通过Nrf2激活萝卜硫素预防心血管疾病

文摘

心血管疾病(CVD)造成空前的全球疾病负担比例,仍将对近期死亡率的主要原因。氧化应激在心脏疾病的病理生理学中起着重要作用。几项研究已经强调了红衣主教所扮演的角色的生产过剩的活性氧和氮物种缺血性心肌损伤和顺向心脏功能障碍的发病机制。异硫氰酸酯(ITC)是含硫化合物,广泛分布在十字花科蔬菜。萝卜硫素(SFN)是一种ITC都具有抗癌活性在活的有机体内和流行病学研究。最近的数据表明,SFN的有利影响心血管疾病是由于其抗氧化和消炎作用。SFN激活NF-E2-related因子2 (Nrf2),一个基本的亮氨酸拉链转录因子,作为防御机制与氧化应激和亲电毒物诱导超过一百cytoprotective蛋白质,包括抗氧化剂和二期解毒酶。本文将总结临床研究和动物实验的证据有关的潜在机制SFN调节Nrf2激活和预防心血管疾病。

1。介绍

心血管疾病(CVD)是一个类的疾病,包括心脏或血管,如缺血性心脏病,高血压心脏病,和外周动脉疾病。一般来说,心血管疾病与高血压、动脉粥样硬化、肥胖或糖尿病(1]。心血管疾病是一个无与伦比的全球疾病负担的比例,它仍将是死亡的主要原因为不久的将来(2]。虽然我们理解的病理学和治疗动脉粥样硬化和心血管疾病明显拥有先进的在过去的100年里,治疗继续发展,我们面临的全球性问题在缓解心血管疾病是复杂和多维的巨大负担3]。CVD现在越来越普遍的在发展中国家,工业化社会财富的增加会导致大量的高热量食物,节省劳力的设备,减少体力活动,准备烟草产品的可用性。传统文化基于食用谷物、水果和蔬菜以及重体力活动和压力较小的生活正在被更强烈的城市文化(4]。心血管疾病也是西方世界最大的杀手,尽管显著进步的理解相关的分子机制(5]。公共利益是确定有效的方法以减少心血管疾病在发达国家和发展中地区的影响(6]。氧化应激在心脏疾病的病理生理学中起着重要作用[7]。导致高水平的氧化应激增加心脏一代的活性氧(ROS)被认为有助于收缩和血管内皮功能障碍,肌细胞凋亡和坏死,细胞外基质重塑在心脏8]。有两种类型的小分子抗氧化剂参与细胞抵御氧化和亲电试剂毒性;直接抗氧化剂redox-active且短暂,需要补充或再生,也可以唤起prooxidant效果,而间接的抗氧化剂可能是也可能不是redox-active,不消耗,半衰期长,不太可能唤起prooxidant效应(9]。因此,目前的研究集中在促进健康的功能性食品的描述和验证专门针对内源性抗氧化防御。流行病学研究表明十字花科蔬菜摄入量与降低患心血管疾病的风险。因为西兰花是十字花科蔬菜和含异硫氰酸酯(ITC),它可以产生redox-regulated心血管蛋白质、硫氧还蛋白(硫氧还蛋白),这是推断,食用西兰花可能有益于心脏10]。萝卜硫素(SFN)是迄今为止最广泛研究和最佳特征ITC (11]。

