文摘
硒是一个重要的矿物在土壤中,水和一些食物。作为一种抗氧化剂,它是人体必需的微量元素之一,被建议作为一种膳食补充剂对健康的好处。虽然人体只需要每天微量硒,许多最近的研究表明,硒维持新陈代谢的正常功能是必不可少的。在这项研究中,我们回顾了营养补充硒的抗氧化作用的管理主要慢性代谢紊乱,包括高血糖症,hyperphenylalaninemia hyperlipidaemia。硒缺乏症的临床意义阐述了慢性代谢疾病,在临床与实验观察的膳食补充硒治疗慢性代谢性疾病,如糖尿病、动脉硬化、苯丙酮酸尿,进行了综述。毒性和推荐剂量的硒进行了讨论。的作用机制也提出通过检测分子之间的相互作用网络和预测目标蛋白质黄嘌呤脱氢酶等各种疾病。未来的方向在研究硒的作用代谢紊乱也突出显示。总之,强调硒的有益作用综述将推进我们的慢性代谢疾病的膳食管理知识。
1。介绍
它的名字来源于希腊单词“月之女神”,作为微量元素硒引起注意自1817年以来,当它第一次被描述为从硫酸生产副产品。虽然硒是一个重要的元素在体内自然产生的,在种群波动的内生水平在不同的地理区域,以及在同一地区不同年龄段,表明环境和内部因素可能影响硒水平(1,2]。有机和无机硒的形式可以被小肠吸收,又可广泛分布在各种身体组织和呈现重要的生物功能,主要通过调节硒蛋白的合成3]。人类硒蛋白是一系列25 selenium-containing蛋白质的合成需要插入selenium-containing同系物的半胱氨酸。多个硒蛋白的主要作用,如谷胱甘肽过氧化物酶(GPX),硫氧还蛋白还原酶(TrxR)和iodothyronine deiodinases (IDD),是作为重要的细胞内抗氧化剂防止氧化损伤(4]。因此,硒补充剂的重要性提高了内部抗氧化防御近年来一直强调。
直到1957年,作为微量元素硒的治疗作用是通过“et al .,观察到在低剂量硒补充剂可以防止鼠肝坏死(3]。从那时起,越来越多的研究表明,硒补充剂的有益作用在维护immune-endocrine功能,代谢循环,和细胞内稳态。除了其基本生理功能,补充硒的潜力在汇款人的病理条件下,尤其是慢性代谢疾病,经常提出。魏等人发现,每日硒摄入量与代谢综合征(负相关5];然而,补充硒的作用作为抗氧化剂主要代谢综合症,如hyperlipidaemia和高血糖症,尚未严重了。在这里,我们研究从PubMed数据库和检索系统地综述了硒的生物活性和潜在机制在不同的代谢疾病。毒性和推荐剂量的硒进行了综述和讨论。此外,随着硒的分子作用不识别,我们预测和讨论潜在的相互作用对基因网络和信号蛋白硒补充剂。
2。硒在Hyperlipidaemia治疗的作用
Hyperlipidaemia指现象异常血液中高浓度的脂类产品和脂蛋白。这可能是主要由遗传和家庭因素引起的,但在大多数情况下,它是由其他代谢紊乱。二次hyperlipidaemia是一种代谢异常参与一些慢性人类疾病,如糖尿病和肥胖。健康的年轻学科高膳食硒摄入量(高于82.4μ克/天)显示,低水平的唾液酸和三酰甘油,他们表现出减少炎症反应和代谢综合征患病率等血脂障碍和胰岛素抵抗6]。发现增加头发中硒浓度hyperlipidemic患者不良与他们的血脂水平7]。莎等人表明,红细胞硒水平可能是一个象征因素降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)在日本绝经前和绝经后妇女绝经后(8]。这表明硒摄入量的有益作用在调节脂类代谢。相比之下,另一项研究发现,血浆硒水平在预老化情况下长大(年龄在59 - 71)脂血(9]。
