xbp-1)
Xbp-1是下游转录因子刺激ER应激激活IRE1拼接的α(50,51]。增加拼接Xbp-1 (sXbp-1)逆转HG-induced活性氧产量和细胞外基质表达(29日]。然而,推倒内在sXbp-1表达式产生相反的效果。这些发现表明,sXbp-1通路HG-induced ER应激中起着重要作用的氧化应激和细胞外基质的合成52]。
3.8。自噬
自噬在细胞中扮演多个角色,如细胞生长、分化和死亡(53]。ER应激的交互和自噬在DN研究[54- - - - - -56]。基底足细胞的自噬水平是降低体外糖尿病的动物模型。同样,自噬的水平标记在培养的肾小球上皮细胞(gec)减少暴露于汞。通用电气的渗透率损害HG使用雷帕霉素通过刺激自噬水平和缓解。有趣的是,TUDCA和salubrinal(这两个是ER应激抑制剂)减毒HG-induced自噬抑制。
4所示。角色各种肾细胞ER应激的DN
最近的研究表明,ER应激密切相关,足细胞损伤,肾小球内皮细胞(gec),系膜细胞(MCs),管状上皮细胞。在DN患者高血糖可以用不同的方法诱导ER应激,导致细胞损伤。
4.1。足细胞
足突细胞损伤在DN的发展至关重要。新出现的证据表明,ER应激刺激患者的DN。足细胞有可能容易ER压力,因为他们的大ER能力和高水平的合成或分解代谢的活动。
年龄和HG可以触发ER可以缓解压力和细胞凋亡在足细胞ER应激抑制。田et al。57)表明,大黄素改善肾损害在DN老鼠。大黄素减少HG-induced ER应激在足细胞通过抵消upregulation磷酸化活跃,eIF2磷酸化α、ATF4和切(57]。员工等。44)表明,棕榈酸诱导在足细胞ER应激,9 -十六碳烯酸和油酸缓解十六段UPR,防止足突细胞死亡。Yu et al。58]表明,Angⅱ诱发足脚通过ER应激过程融合和细胞凋亡,姜黄素可以减毒效果。
风扇等。59]表明reticulon 1 (RTN1A)可能是一个关键调节器足细胞ER应激的DN。在db / db老鼠单侧肾切除术(进步的DN)动物模型,RTN1A表达式和ER的压力增加。在培养足细胞,RTN1A中转albumin-induced ER应激和凋亡。RTN1A之间的正反馈循环和切有助于增强在足细胞ER应激。
mTOR信号之间的串扰和最近在足细胞出现了ER应激。Lei et al。60]表明,HG通过激活mTOR-induced ER应激诱发足细胞损伤和凋亡。
总的来说,ER-induced足细胞损伤对DN是至关重要的。几个刺激器(如汞、年龄、远期运费协议,和(二)导致足细胞ER应激。RTN1A mTOR可能参与这些过程。持续ER压力最终导致足细胞凋亡和细胞死亡。事实上,刺激器和机制在很大程度上是不清楚,需要进一步研究。
4.2。MCs
MCs是肾小球系膜的主要组件。MC受伤导致肾脏功能障碍,导致DN。先前的研究已经表明,ER应激诱发MC受伤在DN,它可以概括如下:
高血糖和ROS公认刺激培养MCs ER应激。姚明et al。(61年)调查了MCs的HG-induced ER应激机制,发现HG诱发ER应激通过脂肪酸结合蛋白4 (FABP4),脂肪酸的载体蛋白。高血糖增加活性氧的DN。先前的研究已经表明,活性氧诱导ER应激增加,导致细胞凋亡。徐et al。31日)建议EGFR-AKT-ROS-ER应力路径存在STZ-induced糖尿病小鼠和HG-treated MCs,和阻断EGFR可能是一个治疗DN的策略。
profibrotic转化生长因子的表达β1 (TGF -β1)增加在MCs糖尿病。几个因素(如二世和HG)与DN可以增加TGF -的表达β1在MCs体内和体外62年- - - - - -66年]。徐et al。67年)发现TGF -β1 MCs ER压力感应,产生影响,可以增强E-prostanoid 2受体(EP2)缺乏症。