2。结构特点和SFN的生物活性

SFN [1-isothiocyanate - (4 r) - (methylsulfinyl)丁烷][12)的水解产物glucoraphanin(入库单),主要的芥子油苷(gl)西兰花(13,14]。gl (β硫葡萄糖N-hydroxysulfates)是相对稳定的生物合成的前体连同SFN [15]。gl存在与但结构隔离从芥子酶酶(β-thioglucoside glucohydrolase);这是发布在植物细胞损伤(例如,通过咀嚼)和劈开gl产生SFN,硫酸,和葡萄糖16,17)(图1)。安et al。18]显示,24合成sulfoxythiocarbamate类似物,保留了重要的SFN类似物的结构特征,证明效力的第二阶段酶诱导的细胞系。为了消除化学品,摘要最初代谢化合物(第一阶段反应),然后解毒亲电试剂和氧化剂(第二阶段的反应)。一组异构酶进行第二阶段的反应包括glutathione-S-transferase(销售税)、环氧化物水解酶,UDP-glucuronosyltransferase sulfotransferase,和NAD (P) H:醌氧化还原酶1 (NQO1)。第二阶段的抗氧化系统反应可以直接消除活性氧(19,20.]。销售税的接合催化谷胱甘肽(GSH)与亲电化合物增强其水溶性和促进他们从身体移除。众所周知,ITC-GSH轭合物出口到细胞外。这个连续接合和流出的共轭可引起细胞内谷胱甘肽水平降低。ITC还可以诱导销售税清除ROS (21]。柴田等人研究了巯基分子对细胞反应的影响引起6-methylsulfinylhexyl异硫氰酸酯(6-HITC), SFN隔绝西兰花的模拟。显著诱导血红素oxygenase-1 (HO-1)观察细胞6-HITC处理时,即使在谷胱甘肽的存在(22]。也表明,SFN的主要作用机制涉及监管核因子erythroid-derived 2 - 2 - (NF-E2)相关因素(Nrf2)抗氧化反应元素(是)通路;这反过来移植各种抗氧化酶的表达包括HO-1 NQO1、销售税,γ谷酰基半胱氨酸连接酶(GCL)、谷胱甘肽还原酶(GR) [23]。因此,SFN被认为是作为一种间接的抗氧化和二期cytoprotective酶的一个高度有效的诱导物。亲电试剂的合成解毒和氧化剂可以防止致癌物质,氧化应激和炎症。

3所示。Nrf2信号通路和抗氧化机制

3.1。Nrf2-Kelch-Like鸡Erythroid-Derived帽“n”领同源性(决定)Factor-Associated蛋白质1 - (Keap1)信号通路

Nrf2,属于限制“n”领家庭基本region-leucine拉链(bZIP)转录因子,起着核心作用在基底的规定和基因编码二期cytoprotective酶的诱导表达。Nrf2有六个高度保守的蛋白质区域称为Nrf2-ECH域,Neh1 Neh6。C末端,Nrf2 bZIP结构使二聚小肌肉筋膜纤维肉瘤病毒(加)蛋白质和绑定。N末端,Nrf2有Neh2域(氨基酸残基1 - 95),是物种之间高度保守的24]。对Nrf2 Neh3-5包含残留重要转录活动。Neh6函数作为degron和介导核Nrf2退化(25]。没有氧化应激,Nrf2途径活性抑制的封存和退化Nrf2在细胞质中。然而,在氧化应激,Nrf2把原子核。

Keap1 Nrf2 cysteine-rich负监管机构。麦克马洪等人报道,Keap1控制总Nrf2蛋白质的细胞水平RL34是非鼠肝细胞系。没有氧化应激,Nrf2与Keap1和诱发更迅速比观察蛋白酶体降解氧化压力的存在。Keap1负调节Nrf2函数通过控制其亚细胞位置。具体来说,Keap1扣押bZIP蛋白质的Nrf2在细胞质中,导致驱动基因的低表达。在氧化应激信号,包括磷酸化和/或氧化还原修饰并Keap1-Nrf2复杂导致其破坏,促进核易位Nrf2 [26]。

Keap1蛋白质由不同的结构域包括N终端广泛复杂,Tramtrack,古玩市场(BTB)领域,中央干预地区(IVR),双甘氨酸重复(DGR)领域,Nrf2绑定时,C末端区域(27]。三个重要的半胱氨酸残基已确定在Keap1: C151, BTB域内,在这套C273 C288,。C273 C288协调锌离子和维护所需的结构完整性至关重要Keap1 Nrf2结合。相信这两个半胱氨酸残基的氧化改性释放锌离子,因此,Nrf2泛素化是废除了28]。

Keap1-Nrf2的交互通过高亲和力ETGE主题“枢纽”网站在Nrf2 Neh2域和低亲和力DLG主题“门闩”网站。在正常的细胞条件下,Nrf2首先与Keap1二聚体通过ETGE铰链和随后cullin-3 - (Cul3)戒指盒1 (Rbx1)通过DLG门闩图案复杂,导致Nrf2的泛素化和退化。细胞压力或药物诱导期间,铰链,插销Nrf2 Keap1可能被更改为形成(49)(图2)。现有证据表明,Nrf2活化剂(比如SFN)可能会阻止Nrf2泛素化通过改变Keap1构象与硫醇群体交互的特定的半胱氨酸残基在Keap1 [49]。

