犬尿氨酸和刺激神经组织的氧化还原性质:与大脑衰老和疾病之间的关系

文摘

犬尿氨酸通路(KP)是色氨酸降解的主要途径,其最终产品是河畔⁺。色氨酸的代谢可以在老龄化和神经退行性改变过程,导致减少烟酰胺的生物合成。这一事实是非常相关的考虑,色氨酸是身体商店nicotinamide-containing NAD的主要来源⁺辅酶,参与几乎所有的生物能量学和生物合成的代谢。最近,它提出了内生色氨酸及其代谢物可以互动和/或在组织和细胞产生活性氧。这一主题的重视是由于氧化应激,改变KP代谢物,精力充沛的赤字,细胞死亡和炎症事件可能互相融合进入一个反馈循环,每一个依赖于其他施加协同行动。值得一提的是,所有这些因素已经在神经退行性衰老和描述的流程;然而,到目前为止没有人建立了KP和改变这些因素之间有直接的联系。在本文中,我们描述每个犬尿氨酸评论他们的氧化还原性质,其影响在实验模型中,衰老过程的改变。

1。犬尿氨酸途径

分解色氨酸降解的主要途径是通过犬尿氨酸通路(KP)导致生产烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺;图1)[1]。这个途径主要发生在肝脏,肾脏,和大脑的人类,灵长类动物,啮齿动物和其他小型哺乳动物(2]。值得注意的是人类和动物不具备合成色氨酸酶机械本身的原因,他们从饮食中获得色氨酸。KP特别调制的监管机制的免疫反应和氧化还原状态。代谢物研究最广泛的是犬尿酸(KYNA)和喹啉酸(五胞胎)由于其刺激神经组织的能力,而吲哚胺dioxygenase-1 (IDO-1) 3-hydroxykynurenine (3-HK)和3-hydroxyanthranilic酸(3公顷)研究主要是由于它们的氧化还原特性和调制。

KP的第一步涉及到氧化色氨酸的吲哚环由色氨酸2,3-dioxygenase (TDO;在肝脏)或吲哚胺2,3-dioxygenase-I和——(IDO-1 IDO-2,分别地。在大脑中)产生不稳定的代谢物,N-formylkynurenine [3- - - - - -5]。下一步是N-formylkynurenine的转换L-kynurenine (L-KYN),一个代谢物作为各种酶的底物:犬尿氨酸酶生产邻氨基苯甲酸(ANA)、犬尿氨酸转氨酶(KAT I, II, III),催化不可逆的转氨作用从L-KYN犬尿酸(KYNA)和犬尿氨酸3-monooxygenase (KMO)催化的合成3-hydroxykynurenine (3-HK)。那么可以采取3-HK犬尿氨酸转氨酶(KAT)生产黄尿酸(XA)或由犬尿氨酸酶形成3-hydroxyanthranilic酸(3公顷),也可以由安娜通过邻氨基苯甲酸盐3-monooxygenase。

3-Hydroxyanthranilate加双氧酶(3-HAO)打开环3公顷生产2-amino-3-carboxymuconate semialdehyde,一个不稳定的中间,立刻变成了五胞胎。最后,quinolinate phosphoribosyltransferase (QPRT)产生河畔⁺从五胞胎6]。