在老鼠hyperlipidaemia二嗪农造成的,其中最有机磷杀虫剂用于农业和工业、硒补充剂以亚硒酸钠的形式(200μ克/公斤/天)可以正常血清硫代巴比土酸活性物质(TBARS)、总脂肪、胆固醇、尿素、肌酐,可能是由于诱导抗氧化酶和谷胱甘肽含量10]。此外,尼古丁降低肠道引起hyperlipidaemia摄入硒和老鼠。补充硒(1μ克/公斤/ d) hyperlipidaemic条件改善,就是明证hydroxymethylglutaryl-CoA还原酶的表达(HMGCoA)和脂肪生成的酶(11]。在特里同wr - 1339诱导hyperlipidaemia补充硒二苯联硒化物的形式(10毫克/公斤)增加高密度脂蛋白胆固醇(高密度脂蛋白胆固醇),同时减少了non-HDL和甘油三酸酯在小鼠的血清,指示其降血脂药效果(12]。但另一项研究表明,这种效应是独立的抗氧化性质(13]。此外,发现hyperlipidaemia有重大不利影响男性生育能力,而无机硒的补充或selenium-enriched益生菌(相当于0.05μg / g Se)提出改善人类和动物的生育能力(14]。
2.1。动脉硬化
Kalkan就“同名同姓等人发现dyslipidemic患者糖原存储I型和III型疾病,没有导致过早动脉粥样硬化,表现出低血浆浓度的硒与健康控制(15]。陈等人发现,硒缺乏可能与减少动脉功能的患者,潜在的更高的血管事件(16]。补充硒,硒酵母的形式(0.1毫克/公斤)补贴心脏酶,脂质过氧化反应,和炎症,表明它可以改善心肌性能通过阻止氧化损伤(17]。含硒治疗一个公式(10 ppm 30天)可以调节血脂hyperlipidaemic老鼠,主要是降低TC水平,non-HDL-C,硬化指数(13]。相比之下,在英国成年人的另一项研究显示,高血清硒水平表示不良代谢疾病风险,增加和non-HCL总胆固醇(18]。
补充硒的营养还建议当antiatherogenic模式应用于患者,根据一项800人的研究,结果表明,亚硒酸钠治疗可能对免疫系统提供一个有利的结果(19]。Delattre和他的同事们发现,治疗低密度脂蛋白apheresis的直接原因可能是低血浆硒normocholesterolemic科目(20.]。这是低密度脂蛋白apheresis治疗的观察,进一步证明了这一点,消除cholesterol-containing从血液低密度脂蛋白,可以降低血浆水平而不是其他抗氧化剂,包括维生素E和硒β胡萝卜素(21]。然而,一个论点是低密度脂蛋白的长期好处apheresis治疗在减少患血浆胆固醇氧化产物(COP),因此急性下降的硒治疗似乎没有意义22]。
2.2。高胆固醇血症
血清硒浓度的意义被从Galicka-Latala及其同事的研究强调了。的脂质过氧化指标丙二醛(MDA)与血清硒水平负相关在normo——(血浆总胆固醇低于5.2更易/ L)和hypercholesterolemic(血浆总胆固醇大于5.2更易/ L)的病人,而MDA,具体低密度脂蛋白与硒水平负相关病人患有高胆固醇血症(23]。在一个实验模型中,硒的缺乏hypercholesterolemic动物导致肝脏低密度脂蛋白受体低表达和β-还原酶,但载脂蛋白B(飞机观测)水平升高,这可以通过硒resupplementation补贴(1 ppm) (24- - - - - -26]。在高脂饮食大鼠,亚硒酸治疗(0.173毫克/公斤/天通过填喂法10周)会抑制血清低密度脂蛋白,甘油三酸酯,和肝脏中TC,这可能是由于脂肪酸合酶的表达27]。Kaur等人发现,补充硒(1 ppm)可以减少高脂肪食源性ROS水平29%,抑制血清paraoxonase 1但不是acetylhydrolase platelet-activating因素,表明其潜在并发症的限制高胆固醇血症(28]。此外,补充硒(1 ppm)可以恢复血清T3和T4激素的减少高脂肪饮食兔子,改进的I型iodothyronine 5-deiodinase (5di)在肝脏,表明硒能够调节甲状腺行为hyperlipidaemic状态(29日,30.]。补充硒(2.5毫克/公斤,i.p。)还发现改善肾形态特异表达引起的高胆固醇血症(31日]。
3所示。硒治疗高血糖症的作用
很多研究表明,hyperglycaemic病人表现出血液中的硒缺乏症,虽然糖尿病德国的一项研究表明,血硒水平更高的高血糖症患者(32]。相比之下,一些矛盾的结果补充硒的治疗效果在2型糖尿病,这是相当共识,硒有利于患者治疗1型糖尿病以及hyperglycaemia-related并发症。
3.1。1型糖尿病