都是一个独联体代理增强子序列,也称为亲电试剂反应元素(EpRE),核心核苷酸序列的5′-RTGACNNNGC-3′;该元素调节基底和超过200个基因的诱导表达50]。所介导的基因的转录激活需要Nrf2 heterodimerization与其他bZIP蛋白质,包括小君(c-Jun、Jun-D Jun-B)和小加(MafG MafK,和玛夫)的蛋白质。此外,Nrf2基因包含两个上议院的启动子序列,表明Nrf2自动调整可能维持所介导的基因表达51]。此外,通过诱导抗病诱导剂可以灭活Keap1这种蛋白质的构象重排;这有助于Nrf2核易位,进一步激活的保护性基因的转录,与bZIP蛋白质。

3.2。Nrf2抗氧化机制

Nrf2扮演关键角色在协调抗氧化反应和维持氧化还原内稳态。Nrf2表达式通常是压制,但明显诱导氧化应激条件下。李等人提供了一个机械的解释Nrf2的平移控制氧化应激(52]。internal-ribosomal-entry站点(IRES)被确认在5′非翻译区人类Nrf2信使rna。Nrf2-IRES包含高度保守的18 s rRNA绑定网站,需要内部启动。这Nrf2-IRES还包含一个发夹结构抑制元素位于上游的核糖体rna结合位点。删除这个抑制元素显著提高翻译。值得注意的是,治疗的细胞与过氧化氢和SFN进一步刺激IRES-mediated Nrf2翻译(52]。Thimmulappa等人也说明另一个机制的平移控制Nrf2通过比较转录资料从野生型(Nrf2小肠^{+ / +})和淘汰赛(Nrf2^−−/)小鼠口服与车辆或SFN (9μ米/天)1周。本研究确定了众多受Nrf2基因,包括之前报道Nrf2-regulated基因(UDP-glucuronosyltransferases NQO1、消费税和环氧化物水解酶)和一个没有先前已知的基因数量受Nrf2 [53]。此外,Nioi等人特征NQO1 5′小鼠Nrf2上游地区^{+ / +}和Nrf2^−−/胚胎成纤维细胞,表明Nrf2至关重要的组成型表达NQO1 SFN及其感应。电泳mobility-shift和染色质免疫沉淀反应化验表明,低水平的Nrf2持续与NQO1相关联;接触SFN之后,明显就召集了大量的Nrf2与小加作为异质二聚体蛋白(54]。这些发现证明了所发挥的关键作用在调停Nrf2解毒和/或抗氧化效果,从而保护细胞免受基因毒性损害。

3.3。Nrf2核本地化

Nrf2是关键转录因子调节的抗氧化反应和其网站行动是在细胞核内。李等人发现了一个核本地化信号(NLS)的基本区域Nrf2和核输出信号(NES) bZIP域内55]。他们还具有一个新的功能在transactivation NES Nrf2 (TA)域。各种氧化剂,包括SFN,有效地诱导核易位的绿色荧光protein-tagged Nrf2段。发现多个NLS / NES Nrf2图案和氧化还原敏感性的内斯塔暗示Nrf2可能信号转导氧化成核,因此启动抗氧化基因转录(55]。已知Nrf2促进许多cytoprotective基因的转录和是一个主要的药物预防癌症和其他疾病的目标。李等人证明,而激活的Nrf2典型的化学催化剂,包括SFN介导仅仅通过泛素化的抑制作用,这种抑制作用主要发生在细胞核(56]。皮克林等人进一步证明,增加细胞降解氧化蛋白质的能力需要Nrf2细胞水平的增加,易位的Nrf2细胞质细胞核,极大增加蛋白水解能力(57]。

我们以前使用immunofluorescent染色确定SFN-stimulated核易位Nrf2糖尿病心肌病(DCM),导致upregulation Nrf2及其下游基因的表达(47]。外源性化学活化剂Nrf2经常被建议抑制Nrf2泛素化降解,从而增加其核易位(56]。这些发现提供了重要的新见解Nrf2激活。另一方面,氧化应激和抗氧化剂也可以诱导细胞内激酶的表达,如增殖蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和蛋白激酶C (PKC);因此,这些激酶磷酸化Nrf2产生p-Nrf2,影响nuclear-cytoplasmic贩卖Nrf2或调制Nrf2蛋白稳定性(58]。因此,急性氧化应激的适应能力打断Nrf2和促进其核易位的细胞质降解细胞防御机制是一个重要的组成部分。