Lipid-mediated ER应激在MCs也进行了研究。公园等。68年与棕榈酸酯)培养鼠MCs,模仿lipotoxicity,确定机制lipotoxicity-induced系膜细胞损伤和发病机理的DN。研究人员发现,lipotoxicity诱导ER应激通过蛋白质精氨酸甲基转移酶1 (PRMT1),这加剧了MC细胞凋亡。有趣的是,杨et al。69年]证明炎症加速lipid-induced MC通过ER应激损伤。因此,调解PRMT1的表达策略可以应用于预防或限制DN。
不对称dimethylarginine——(ADMA)诱导ER应激在DN应该提到。增加肾ADMA水平在DN(已报告70年]。公园等。71年)表明,ADMA水平升高诱发ER应激,导致线粒体膜电位在MCs损伤和细胞凋亡。
总之,高血糖,ROS, TGF -β1,ADMA可以在MCs产生ER应激。持续的ER应激导致MC细胞凋亡,导致肾损害在DN。
4.3。ECs
越来越多的证据支持,肾小球内皮细胞(GEnCs)主要参与DN的过程。然而,ER应激和GEnCs之间的关系尚不清楚。
Bi et al。72年)表明,Angⅱ导致ER应激,导致GEnC损伤和加速肾损害。检验1 (Angpt1),检验的生长因子家族的成员,可以减弱这些变化通过Tie2 receptor-ERK1/2-p38 MAPK通路。
如前所述,早ADMA血清浓度的增加,即使在肾小球滤过率(GFR)在慢性肾脏疾病仍在正常范围内(73年]。郭et al。74年)建议ADMA促进ER应激和GEnC细胞凋亡。槲皮素,一个最重要的类黄酮,已被证明在GEnCs减弱ADMA-induced ER应激。
高级氧化蛋白质产物(AOPPs)已经表示对DN的发展作出贡献。梁等。75年)指出,AOPPs ER应激诱导GEnCs通过增加GRP78的表达和排骨,导致endothelial-to-mesenchymal过渡。
到目前为止,只有少数报道集中在角色GEnCs ER应激的DN。还需要进一步的研究来提高理解GEnCs ER应激的确切机制。
4.4。管状上皮细胞
肾小管上皮细胞(RTECs)极易损害的主要靶细胞在糖尿病和发挥重要作用的背景下发展的DN。ER RTECs压力被认为是导致肾损伤的DN。
先前的研究已经证明,在tec HG和白蛋白诱导ER应激。Shibusawa et al。76年)观察到通过eIF2 HG诱发ER应激α-ATF4-CHOP HK2细胞通路(近端肾小管细胞线)。Dapagliflozin变弱HG-induced ER应激体内和体外。太阳等人使用老鼠RTEC线NRK-52E调查HG-induced ER应激,揭示,组蛋白脱乙酰酶抑制剂丙戊酸减轻HG-induced ER应激。贾et al。77年)检查albumin-induced HK2细胞ER应激,发现白蛋白刺激mir - 4756在HK2细胞表达。此外,过度mir - 4756增强albumin-induced通过针对HK2 Sestrin2细胞ER应激。这些观察结果进一步支持Lindenmeyer et al。29日),调查蛋白尿,高血糖诱导ER应激的肾活检患者DN和培养肾上皮细胞。研究人员指出,汞和白蛋白诱导ER应激通过产生自由基,异常的蛋白质糖基化,或增加膜和蛋白质周转。
Urotensin II (UII)及其受体在DN患者肾组织中高度表达(78年]。彭日成et al。79年)观察增加UII表达和ER应激DN患者和糖尿病老鼠,和UII诱导epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)通过在培养HK2细胞ER应激通路。此外,UII受体拮抗剂和4-PBA抑制UII-induced ER压力和EMT。