发现,硒是明显降低1型糖尿病患者的红细胞,负相关的弹性和粘性组件全血粘度,表明硒缺乏可能与红细胞受损haemorpheology 1型糖尿病患者(33]。另一项研究表明,红细胞硒水平低在I型糖尿病组(34]。盛等人alloxan-induced治疗糖尿病小鼠与亚硒酸钠(通过填喂法、2毫克/公斤/天4周),发现亚硒酸降低血糖和提高谷胱甘肽(GSH)水平在糖尿病小鼠的肝脏和大脑;尽管如此,亚硒酸盐治疗正常小鼠出人意料地减少肝脏谷胱甘肽水平(35]。使用STZ-induced糖尿病模型,Guney和他的同事们发现,维生素E的组合(60毫克/公斤/天)和亚硒酸钠(1毫克/公斤/天)治疗血糖水平降低了诱导表达和几种抗氧化酶的活动,如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、GPX [36]。类似的抗氧化治疗可以逆转皮肤脂质过氧化反应和随后的损害(37]。此外,Satyanarayana等人发现,一半或者单一治疗剂量的硒(0.9和1.8μ克/ 200克,resp) alloxan-induced糖尿病动物那些潜在的影响,而双剂量的硒(3.6μ克/ 200克鼠)增加血糖。联合治疗的硒提高格列齐特的那些效果在正常和糖尿病动物(38]。Atalay等人的影响相比口服的硒酸钠(0.3毫克/公斤/天)和强力霉素STZ-induced hyperglycaemic老鼠和得出结论,硒酸可以降低血糖水平,而不引发重大损失的体重。硒酸保存thioredoxin-1骨骼肌(TRX-1)水平但不是在肝脏,而蛋白质羰基能力和氧自由基吸收能力在肝脏被抑制。此外,自由和总蛋白硒酸硫醇含量的恢复治疗(0.3毫克/公斤,订单。)在糖尿病大鼠的骨骼肌和肝脏(39]。亚太区等人也有类似的结论对亚硒酸钠的那些效果,另一个无机硒形式STZ-induced糖尿病大鼠。亚硒酸治疗(10 - 30μg / ml为14天)可以降低糖尿病小鼠的血清葡萄糖和改善伤口关闭正常化的低水平的血管内皮生长因子(VEGF)和细胞外超氧化物歧化酶。它还能提高糖尿病大鼠的血管生成在伤口部位(40]。从力学上看,陈等人建议硒(1 ppm)可能发挥胰岛素样作用正常葡萄糖代谢,改善肝脏的葡萄糖吸收和新陈代谢alloxan-induced糖尿病动物(41]。补充硒(4周5 ppm / d)可以恢复glucagon-like肽1受体(GLP-1R)表达和抑制胰岛素受体底物(IRS-1)和Raf-1在肝脏,这可能会使那些影响STZ-induced糖尿病大鼠(42]。此外,Kahya等人表明,1.5毫克/公斤/天的亚硒酸钠治疗可以改善大脑和红细胞脂质过氧化和血浆il - 1β和il - 4水平由于抗氧化状态的恢复STZ-induced糖尿病大鼠(43]。Erbayraktar等人相比的那些效果不同形式的硒在STZ-induced糖尿病老鼠,发现硒酸钠和硒代蛋氨酸(2μ摩尔/公斤/天通过12周的orogastric路线)可以抑制海拔糖尿病小鼠的血糖。然而,硒酸钠诱导GPX活动似乎有更强的影响比硒代蛋氨酸(44]。许等人研究了低剂量的胰岛素的组合效应和硒(180μ克/公斤/天)治疗STZ-induced高血糖症,发现这种组合可以帮助降低血糖和血脂水平,显著恢复PI3K和GLUT4在心肌,最终改善心肌功能(45]。补充硒(0.3毫克/公斤Se) selenium-enriched的形式Catathelasma ventricosum菌丝可以正常血清葡萄糖、胰岛素和抗氧化剂在STZ-induced糖尿病小鼠和抑制酶活性α淀粉酶和α葡糖苷酶活动在体外胃和肠道模型(46]。补充的亚硒酸钠(0.3 mg / d的腹腔内注射25天)可以增加维生素E水平STZ-induced糖尿病动物的肝脏和血浆。硒治疗可以增加GPX活性和血红细胞和肝脏中谷胱甘肽浓度,从而降低TBARS浓度(47]。
3.2。二型糖尿病