总的说来,Nrf2 Neh2域结合该地区的BTB和DGR Kelch重复域之间actin-bound Keap1。接触的细胞诱导的离解Nrf2 Keap1和促进易位Nrf2细胞核,小二聚化的乘加蛋白质和结合,导致目标基因的转录激活(59]。因此,Keap1-Nrf2-ARE路径代表一个最重要的细胞防御机制与氧化应激和异型生物质的伤害。转录激活规范第二阶段解毒和抗氧化剂由Nrf2基因被认为是抗氧化的主要机制参与SFN的影响。

4所示。SFN-Mediated Nrf2信号转导通路的激活

4.1。直接影响SFN的Nrf2通过相关信号通路

SFN诱使Nrf2积累由于bZIP抑制蛋白酶体降解的蛋白质(26],它吸引了兴趣促进人类健康和福祉12]。SFN的亲电试剂能与蛋白质反应硫醇thionoacyl形成加合物;这被认为是影响临界Keap1半胱氨酸残基并阻止Nrf2 polyubiquitination和退化,导致Nrf2-Keap1-ARE信号和易位Nrf2核。我们的研究小组还发现,SFN诱导显著高于Nrf2心肌细胞核中表达水平水平(47]。

4.2。间接影响的SFN Nrf2通过相关信号通路

Nrf2-Keap1-ARE信号通路可以被多个上游激酶包括MAPK调制,PI3K和PKC [60]。SFN可能影响多种细胞内激酶的活性,使磷酸化Nrf2产生p-Nrf2,改变nuclear-cytoplasmic贩卖Nrf2或调制Nrf2蛋白稳定性(59,60]。先前的研究已经报道,Nrf2激活会使Nrf2丝氨酸的磷酸化40 [15]。Leoncini等人使用培养大鼠心肌细胞分析所涉及的信号通路SFN的保护作用。本研究调查的能力SFN激活蛋白激酶B(一种蛋白激酶)和细胞外signal-regulated激酶1和2信号通路;这些都是涉及心脏细胞生存和提高Nrf2磷酸化和具有约束力。使用特定抑制剂,本研究表明,PI3K / AKT通路介导的影响SFN GR表达和活动,销售税,硫氧还蛋白还原酶,和NQO1(通过免疫印迹和分光光度测定,分析职责);这些影响调制Nrf2绑定和磷酸化,从而导致cytoprotective效应对氧化损伤(61年)(图3)。

4.3。长期SFN-Mediated影响

虽然吸收SFN清除体内的几小时内,一些研究结果表明,摄入的西兰花或SFN诱导长期保护反对自由radical-induced损伤。为了探究这一现象的原因,Bergstrom等人研究了动力学的SFN-induced Nrf2在星形胶质细胞反应,这是一种细胞类型已知高度参与防御大脑氧化应激(62年]。结果分析表明,4 h SFN暴露诱导Nrf2-dependent NQO1和HO-1 mrna,持续24小时,相应的蛋白质的水平仍然高企超过48小时。此外,peroxide-clearing活动与谷胱甘肽水平升高超过20 h,导致增加抵抗superoxide-induced细胞损伤(62年]。在新生儿心肌细胞培养的大鼠,安杰洛尼等人还显示,SFN诱导细胞内ROS的长期减少产量,增加细胞活力,减少DNA碎片,伴随着诱导的抗氧化剂和二期酶(63年]。我们的研究小组表明糖尿病小鼠接受SFN三个月显示,降低发病率的扩张型心肌病的治疗(3个月),6个月后也47]。这些发现表明,短期刺激SFN Nrf2通路的结果在一个长期的内源性抗氧化效果。

综合来看,这些报告表明,SFN可以诱导二期酶表达通过直接或间接激活Nrf2-Keap1-ARE信号,这是非常重要的对于我们的理解机制SFN Nrf2活动的影响。

5。SFN-Mediated防止高血压

高血压的患病率随着年龄增长而显著增加。它是心血管疾病的主要原因之一,和预防高血压可能在抗议CVD起到至关重要的作用。氧化应激引起的减产的一氧化氮和/或增加活性氧的生产(主要是超氧化物)可以促进内皮功能障碍。因此,增加氧化应激是一个可能的司机高血压患病率的增加(64年]。Noyan-Ashraf等人表明,饮食中含有花椰菜芽高入库单(入库单+)减少氧化应激和相关问题在雄性自发性高血压病患者鼠(SHRsp)。入库单的关键代谢物,SFN还发现改善血压(30.]。