2。通过氧化还原酶调制状态

KP的通量大脑速度限制、细胞质酶色氨酸转化为分解代谢的产品统称为犬尿氨酸(7]。被罩是血红素酶在中枢神经系统(CNS)具有较高的亲和力为左旋色氨酸(毫米)和需要氧气8,9)的活动。然而,IDO-1活动喜欢过氧化物而不是氧(10),可以使用它们作为衬底和代数余子式。事实上,IDO-1建议的角色之一是它可以作为超氧化物(表的清道夫1)[11]。这个函数是由于过氧化物的能力减少活性铁IDO-1活跃亚铁形式(12];然后发生的氧化色氨酸的吡咯环N-formylkynurenine形式。随着氧气浓度和IDO-1变得更加活跃,在活的有机体内,KYN高出60% HBO-convulsed老鼠的大脑相比,老鼠呼吸空气。细胞内减少辅助因子(s) IDO-1包括超氧化物阴离子,dihydroflavin单核苷酸,四氢生物蝶呤,细胞色素还原酶(12,13]。IDO-1可以直接激活细胞因子,包括干扰素-和肿瘤坏死因子-α。这个加双氧酶存在于辅助免疫细胞,包括巨噬细胞和树突细胞,表达了在所有器官,包括大脑14,15]。过氧化氢和氧化氮IDO-1抑制剂(12,16]。抑制IDO-1竞争性或非竞争性抑制剂导致剂量依赖性降低其活动与减少细胞内NAD直接相关⁺导致细胞生存能力下降和中枢神经系统功能17]。

另一种酶,这种酶参与色氨酸(Trp)通过犬尿氨酸降解途径是IDO-2 IDO-1由同源基因编码的酶(18,19]。在人类中,IDO-2表示胎盘,脑、肝、小肠、脾、胸腺、肺、肾、和结肠癌(19]。看来IDO-2活动低于IDO-1 [18,19),参与氧化L - Trp尚不清楚,因为它已被证明,在一些研究中,没有检测到犬尿氨酸形成在活的有机体内与IDO-2有关。然而,它一直与KYN水平和增加IDO-2表达式,但不是IDO-1,在人类癌细胞治疗与趋化因子CXCL11 [20.]。此外,它描述了IDO-2公里显示低于IDO-1在不同物种(鼠标: 米和12毫米IDO-1和IDO-2 resp)和两种酶等其他生化特性也不同pH值和热稳定性21]。因此,尽管还没有发现这种酶特定的生理作用,IDO-1显然是完全不同的。这个证据表明IDO-2活跃在特定条件下;因此,这取决于特定的因素和细胞类型的存在(22]。

KMO是另一个重要的酶;这是一个NADPH-dependent黄素单氧酶。这个单氧酶是本地化在中枢神经系统和外线粒体膜主要是在小胶质细胞中表达23- - - - - -26]。KMO存在作为酶蛋白和交互flavin-adenine二核苷酸(时尚)形成全酶;黄素的一半的蛋白质作为电子供体27]。KMO的特殊功能是催化一个氧原子结合成犬尿氨酸,在NADPH作为电子供体。在反应中,这些假体组时尚FADH₂NADPH和随后被氧气氧化的时尚。进一步动力学研究已经证明,可以抑制磷酸吡哆醛和酶活性(表1)[28]。KMO活动的相关性,在生理和病理条件下,是这个酶底物具有高度的亲和力较低的微摩尔的范围(公里),因此这表明代谢最可用的犬尿氨酸生产3-HK [29日]。值得注意的是,据报道,KMO表达增加炎症或免疫刺激后(30.]。由于KP代谢物在不同的病理变化,这种途径的酶是重要的治疗目标和KMO是主要的酶进行了研究。

犬尿氨酸酶是一种吡哆醛phosphate-dependent酶,主要位于胞质和催化作用KYN转换为安娜以及3-HK 3公顷。将会呈现出一种高10倍比KYN 3-HK亲和力。酶的最适pH值为8.25,它显示一个强烈依赖缓冲离子强度最优活动(31日]。锰^{2 +}离子激活犬尿氨酸酶只有在添加磷酸吡哆醛,而Ca^{2 +}离子激活它的存在和没有添加磷酸吡哆醛(表1)[32]。

的酶催化最后芳香3-HAO KP的开环反应。在这种酶反应3公顷产生一个不稳定的化合物,α氨基-β-carboxymuconicε-semialdehyde,然后nonenzymatically转化为五胞胎。3-HAO存在于少量,在哺乳动物的大脑33glutamatergic周围),主要在星形胶质细胞在中枢神经系统突触(34]。的活动,3-HAO需要nonheme菲^{2 +}将原子分子氧成3公顷和巯基团体(35,36]。最近,证明铁^{2 +}刺激4 - 6倍3-HAO活动,在纹状体匀浆的老鼠,老鼠,和人类;这种效应是通过铁蛋白(37]。