安德森等人发现,在2型糖尿病患者的硒水平和抗氧化状态在等离子体仍然正常,但30%的受试者可能锌缺乏症(48]。奇怪的等人进行的一项临床研究表明,硒吸收(200ug / d)没有显著的有益影响2型糖尿病的发病率。尽管如此,在最高的基线tertile血浆硒水平,硒统计增加了2型糖尿病发生的风险(风险比2.70 (CI, 1.30 - 5.61)) (49]。另一项研究显示,失活的selenium-dependent由糖化酶可能最终导致II型糖尿病患者氧化应激(50]。增长与发展中肥胖和糖尿病大鼠,研究从米勒和他的同事们,显示推荐膳食水平或superanutritional级别的硒摄入(饮食1 - 2毫克/公斤),在形式的硒酸亚硒酸或饮食,老鼠的体重增加。GPX1的表达在肝脏被补充硒调节,从而引发的过度应用PTP1B和减少glutathionylation [51]。王等人报道,过度GPX1可能提供一个有益的影响通过改变胰腺PDX1和UCP2的表达通过消除活性氧和hyperacetylation H3和H4组蛋白在胰岛。然而,在长期来看,可能导致慢性高,就是说,质量和胰腺β细胞的内容(52]。令人惊讶的是,周等人发现,而不是一种抗氧化剂,硒可能促进脂质过氧化,减少肝脏中谷胱甘肽(GSSG和促进ASK1 MKK4 /物氧化应激通路(53]。这些观测显示合理补充硒的作用机制对肥胖症和糖尿病的发展(51]。此外,Faghihi等人发现,在2型糖尿病患者的临床研究,硒的摄入量(200μg / d为3个月)加速疾病进展通过增加空腹血糖、糖化血红蛋白A1c,和血清高密度脂蛋白胆固醇水平,这表明一个unflavoured硒吸收的结果在2型糖尿病患者尽管恢复血清硒水平对最优抗氧化活性的浓度(54]。相比之下,一个实验观察2型糖尿病大鼠在高脂肪饮食/ STZ-induced表明补充硒(180 - 500年μg / kg / d)可以降低血糖、胆固醇和甘油三酯水平和提高抗氧化状态和一氧化氮(NO)释放(55]。此外,治疗selenium-containing茶多糖(Se-GTP, 200 - 800毫克/公斤/天8周)在高耐fructose-induced动物可以极大地改善高血糖症和高胰岛素血症和恢复抗氧化剂和肝脂质水平。然而,这并不证明硒补充剂的直接影响在改善2型糖尿病条件没有比较研究已经取得了理解的独立疗效没有硒茶多糖(56]。研究提出的类似的担忧是Tanko et al .,显示selenium-enriched酵母(0.1 - -0.2毫克/公斤/天通过口服6周)可以改善胆固醇食源性2型糖尿病大鼠通过降低血糖,增加抗氧化活动,但它不能排除的可能性nonselenium组件的独立的治疗效果在酵母(57]。
3.3。妊娠期糖尿病
Al-Saleh等人在妊娠期糖尿病患者血清硒的浓度测量,结果表明,血浆硒显著降低(102.3和75.2μg / L) (58]。霍克斯观察到12至34周的孕妇妊娠期血清硒水平较低,与空腹血糖增加负相关,但不是胰岛素水平,表明硒可以影响机体对胰岛素的葡萄糖代谢独立(59]。博和他的同事们发现,膳食摄入硒但不是维生素hyperglycaemic主题显著降低;特别是,硒的摄入量是妊娠期高血糖症呈负相关。硒水平特别低的患者葡萄糖耐量(60]。然而,孕产妇摄入硒(6.3/95μg / d,意味着/最大)既不积极也不消极相关促进β细胞自身免疫的发病率在儿童早期(61年]。Guney等人应用的联合治疗维生素E(60毫克/公斤/天)和亚硒酸钠(1毫克/公斤/天)在糖尿病怀孕的老鼠,发现21天治疗后,异常脂质过氧化水平老鼠明显规范化,这可能与有效的增加抗氧化酶(62年]。Asemi等人进行了一个随机对照试验临床研究硒补充剂的患者妊娠(期)糖尿病。结果表明,硒(200μg / d 6周的周妊娠24 - 28)可以显著降低空腹血糖、血清胰岛素水平和胰岛素抵抗。另外,硒可以降低血清高敏c反应蛋白,增加谷胱甘肽,从而降低血浆MDA。然而,没有明显的变化β细胞功能、血脂水平、等离子体没有或观察到浓度总抗氧化能力(63年]。
3.4。Hyperglycaemic并发症