雌性入库单+饮食还显示减少氧化应激和相关问题,如高血压,相比之下,女性管理控制饮食。在怀孕的雌性大鼠氧化应激可以影响胎儿成年健康的决定因素和怀孕的雌性的后代管理入库单+饮食也有降低血压和成年组织炎症;不管他们的后续饮食,后代的母亲美联储入库单+饮食有最好的健康状况(29日]。

关于机制SFN-mediated防止高血压,有证据表明SFN-induced upregulation二期酶降低氧化应激有经验的血管平滑肌细胞(VSMC),尤其是在萎缩。吴和Juurlink发现,在高血压的发病机理,基底细胞谷胱甘肽的水平,GR,谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)显著降低SMC从SHRsp比从血压正常的Wistar-Kyoto老鼠。SFN (0.05 - 1μ米)诱导显著和浓度增加谷胱甘肽的水平和HO-1蛋白质、GR、GPX的活动和两大鼠VSMC菌株(32]。在随后的研究中,吴等人进一步表明,SFN的谷胱甘肽含量明显增加,减少氧化谷胱甘肽的水平,减少蛋白质的亚硝基化,增加活动的GR和GPX;这些变化与改善endothelial-dependent放松的主动脉和显著降低血压33]。尽管这些研究并未直接测量Nrf2表达式和函数,观察到的影响很可能是由于upregulation Nrf2 SFN引起的表达和功能。

6。SFN-Mediated防止动脉粥样硬化

动脉粥样硬化在一系列心血管疾病,包括心肌梗塞、中风、和外周动脉疾病;这些仍然是全球发病率和死亡率的主要原因65年,66年]。人们普遍认为剪切应力在早期动脉粥样硬化的发展中扮演着重要角色(67年]。动脉粥样硬化病变优先位于动脉分支和曲率的外墙,地方流干扰;稳定的层流血流量(s-flow)和持续的高剪切应力可以调节基因的表达和蛋白质,防止动脉粥样硬化内皮细胞(EC) (68年]。德克等人发现Kruppel-like因子2 (KLF2)作为转录因子引起的专门s-flow EC。Nrf2被认定为shear-induced负责抗氧化基因表达的转录因子。也表明,这两种转录因子诱导s-flow地区的脉管系统在活的有机体内。KLF2 Nrf2核本地化的增加和这两个因素的联合行动构成了大约70%的s-flow-induced内皮基因表达(68年]。Zakkar等人也调查是否Nrf2动脉EC激活规范。En脸染色显示,Nrf2活性在EC的atheroprotected地区鼠主动脉,但出现在一个不活动的形式在EC atherosusceptible站点。治疗SFN激活Nrf2在野生型但不Nrf2敏感地点^−−/动物,表明它抑制EC激活通过Nrf2 [35]。

动脉粥样硬化也与动脉壁的长期炎性疾病相关。增加细胞粘附分子的表达,如细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)与增加VSMC的增殖,导致增加血管内膜或动脉粥样硬化病变的形成。金等人调查SFN的影响在培养老鼠VSMC VCAM-1的表达。预处理的VSMC 2 h SFN (1 - 5μg / mL)剂量依赖性抑制TNF -αVCAM-1全身的蛋白表达。SFN抑制TNF -α全身的细胞内活性氧的生产(34]。Kwon等人进一步调查的影响SFN VSMC增殖和血管内膜形成颈动脉损伤模型,发现SFN抑制TNF -α全身VCAM-1 mRNA和蛋白表达在VSMC36]。这些在活的有机体内和在体外动物研究表明,SFN有益作用,抑制炎症在动脉粥样硬化病变。调查SFN的影响在人类主动脉内皮炎症基因表达EC (HAEC),陈等人表明TNF -α全身VCAM-1 HAEC信使rna和蛋白质含量与SFN抑制HAEC治疗后(1 - 4μ1 h M),建议SFN可能是有用的作为治疗剂治疗炎性疾病(37]。