另一方面,QPRT已被确定在老鼠和人类中枢神经系统(38]。镁离子所需QPRT活动和有证据表明一个半胱氨酸残基催化活性部位是必需的(39]。有趣的是,QPRT在P2 synaptosomal分数颗粒组件(40]。这种酶是特别重要的,因为它催化转换NAD的五胞胎⁺;QPRT蛋白量的变化改变了细胞内NADH / NAD之间的比率⁺和ATP;结果是,五胞胎积累,促进excitotoxic损伤。

的犬尿氨酸转氨酶(kat) KP的关键,因为他们只产生内源性NMDA受体拮抗剂,KYNA。在哺乳动物的周围器官,几个,而非特定的pyridoxal-5′phosphate-dependent转氨酶能够催化转换KYN KYNA (41- - - - - -44]。然而,在人类的大脑,老鼠,老鼠,四个蛋白(KAT I, II, III和IV)似乎负责KYNA生产(35,44- - - - - -49),其中KAT我和凯特II是研究最多的。凯特我喜欢丙酮酸co-substrate [50)和强烈抑制竞争基质如色氨酸、苯丙氨酸和谷氨酰胺。免疫组织化学在老鼠大脑的研究表明,这种酶坐落在星形胶质细胞优先。KAT II有轻微的偏爱氧化戊二酸作为辅被用物也显示L-aminoadipate转氨酶活性。这种酶被抑制α-aminoadipate quisqualate。3-HK抑制KAT我和凯特三世活动但更积极反对KAT二世(44]。目前,有不同的晶体结构kat存入蛋白质数据库(PDB),它允许我们给一个结构性的解释这些酶的催化和抑制机制。

3所示。代谢产物和氧化还原刺激神经组织的性质

3.1。色氨酸

Trp是一个重要的氨基酸,其结构包含一个环,可以通过共振稳定自由基或移位,从而使它打破自由基链式反应51]。Trp能够与羟基自由基反应和陷阱tert-butoxyl激进(CH₃)₃ 速率常数的值米/秒,M / s,分别52]。分析与其他indolic结构表明,ONOO执行^{- - - - - -}反应优先3取代吲哚Trp衍生品,而不是未被取代的吲哚等;pH值和最重要的产品观察到生理1-nitrosotryptophan衍生品犬尿氨酸/ kynuramines通过开放的吡咯环53]。此外,政府的降低脂质过氧化作用下诱导大鼠实验性内毒素休克,表明抗氧化特性的氨基酸(54]。这一发现Pazos和同事的报告是一致的55),表明Trp最高的氨基酸反激进主义的活动。此外,色氨酸被证明是一种有效的清除自由基诱导的氯胺T或过氧化氢,这是由化学发光检测分析(56]。

3.2。犬尿氨酸

KYN KP的中心复合时,由于它是不同的酶的底物产生KYNA, 3-HK或安娜。一些报道显示KYN保护作用的有毒的实验模型。然而,这种效应主要是由于生产KYNA, NMDA和拮抗剂影响α7-nicotinic受体。然而,KYN本身清除属性,应该考虑来解释这种有毒的代谢物的影响模型中被测试。

从KYN Zsizsik和Hardeland观察KYNA形成light-exposed腰鞭毛虫的匀浆Lingulodinium polyedrum,prooxidant环境诱导下的百草枯和挺,表明氧化犬尿氨酸脱氨基作用导致KYNA生产;此外,在这个过程中KYN可以作为一种抗氧化剂(57]。这一发现与这一事实有关L-KYN降低过氧化氢诱导的化学发光或氯胺T [56)和陷阱氢氧自由基的能力( ;由EPR-spin捕获和脉冲辐解法)表2(58,59]。最近,它已经表明,L-KYN能够废除ROS 3-nitropropionic酸和生产;KYNA形成的这种效应是独立的样本来自脑匀浆以来KAT II基因敲除小鼠(缺乏的主要酶的生物合成KYNA) (60]。完全,这强烈的证据表明,KYN可以被视为一个潜在的内源性抗氧化剂,可以贡献一个电子和保护大分子在活的有机体内和在体外对氧化修饰(53,61年]。这些属性可以独立于KYNA形成。