硒的抗氧化效果的直接证据STZ-induced糖尿病通过红血球和他的同事们。治疗亚硒酸钠(0.3 mg / d 21天)改善维生素E浓度,降低血浆MDA水平,抑制睾丸脂质过氧化反应,表明硒补充剂可能会减少活性氧物质,提高睾丸在糖尿病并发症64年]。Aliciguzel等人发现,在糖尿病大鼠用10%蔗糖注射四氧嘧啶后,在肝脏GPX活性低,大脑、肾、糖尿病和心脏早期和晚期(65年]。此外,刘和他的同事们发现,补充硒Se-polysaccharide的形式Catathelasma ventricosum(100毫克/公斤/天)也可以减少糖尿病小鼠,MDA和低密度的增加抗氧化酶在肝脏和肾脏。这些一起恢复低密度呈现在胰腺保护作用,肝脏和肾脏对过氧化损伤(66年]。另外,硒纳米颗粒表现出有益的影响(0.1毫克/公斤通过口服28天)在改善STZ-induced糖尿病大鼠睾丸组织条件。这是有关减少脂质过氧化反应和不增加谷胱甘肽含量和抗氧化酶活动。分子研究表明,bcl - 2 mRNA水平调节睾丸组织中硒nanoparticle-treated老鼠当伯灵顿被抑制。治疗硒纳米粒(SeNPs 0.1毫克/公斤)增加PCNA表达以及睾丸功能(67年]。
福雷等人发现,硒蛋白在糖尿病患者GPX活性低于在健康受试者中,这是与血栓形成和心血管并发症(68年]。在STZ-induced糖尿病动物,阿亚兹等人发现,亚硒酸钠治疗(i.p。5μ摩尔/公斤/天4周)可以防止肌原纤维损失和减少肌细胞大小。补充硒(5μ摩尔/公斤/ d)呈现缓解铁饼intercalaris和原子核在心脏和保存肌丝和z轴(69年]。亚硒酸钠治疗(10μ摩尔/公斤/ d 3周)纠正腺苷导致负变时性的效应在STZ-induced糖尿病动物,但硒补充剂对carbachol-induced性肌力的影响最小和变时性反应在左和右心房(70年]。在STZ-induced糖尿病大鼠主动脉,硒酸钠治疗4周(0.3毫克/公斤/天)可以改善isoproterenol-induced放松和收缩反应和保护平滑肌细胞的形态。这可能是相关监管MMP-2活动在主动脉和蛋白质的损失,以及组织的抑制亚硝酸盐和蛋白质硫醇氧化。通路研究表明硒补充剂可能改善endothelin-1, PKC和营地生产在主动脉71年]。Aydemir-Koksoy等人发现,治疗的亚硒酸钠(0.3毫克/公斤/天)可以防止左心室开发压力和抑郁率的变化发展压力STZ-induced糖尿病老鼠,和这种影响远远大于抗氧化治疗使用维生素E结合omega - 3鱼油。心肌氧化蛋白质巯基和亚硝酸盐浓度的增加在糖尿病大鼠的心脏被硒补充剂(归一化72年]。机理研究表明心肌MMP-2和TIMP-4正常化,和亚硒酸盐治疗增加Tnl和的表达式α肌动蛋白在糖尿病小鼠的心脏73年]。刘等人还透露,高glucose-induced心肌细胞凋亡可能是减毒通过调节地补充硒/ myd - 99信号通路和活性氧的形成74年]。抑制NF -κB-mediated促炎细胞因子转录和抑制白三烯途径的亚硒酸钠治疗也是导致硒与糖尿病心脏肥大的保护作用[75年]。吴等人发现水溶性selenium-containing糖呈现aortae抗氧化活性,阻止hyperglycaemia-induced内皮功能障碍通过降低过氧化物水平,以及提高基底没有可用性和血管收缩剂前列腺素类(76年]。硒与低剂量的胰岛素可以恢复PI3K-mediated GLUT4在心肌,减少心肌细胞的损伤和功能障碍在STZ-induced糖尿病大鼠(45]。
Kornhauser等人发现,在2型糖尿病患者血浆硒水平降低。GPX的血清浓度显著降低糖尿病患者比那些没有微蛋白尿肾病。值得注意的是,微蛋白尿和血浆硒水平负相关,GPX在2型糖尿病患者77年]。硒在糖尿病肾病的作用被明显观察到动物美联储缺乏硒饮食发达蛋白尿和肾小球硬化以及增加TGF -的表达式β1 mRNA。补充硒(0.27毫克/公斤Se饮食)亚硒酸钠的形式在糖尿病大鼠肾小球硬化和改善tubulointerstitium [78年]。罗伊等人发现,硒酸钠治疗(16μ摩尔/公斤)可以改善血清肌酐、尿素、白蛋白水平,以及肾脏抗氧化酶的活动,如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽在STZ-induced糖尿病大鼠。硒酸盐治疗可以降低脂质过氧化和TGF -β1在糖尿病大鼠肾脏和改善肾脏的细胞结构。这可能会导致减少糖尿病小鼠肾细胞凋亡(79年]。相比之下,Bas等人的研究发现,亚硒酸钠治疗28天(1毫克/公斤)最小的影响diabetes-mediated通过改善铅在肾脏毒性nitrate-induced肾毒性在非糖尿病的动物80年]。