除了这些炎症机制,内皮脂肪酶(EL)也参与atherosclerosis-EL三酰甘油脂肪酶家族的一员,降低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的水平。Kivela等人表明,SFN抑制TNF -α介导的诱导人类脐静脉EL EC (HUVEC),表明SFN可能有益的高密度脂蛋白胆固醇水平的影响;这将降低动脉粥样硬化的风险(38]。氧化低密度脂蛋白(oxLDL)通过多种机制导致动脉粥样化形成。黄等人报道,SFN治疗(清廉μ米)逆转oxLDL-induced ROS生产诱导剂量依赖性增加HO-1水平,表达GCL的催化和修饰符的子单元,细胞内谷胱甘肽含量和ARE-luciferase记者活动(69年]。总的来说,这些结果表明,SFN修改炎症,EL活动,和oxLDL水平,所有这些动脉粥样硬化中发挥着重要作用。

肥胖与代谢紊乱有关,这是另一种动脉粥样硬化和心血管疾病的危险因素。蔡等人调查是否SFN避免高脂肪饮食——(HFD)诱导C57BL / 6 n小鼠肥胖(70年]。老鼠与正常饮食(ND), HFD或HFD + 0.1% SFN 6周。食品效率比率和身体重量降低HFD-SFN-fed老鼠比HFD老鼠。SFN减毒HFD-induced内脏肥胖,脂肪细胞肥大和脂肪积累在肝脏。血清总胆固醇和瘦素和肝甘油三酯水平降低HFD-SFN老鼠比HFD老鼠。这些结果表明,SFN可能诱导抗肥胖通过抑制脂肪生成(70年]。

血小板聚集在动脉血栓形成中起着重要的作用,从而导致动脉粥样硬化和心血管疾病。壮族等人证明了人类SFN抑制血小板聚集,减少血栓形成流条件下(71年]。哦等人还发现,SFN抑制血小板聚集存在剂量依赖的相关性。血小板活化剂的比较表明,胶原蛋白是最SFN抑制,这明显减少胶原诱导糖蛋白IIb / iii A活化和血栓素A2的形成在体外。SFN也将胶原蛋白和epinephrine-induced肺栓塞,但并没有影响凝血酶原时间在活的有机体内;这表明,SFN可能是一个潜在的抗血栓形成的药物(72年,73年]。

综上所述,上述动物和人类的研究表明,SFN-medicated激活Nrf2减少EC激活atherosusceptible地点,调节VSMC的迁移和增殖,降低炎症因子的表达,防止HFD-induced肥胖,antithrombic效果。这些发现表明,SFN可能会提供一个潜在的治疗预防动脉粥样硬化的代理,从而减少心血管疾病的风险。

7所示。SFN保护心脏缺血再灌注(I / R)损伤

已经表明,I / R损伤的病理主要是至关重要的心血管疾病,中风和心肌梗塞等(74年]。慕克吉et al。10,75年芥兰]喂一群老鼠口服填喂法。30天后,老鼠被牺牲了,他们的模型包括心脏缺血30分钟,其次是2 h再灌注。芥兰治疗提供重要的心脏保护,就是明证改善缺血后心室功能,减少心肌梗塞大小,和减少心肌细胞凋亡显著减少细胞色素c的释放和procaspase 3活动。这些保护作用被发现与增强Nrf2活性相关(10,75年]。同样的,后来的研究表明,SFN防止心脏I / R损伤。他们发现,SFN治疗减毒I / R-induced减少Mn-superoxide歧化酶,过氧化氢酶,HO-1水平(39,76年]。SFN对I / R损伤的保护作用可能是通过Nrf2-Keap1-ARE抗氧化途径介导。

8。SFN保护从糖尿病和Diabetes-Induced并发症

8.1。SFN保护从糖尿病

全球糖尿病已经达到流行病的水平。ROS水平上升,主要由NADPH氧化酶的家庭,已确定在实验和临床糖尿病的发病机制77年,78年]。糖尿病患者两到四倍比那些没有糖尿病容易患心血管疾病;事实上CVD过早死亡和残疾的主要原因在糖尿病患者79年]。de Souza等人评估SFN的影响在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病。雄性Wistar鼠有水或0.1,0.25,和0.5毫克/公斤SFN口服填喂法之前注射STZ(80毫克/公斤)。糖尿病动物的血清甘油三酯水平升高,尿素、肌酐,所有这些改变(SFN剂量能够逆转40]。预处理SFN也阻止了1型糖尿病的发展STZ-treated老鼠和抑制细胞因子诱导的β细胞损伤(41]。