在MCs PRMT1,导致ER应激,调节在DN患者的血清和触发器ER应激通过激活活跃和ATF6 HK2细胞(34]。此外,在RTECs受体或年龄调节ER应激,导致过早衰老p21通过信号在DN (46]。棕榈酸(PA)也观察到激活ER应激在近端小管细胞(80年]。
总的来说,ER应激管损伤中重要的DN。
5。针对在DN ER应激
技术已经取得了实质性进展治疗目标在DN ER应激。食品和药物管理局(FDA)批准的化学陪伴,如4-PBA TUDCA,是经典的ER应激抑制增强ER折叠能力,恢复糖耐量,并改善胰岛素敏感性与糖尿病相关的代谢紊乱。
几项研究已经证明了药草或植物药物的治疗效果治疗DN通过针对ER应激。(1)套四:第四套(AS-IV)是一种皂苷活性成分黄芪知母,AS-IV发挥保护作用对肾ER应激体内和体外81年,82年]。随后,郭et al。83年)发现AS-IV减轻ER应激足突细胞移植伤sarco-ER Ca2 +atp酶2 (SERCA2)表达STZ-induced DN大鼠(2)Huangkui: Huangkui是一种中药,是经中国国家食品药品监督管理局批准(z19990040)治疗肾炎。通用电气等。84年]表明Huangkui可以改善肾损害减轻ER应激的DN大鼠(3)齐墩果酸(OA): OA自然发生在水果和蔬菜。几项研究[85年,86年)报道,OA氧化剂,antiglycation,抗炎,杀菌剂的活动。此外,通过ER减压OA对DN治疗效果(87年](4)槲皮素:槲皮素是一种强有力的抗氧化剂,它的功能已被广泛研究,因为其广泛分布在各种食物。先前的研究已经表明,槲皮素发挥药理作用,如抑制血小板聚集、高血压和脂质过氧化作用[88年- - - - - -91年]。特别是近年来,槲皮素被发现改善diabetes-induced内皮功能障碍通过抑制ER应激通路(74年,92年](5)Arctigenin: Arctigenin (ATG)是一种天然的木酚素化合物主要来自的种子牛蒡。ATG有多种生物活性,如抗炎、抗氧化、抗糖尿病的活动。此外,ATG已经证明是一个ER应激抑制剂抑制糖尿病的肾UPR db / db老鼠和培养HK2细胞(93年]
此外,一些西方药物可以抑制ER应激的DN。(1)Aliskiren、缬沙坦:overactivation RAS在DN的发展中扮演着重要的角色。药物针对RAS,包括血管紧张素转换酶抑制剂(acei)和Angⅱ1型受体阻滞剂(arb)已经被用来治疗DN。Aliskiren (ACEI)、缬沙坦(ARB)抑制ER应激。双重aliskiren、缬沙坦治疗诱发添加剂治疗效果治疗DN (94年](2)大麻素受体1拮抗剂:大麻素受体1 (CB1R)是糖尿病小鼠的肾脏中高度表达。CB1抑制防止diabetes-induced肾损害。CB1介导HG - [95年]或十六段ER应激/凋亡[96年在培养大鼠MCs和人类RTECs(3)化学陪伴:化学陪伴小分子稳定蛋白质构象,提高ER折叠能力,促进突变蛋白的贩卖。这些化合物包括tauroursodeoxycholic酸(TUDCA)和4-phenylbutyrate (4-PBA)
TUDCA二次胆汁酸(97年)已被证明对各种疾病产生有益的影响,如糖尿病、肥胖和神经退行性疾病。这些cytoprotective活动的机制主要是由于ER的减轻压力。