然而,KYN还显示prooxidant效果。描述,有氧辐照KYN产生超氧化物自由基和减少导致的细胞色素c [62年,63年]。此外,在体外研究表明,KYN能够photooxidize半胱氨酸,NADH、抗坏血酸和这种能力可能直接发生在透镜光生物学的相关流程在活的有机体内。特别是,这些光致氧化过程可以负责与年龄相关的损耗减少谷胱甘肽和/或形成过氧化氢在镜头64年]。另一方面,通过活性氧KYN也会导致细胞死亡通路在NK细胞(65年]。

3.3。犬尿酸

主要的KP代谢物视为neuroinhibitor KYNA,由星形胶质细胞合成和释放和对抗NMDAr [66年),α7-nicotinic乙酰胆碱受体(α7乙酰)(67年]。KYNA合成是由凯特。在啮齿动物的研究表明,适度的增加或减少KYNA含量减少或促进细胞外多巴胺和谷氨酸释放,分别为(68年- - - - - -72年]。因此,内生KYNA失调可能导致一些疾病的生理病理学(73年- - - - - -75年]。

最近,KYNA GPR35被确认为一种内源性配体(76年]。这一事实强调了KP的重要性在调节免疫功能,因为激活GPR35抑制TNF -α释放由巨噬细胞在炎症条件下诱导有限合伙人。在这种背景下,KYNA可能发挥抗炎效应(76年]。此外,GPR35减少细胞内钙^{2 +}可能通过抑制其入口(77年];因此,KYNA最有可能施加影响炎症介质的释放,从神经胶质细胞兴奋性氨基酸。配体依赖性转录因子的芳基碳氢化合物(AHR),核蛋白质参与基因转录的规定,也是激活KYNA和能够引起免疫抑制78年]。

另一方面,各种团体KYNA的氧化还原性质进行了研究。这种犬尿氨酸是一种还原剂,甚至可以作为氧化还原催化剂(电子转移)在活的有机体内。KYNA可以清除羟基自由基;它能够防止radicals-induced丙二醛形成2-deoxyribose [79年- - - - - -82年]。然而,KYNA可以行为,在某些情况下,作为一个prooxidant因为它已被证明有很强的prooxidants属性的强化δ-aminolevulinic酸(83年]。KYNA自由基拾荒的公认的机制提出了Zsizsik和Hardeland82年];反应是由氢氧自由基,然后脱羧应该是最受欢迎的过程。由此产生的脱羧阳离子自由基与另一个氢氧自由基,和下一个中间与超氧化物相互作用,导致一氧化氮释放。结果2-hydroxychromanone与其互变异构体可能处于平衡状态,2,4-dihydrochromene。自由基清除的平衡是三个激进分子将回收(两个哦^•和过氧化物)和一个会形成(^•没有)[82年]。此外,另一项研究表明,KYNA也可以清除过氧硝酸盐。它还可以防止脂质过氧化和ROS在大鼠前脑匀浆和生产非洲爪蟾蜍光滑的门冬氨酸受体卵母细胞(准备免费)FeSO引起的₄的保护作用,这表明KYNA独立于它的活动在受体。一个在活的有机体内研究还表明,KYNA降低了氢氧自由基诱导的急性FeSO注入形成₄大鼠纹状体(84年]。此外,它已被证明,KYNA显著增加耗氧量在第四状态呼吸导致受损的呼吸控制指数和ADP /氧比[85年,86年]。

所有这些证据表明KYNA是一种重要的神经调质,而且是一种内源性抗氧化剂及其保护作用在潜水员有毒模型可能是由于其氧化还原性质除了对受体的活动。

3.4。3-Hydroxykynurenine (3-HK)