SFN防止氧化应激β细胞损伤或死亡也在其它实验条件下观察到的。例如,贫穷移植胰岛细胞移植通常是有限的β细胞的生存。SFN发现这些细胞的存活时间显著延长,保护他们免受transplantation-induced氧化损伤(80年]。基于上述研究,我们可以得出结论,SFN胰腺有保护作用,这可能有潜在的临床应用状况改善这个器官的血液流动不稳定的捐助者。

针对病因学的因素在2型糖尿病的发展是复杂的和多方面的,包括肥胖、全身性慢性炎症、肝脂肪变性、高脂血症、胰岛素抵抗、许等人调查了Nrf2在预防肝脂肪变性的作用,胰岛素抵抗、肥胖和2型糖尿病。肥胖和白色脂肪组织的脂质积累显著降低HFD-treated Keap1-knockdown老鼠,显示增加Nrf2表达式和函数,与C57Bl / 6 j野生型小鼠(81年]。此外,相比于地蜡(ob / ob)小鼠,2型糖尿病的常见模型模型,地蜡(ob / ob) -Keap1-knockdown老鼠增加Nrf2活性和降低脂质积累,小脂肪细胞,减少脂肪生成的基因表达(81年]。脂肪细胞的分化是由脂肪细胞的增生,从而导致肥胖。崔et al。31日)表明,SFN减少在这些脂肪细胞脂滴的积累和甘油三酯在3 t3-l1细胞并抑制脂肪细胞的增殖。这些结果表明,胰岛素抵抗,代谢综合征,糖尿病可以预防SFN-mediated对Nrf2表达和功能的影响。

8.2。SFN防止Diabetes-Induced并发症

糖尿病并发症与微和macrovascular并发症相关,和主要并发症包括肾病、视网膜病变、神经病变,DCM,加速动脉粥样硬化。目前,高glucose-driven活性氧中间体的生产和炎症损伤是糖尿病并发症公认的贡献者。系统性回顾说,补充与花椰菜芽含有高水平的SFN增加血浆总抗氧化能力,减少氧化应激指数,脂质过氧化反应,血清甘油三酯,oxLDL /低密度脂蛋白胆固醇比率,血清胰岛素、胰岛素抵抗和高灵敏度血清c反应蛋白体内。(82年]。被定义为代谢综合征的病理状态,是一个风险因素对糖尿病和糖尿病cardiac-cerebral血管疾病的并发症。因此,减轻氧化和炎症状态可能防止糖尿病和diabetes-induced并发症。

糖尿病肾病终末期肾脏疾病在世界范围内是最常见的原因,是与发病率和死亡率的增加有关1型和2型糖尿病患者(83年]。糖尿病肾病导致过早死亡从加速心血管疾病和其他各种并发症79年]。也表明,SFN的双重抗氧化和抗炎活动有效地激活Nrf2和逆转各种赤字实验中观察到糖尿病神经病变(44]。郑等人研究了Nrf2^{+ / +}和Nrf2^−−/STZ-induced糖尿病患者。SFN接种2周后注射STZ和代谢指标和肾脏结构和功能在18周评估。SFN显著减毒常见症状与糖尿病相关的代谢紊乱Nrf2^{+ / +}老鼠而不是Nrf2^−−/老鼠,这表明SFN通过特定Nrf2通路的激活。此外,SFN改善肾性能和最小的肾小球病变STZ-Nrf2^{+ / +}老鼠(42]。崔等人也表明,SFN注入(3个月每天0.5毫克/公斤)预防糖尿病肾病的1型糖尿病小鼠模型由多个低剂量STZ诱导(43]。

雪等人评估是否激活Nrf2 SFN的人类微血管EC (HMEC-1)预防高血糖代谢功能障碍。HMEC-1细胞孵化与媒体包含低和高葡萄糖浓度(5和30 mM,职责)。SFN诱导核易位Nrf2基因表达增加有关。高血糖增加活性氧的形成,影响与线粒体功能障碍和预防的SFN [45]。苗族等人证明显著的氧化应激和炎症在主动脉STZ-induced 1型糖尿病模型3和6个月,6个月后与纤维化反应的糖尿病。SFN完全阻止这些致病性变化和糖尿病也显著调节Nrf2及其下游的表达抗氧化剂(46]。