亚硒酸钠的腹腔内注射(5μ摩尔/公斤/天)4周并没有显著改善高血压糖尿病动物血糖和体重损失,但似乎改善diabetes-induced下颌骨结构改变(81年]。奥兹德米尔STZ-induced等人观察到糖尿病,腹腔内注射5μ摩尔/公斤/天4周可以防止恶化的结构和超微结构的变化在糖尿病大鼠的长骨头82年]。
在1型糖尿病大鼠注射STZ诱导,亚硒酸钠(5μ克/公斤/天,腹腔内注射4周)可以显著改善糖尿病大鼠的肝脏抗氧化酶。肝脏组织的超微结构,包括肝细胞细胞核的染色质量的变化,密度,和嗜酸性粒细胞的胞浆,焦正弦扩张和充血,和异常的线粒体的数量,是由亚硒酸钠治疗规范化(83年]。腹腔内注射的亚硒酸钠(1.5毫克/公斤/天4周)可以改善STZ-induced糖尿病动物的肝脏功能,增加肝脏超氧化物歧化酶表达,减少谷胱甘肽、乳酸脱氢酶、丙酮酸激酶、己糖激酶,它呈现抑制不,MDA,磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (PEPCK)在肝脏84年]。补充硒的亚硒酸钠的形式(1 ppm饮用水中)减少天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)在糖尿病大鼠有显著提高血清中抗氧化酶和减少谷胱甘肽的水平。改善肝脂质积累和小叶中心的肝细胞变性也观察到(85年]。此外,亚硒酸钠治疗4周(0.5毫克/公斤/天)可以显著减少肝脏中醛氧化酶和黄嘌呤氧化酶活动,但不是在肾脏或心脏,这可能与总抗氧化状态的改进后硒补充(86年]。
4所示。硒在Hyperphenylalaninemia治疗的作用
苯丙酮酸尿(北大)是一个错误生于氨基酸代谢导致轻度或强烈的浓度升高血液中氨基酸苯丙氨酸。北大是hyperphenylalaninemia的主要原因。研究支持,在北大的患者,抗氧化防御在血浆和红细胞减少,可由于二级剥夺微量元素(87年]。观察患者从156年hyperphenylalaninemia表明硒是减少在25%的受试者,其中95%表现出phenylketonuric表型(88年]。低血浆硒可能是饮食的原因有关,北大病人往往需要采取天然蛋白质和phenylalanine-restricted饮食,这让风险低硒的摄入量89年]。患者血浆硒水平显著低于苯丙酮尿或温和的hyperphenylalaninemia,符合低总抗氧化状态。血浆与红细胞硒是相关GPX活性,低苯丙酮尿症,但负与游离三碘甲状腺氨酸和甲状腺素(90年,91年]。相比之下,Artuch和他的同事们研究发现,患者的血浆硒浓度苯丙酮尿没有不同的变化与健康人群相比92年]。减少孕产妇捷克hyperphenylalaninemia的女性,观察血清和尿硒水平(93年]。硒缺乏导致缺陷GPX活动,因此增加血清MDA和有机氢过氧化物水平(94年]。进一步的研究表明,硒缺乏苯丙酮尿可能节律障碍和心脏功能障碍的病因学95年,96年]。苯丙酮酸尿硒缺乏可能导致减少响应OKT3通过t细胞抗原受体有丝分裂发生复杂(TCR / CD3) (97年]。Gassio等人报道一致的观察low-serum患有苯丙酮酸尿硒水平,发现硒浓度与恶化康纳斯连续性能测试措施(更多遗漏错误,波动的关注和不一致的响应时间和反应时间放缓随着测试的进行)(98年]。然而,另一项研究表明,苯丙酮尿症病人的神经心理障碍可能是独立硒水平,作为患者血浆硒似乎是正常的,而低硒GPX更严重的神经心理障碍患者(99年]。