4-PBA是一种低分子量化学女伴,广泛用于尿素循环障碍。它已经表明,4-PBA可以抑制ER应激,导致高血糖和胰岛素抵抗[正常化98年- - - - - -One hundred.]。曹et al。101年)建议4-PBA防止ER应激在2型糖尿病小鼠足细胞凋亡。此外,三个广泛使用的ER应激诱导物,衣霉素,德勤,和MG132应用于评估ER应激动物和细胞系。4-PBA解救药物引起的ER应激(102年]。
此外,一些中介目标路径,表现出显著的功能可以修改ER应激。GSK2606414活跃(抑制),廊坊开发区- 3946 (IRE1的抑制α),salubrinal (eIF2的抑制α磷酸酶)和曲唑酮(抑制ATF4感应)广泛用于减弱ER应激体内和体外。
小说最后,一些旧药物发挥作用在抑制ER应激在DN和只在研究阶段。已发现大黄素、表皮生长因子受体抑制剂和dapagliflozin对ER应激产生潜在影响和改善肾功能体外和动物实验。此外,施等人发现dapagliflozin DN患者治疗抑制心肌ER应激(103年]。
总之,应注意治疗ER应激。首先,上述药物可能有多个生物效应,表明这些药物不特定的抑制ER应激。因此,开发新的药物目标ER压力是急需的。另外,ER应激反应可以是一把双刃剑。温和的ER应激恢复细胞内环境,持续的ER应激导致肾损害在DN。鼓励研究关注人类ER应激(104年- - - - - -106年]。因此,更好地了解这一过程的机制将有助于改善治疗DN。
6。结论和观点
ER应激可以诱导一些刺激,改变体内平衡的细胞功能(图1)。越来越多的证据表明,ER应激在DN的开发和发展中扮演重要角色。
我们理解急性和慢性ER应激的机制在DN正在迅速增加。ER应激显然对肾脏有益和有害的影响。ER应激可以恢复正常的器官功能。然而,慢性激活ER应激可以导致慢性肾损害,这是与慢性肾功能衰竭有关。ER应激的upregulation(由一个或两个ER应激标记)不应该被视为是有害的。此外,还应该解决一些问题:激活一个通路构成ER应激反应,或必须所有三个传感器(活跃,IRE-1和ATF6) UPR被激活的被认为是一个真正的ER应激反应?做的特定诱导激活所有的三个武器UPR吗?
在这次审查中,我们总结了ER应激的角色在不同的肾脏细胞在DN(图2)。存在许多问题,主要是关于肾细胞是最影响ER压力和所有细胞是否同样的影响。这些问题值得进一步研究。此外,评估ER应激激活的时间模式是被忽视的。时机似乎发挥重要作用的结果。
一种改进的理解ER应激的机制将导致改进治疗策略针对ER应激作为治疗DN。考虑到ER应激的保护作用,抑制ER应激的盲目追求无疑会是一个错误。考虑ER应激的不利影响,开发新的药物可以针对ER应激细胞中,急需针对疾病的方式。治疗目标ER应激显示增加的潜力和广阔的发展前景。人类研究关注ER应激会增加我们对DN治疗目标的理解。
总之,正在进行的研究需要解决这些问题。最后,获得发展和知识同样将有助于促进DN和ER应激相关疾病的治疗。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
利华国际镍和程元同样这项工作。
确认
这项工作是基础研究基金的赠款支持中央大学(2042021 kf0150和2042021 kf0137),武汉大学中南医院的科学,技术和创新种子基金项目(cxpy2020027和znpy2019036),优秀的医生(Post),武汉大学中南医院(ZNYB2020009)、湖北省卫生和计划生育科研项目(WJ2019MB103),武汉大学中南医院的科学,技术和创新种子基金(znpy2017044)临床研究项目的吴Jieping医学基金会(320.6750.19089-58),从医学科技创新平台和研究基金的中南医院,武汉大学(PTXM2020028)。