Diabetes-induced心肌病是心血管疾病的主要类型之一。我们的研究小组调查了是否SFN预防扩张型心肌病。1型糖尿病在FVB诱导小鼠由多个STZ腹腔内注射低剂量。高血糖的治疗和年龄控制老鼠有或没有0.5毫克/公斤SFN(σ,L-SFN, 2.8μ摩尔/公斤)日报》3个月5天/周,然后保存,直到6个月后诱导糖尿病。在糖尿病3和6个月,SFN显著预防diabetes-induced高血压和心脏功能障碍,也阻止了diabetes-induced心脏肥大和纤维化。SFN几乎完全阻止diabetes-induced心脏氧化损伤和炎症。SFN调节Nrf2表达和转录活动,就是明证增加Nrf2核积累和磷酸化,以及下游Nrf2 mRNA和蛋白表达增加抗氧化剂。这些结果表明,DCM可以预防通过upregulation SFN Nrf2表达和转录活动47]。张等人调查SFN的影响2型diabetes-induced心脏脂质积累和,随后,扩张型心肌病。SFN治疗显著减弱心脏重构和功能障碍,显著抑制心脏脂质积累以油红O染色,衡量和改善心脏炎症,氧化应激,纤维化(48]。

基于这些改进,SFN-induced激活Nrf2中和glucose-induced ROS和炎症,防止糖尿病和糖尿病并发症。

9。临床应用的前景SFN的预防心血管疾病

它已经表明,SFN产生保护性对心血管疾病的影响在体外和动物研究29日,34,47,75年]。然而,没有系统的临床研究确定最优消费水平SFN的人类。在此,基于当前的研究结果,SFN的剂量和应用形式及其合理性的讨论进一步的心血管疾病预防的临床试验提供依据。

自从SFN brassicates像花椰菜,可以找到包含西兰花要有合理的饮食,防止心血管疾病的研究小组。但是大量的SFN brassicates中包含什么?萨哈等人报道,100 - 200毫克花椰菜粉提取使用一系列的净化措施提供了一个合理的剂量SFN (23.5μ摩尔)[84年]。克莱默等人表明,在室温下在水中孵化24 h的0.8 U芥子酶产生新鲜的花椰菜芽1.69μ摩尔SFN / g平均鲜重,由板凳水解(85年]。

这些都是口服,SFN的剂量也受其体内生物利用度的影响。SFN从食物来源生物利用度是决定其疗效的关键因素。艾等人评估SFN吸收从myrosinase-treated西兰花芽提取。受试者食用新鲜的花椰菜芽或提取,每个提供200μ摩尔SFN日报单剂量和两个100年μ摩尔剂量12 h。研究表明,12 h剂量与等离子体在之后的时间点SFN代谢物水平高于那些通过24小时给药。这表明,SFN的饮食形式和计量进度可能影响其吸收人类(和有效性86年]。

那么,SFN的消费应该建议以达到预防心血管疾病的水平吗?它已经表明,10μM SFN可以保护心肌细胞在体外0.5毫克/公斤(2.8μ摩尔/公斤)SFN STZ诱导糖尿病小鼠可以防止心血管疾病。根据小鼠和人类之间的转换公式87年,88年),SFN的消费在人类应该是0.05毫克/公斤(0.28μ每天摩尔/公斤)。也就是说,如果一个人的体重70公斤,19.6 SFN的剂量μ每天摩尔,食用新鲜的花椰菜剂量将每天大约12克。它远低于剂量(150μ摩尔(每天89年)用于癌症化学预防试验没有任何毒性作用[90年]。因此,它意味着SFN将更加良好的如果是临床上用于预防心血管疾病。

总的来说,一个包含SFN的饮食,如brassicates,可以预防心血管疾病,所需消耗的SFN容易获取和显示是无害的。值得执行临床试验研究SFN的效果和最佳剂量预防心血管疾病。

10。结论

氧化应激在心脏疾病的病理生理学中起着重要作用。SFN十字花科蔬菜中发现的是一个间接的抗氧化剂,可以激活Nrf2及其下游靶基因诱导抗氧化效果。动物和人类的实验发现了大量SFN-mediated保护一系列心血管疾病,包括高血压、动脉粥样硬化、I / R损伤,糖尿病和糖尿病并发症(表1)。研究结果提出了审查表明,SFN的植物化学的分离提取的一种可以食用的植物假定低水平的毒性,对心血管疾病的保护。SFN可以有助于预防心血管疾病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者的工作是由美国国家科学基金会支持部分(81300186,杨呗;81370318杨郑;崔和30901702 Jiuwei)和教育部科技重点项目(311015年,崔Jiuwei)。

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