减少phenylketonuric患者的血清硒水平没有提高,饮食疗法(One hundred.,101年]。捷克苯丙酮尿症患者和hyperphenylalaninemia的一项研究表明,饮食控制较低的蛋白质可能会导致血清硒缺乏成人,虽然前白蛋白,锌和铁保持不变(102年]。一致的观察中发现了另一个12年研究硒状态78年phenylketonuric儿童(1 - 16岁)103年]。phenylalanine-restricted患者饮食、亚硒酸钠的摄入量(115μg / d) 3个月可以增加血浆和血细胞和硒水平改善等离子体GPX活性和左心室心脏指数,导致降低甲状腺素、游离甲状腺素,反向triiodthyronin, TC,意味着红细胞和血小板体积,淋巴细胞CD2表达式(104年]。phenylalanine-restricted患者饮食,补充硒(1μg / kg / d 3周)可以降低浓度的激素原甲状腺素(T4)和代谢活动的反三碘甲状腺氨酸(rT3),这可能是可能由于增加活动的类型我5-deiodinase [105年,106年]。
飞行员观察5例是由Lombeck和他的同事,谁表明,补充硒(45μg / d)会使正常的血硒水平phenylketonuric病人治疗四周后,尽管GPX活性只有部分归一化(107年]。然而,Zachara等人发现GPX活性的苯丙酮尿症患者的红细胞硒补充剂的表示功能恢复(108年]。可能机制这种差异可能理解的观察硒补充剂(0.13更易/公斤/天)只会导致短期(10天内),但不是长期增加血浆硒水平(109年]。使用一种特殊的公式含有31.5μg / d硒和98 mg / d左卡尼汀降低脂质过氧化作用和蛋白质氧化损伤和提高GPX phenylketonuric患者活动,表明硒补充剂是重要的神经系统症状的改善通过调节氧化应激通路(苯丙酮酸尿110年]。阿尔维斯在临床研究中观察到的phenylketonuric儿童补充硒能显著提高血清硒和GPX红细胞,进而降低血清游离甲状腺素的浓度和提高病人的条件(111年]。
5。讨论和结论
5.1。硒的毒性
虽然回顾研究和其他一些正在进行的调查一直在提供越来越多的证据硒的有益作用在健康人群和患者,必须注意它的毒性可能是由于过量的日常摄入的食物和水。可以通过食物链累积硒,硒污染,特别是在水生环境中,会导致富集硒的物种形成,如Se (IV)、Se (VI)、硒代蛋氨酸在植物和鱼类112年]。这些硒物种可能导致直接毒性(113年),这可能与诱导ROS-associated氧化应激(114年]。更重要的是,水生生物的风险暴露在高剂量硒正在器官损伤和基因突变115年,116年),使它们容易在人类安全的食物。在这种情况下,环境硒累积可能带来的主要风险(硒富集)和二级风险(从未知mutation-borne食品毒性)对人体,这产生了试图建立标准允许水生系统由不同组织硒水平(表1从审查通过Sharma et al。117年])。
慢性接触环境硒已被证明是在人口健康的高危因素。硒过量在人类可能开发硒中毒118年,119年),尽管很少见,可能导致肌萎缩性脊髓侧索硬化症(120年]无论人种和种族[121年- - - - - -123年]。机械化,细胞接触高剂量硒可引起细胞内ROS的海拔高度,这被认为是selenium-induced细胞毒性的主要中介(124年]。尽管硒是整体视为抗氧化剂酶生产的一个重要因素,化学,它能够反应并形成分子内二硫键(S-Se)与基本硫醇团体,或半胱氨酸驻留在基板(125年)和间接产生活性氧。增加氧化细胞环境可能会导致DNA损伤和基因组的不稳定,导致启动细胞凋亡的126年,127年]。氧化stress-involving硒毒性可能因此导致免疫功能受损,细胞毒性、基因毒性和致癌作用128年- - - - - -130年]。过量的硒可以致命的;所示的老鼠,LD50值是7,138和6700毫克/公斤。bw为亚硒酸、硫化硒和元素,分别是(131年]。在人类的日常摄入硒在4.9毫克/人/天在中国和印度的人口被认为是有毒的(4,132年,133年]。的问题因此剂量的摄入应认真考虑使用硒营养或治疗时代理。
5.2。推荐剂量硒摄入量
鉴于double-sword自然硒的摄入量,每日剂量的摄入是相当关键的问题为硒营养补充剂或治疗。尽管官方指南使用硒作为有益补充的病人还不发达,很多努力已经指定硒摄入量在一个健康的人口。世界卫生组织(世卫组织)已推荐剂量的硒为成人30到40μ克/天,说每天摄入400μ应当认为是安全的(g硒134年]。推荐剂量的硒的不同在不同的国家考虑到地理和种族差异的性质以及特定人群的生活方式。表2总结每日推荐剂量的硒从正式或非正式的组织在不同的地区,从最近的一项评估采用Kieliszek和Blazejak134年]。代谢疾病患者的最佳剂量的硒摄入量是很难估计的,但是从一些研究我们检索综述,似乎每天补充-200 31.5μg Se是有益的。没有太多的文献供参考,因为数量有限和不一致的数据质量的研究,虽然这些研究表明代谢紊乱患者,可能需要更高剂量的硒比健康人群(82.4 -200μg)。
5.3。提出的作用机制
代谢紊乱是一系列的疾病造成的人体内部的内稳态,涉及一个无限循环的能量合成和生产浪费。主要代谢失调包括高血糖症,hyperlipidaemia hyperphenylalaninemia导致多个器官疾病包括肝脏,肾脏,心脏,导致一系列的疾病,如肥胖、糖尿病、苯丙酮尿症和动脉粥样硬化。进一步理解硒的分子功能,我们检索多个障碍(表相关的基因S1)。Hyperphenylalaninemia似乎是由独立的机制,而高血糖症和hyperlipidaemia分享一系列相关基因(图1、表S2)。通过搜索4.0针和字符串数据库,我们发现,硒与一系列的硒蛋白,其次与一系列的蛋白质(表S3)。特别是,注意到黄嘌呤脱氢酶(XDH)相互作用的蛋白质连接发病机理与分子硒的作用。作为superoxide-producing XDH及其转换形式黄嘌呤氧化酶(XO)被发现增加代谢疾病(135年,136年]。虽然没有直接证据表明硒治疗抑制XDH XO,先前的研究表明逆相关性selenium-associated GPX酶水平与XDH水平在糖尿病大鼠(65年]表明硒可能与黄嘌呤代谢的活性。未来的原始研究可能关注的角色XDH / XO系统中硒的治疗作用通过GPX系统代谢紊乱。
5.4。未来的方向
提出了硒对人类健康有益的补充。虽然高剂量的硒可以引起毒性,合理摄入硒不仅应当是安全的和有用的健康人群也代谢疾病患者。一直在努力理解硒代谢疾病的作用,和在未来更多的clinical-relevant研究高度预期。硒的剂量和形式给代谢患者由官方标准化指南。补充硒在改善代谢紊乱的临床疗效和安全性应由患者的长期随访证实。另外,硒的作用机制,这可能是依赖或独立内部抗氧化防御系统,由更多的实验性研究调查。
总之,我们系统地综述了硒是一种抗氧化剂的作用在各种代谢紊乱。硒缺乏是观察在多个代谢疾病,包括高血糖症,hyperlipidaemia, hyperphenylalaninemia。补充硒可能改善动脉粥样硬化、高胆固醇血症、1型糖尿病,和苯丙酮酸尿,但其行动对2型糖尿病仍然是有争议的。虽然hyperphenylalaninemia监管可能会通过一个独立的机制,高血糖症和hyperlipidaemia可能共享机制与一系列共同的基因。硒的毒性,硒的窗口之间有益的和有毒的剂量应注意推荐一个合适的剂量的管理。硒的抗氧化作用与代谢疾病可能突出预测selenium-related蛋白质可能与黄嘌呤代谢和superoxide-producing酶在代谢疾病。我们的研究表明的治疗潜力补充硒是一种抗氧化剂治疗代谢紊乱。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
宜宾冯构思。宁王检索文献和起草。Hor-Yue Tan沙李、徐,和郭魏有助于分析文献。所有作者修订了纸和批准最后的手稿。
确认
这项研究是部分财政支持由香港大学的研究委员会(项目代码:104003422,104003919,104004092,104004460,104004462),研究资助委员会(RGC)的香港,香港特别行政区(项目代码:766211和17152116),联欢晚会家庭信托(项目代码:200007008),深圳市科技创新委员会(项目代码:JCYJ20140903112959964),政府配合奖助金计划(项目代码:207060411),和合同研究(项目代码:260007482和260007830)。
补充材料
表S1:主要代谢紊乱的基因。表S2:基因的利益。表S3:预测伙伴硒蛋白的基因。(补充材料)