3-HK是一个有争议的犬尿氨酸因为它表明prooxidants和抗氧化剂的活动。显示的structure-toxicity关系o氨基酸结构常见3-HK需要发挥其毒性。o氨基酸化合物被认为是受几个步骤的氧化反应由quinoneimines氧化转换,这是伴随着伴随活性氧的生产,产生超氧化物阴离子和H₂O₂(表2)[87年]。

3-HK的神经毒性主要从大鼠纹状体神经元的文化准备阻止由超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和desferrioxamine但不表明H的一代₂O₂参与毒性。desferrioxamine的保护作用表明3-HK铁毒性作用,在催化氧化3-HK或促进减少H₂O₂高活性氢氧自由基。此外,它提出了ROS生成的低浓度3-HK (1 - 10米)发生细胞和取决于3-HK吸收活动变量在不同的大脑区域(88年]。这是一个可能的机制3-HK诱发细胞死亡(89年]。它已经表明,内生黄嘌呤氧化酶活动参与H₂O₂代由3-HK也加剧了这种犬尿氨酸生成的细胞损伤。然而,这种酶作用的确切机制在这一过程中还不清楚(89年]。3-HK,除了视为神经细胞(细胞毒性90年),也被证实会导致膀胱癌(91年]。此外,3-HK修改呼吸参数,减少呼吸控制指数以及ADP /氧比谷氨酸/ malate-respiring心脏线粒体(87年]。

另一方面,它已经表明,3-HK和3公顷减少铜(II)生成过氧化物和H₂O₂Cu-dependent的方式(92年]。牛的孵化α-crystallins 3-HK导致蛋白质交联浓度较低的氧化蛋氨酸和色氨酸残基93年),这表明蛋白质从生成活性氧的损伤可能结果。在人类的镜头,这些反应与老化有关(94年)和大瀑布的过程(95年]。也,这是表明3-HK和3公顷引起蛋白质氧化损伤和诱导细胞凋亡的特征是染色质凝结在PC12 internucleosomal DNA乳沟,GT1-7, SK-N-SH细胞(92年,96年- - - - - -98年]。在活的有机体内实验表明,注入3-HK到纹状体引起组织损伤,预防N-acetyl-L-cysteine coapplication [99年]。

相反,3-HK也被提出是一种抗氧化剂,过氧化自由基清除剂在炎性疾病One hundred.),超氧化物清道夫在昆虫的马氏管101年]。因为3-HK是一个o氨基酸,它可能会经历复杂的氧化过程。事实上,在严重的氧化应激诱导通过peroxide-horseradish氢过氧化物酶系统,3-HK hydroxanthommatin和xanthommatin形式,分别为6 -和l氧化的产品(87年]。3-HK的自氧化反应的初始稳定的产品(下限是米⁻¹年代⁻¹),这是可能的自氧化产品可能负责保护的有害影响(59]。3-HK的数量丰富的昆虫和被报道在马氏管工作作为主要抗氧化剂在管101年,102年]。

此外,3-HK 3公顷,像维生素C和Trolox属于一类小分子与过氧化氢自由基反应非常迅速,因此具有潜在的重要的生物抗氧化剂。特别是3-HK和3公顷B-phycoerythrin免受过氧化氢radical-mediated氧化损伤更有效地比克分子数相等的数量的抗坏血酸盐或Trolox [One hundred.]。3-HK更比谷胱甘肽ferryl复杂反应,表明抗氧化效率比谷胱甘肽。此外,C6神经胶质瘤细胞暴露于3-HK总抗氧化活性值增加而TBA-RS水平降低了不改变细胞的形态(103年]。

这个3-HK的氧化还原行为可以解释为吉尔斯和同事,世卫组织建议3-HK最初可以作为两电子捐助者(抗氧化剂),但昊图公司-quinone-imine氧化形成的,在这个过程中产生的ROS负责其prooxidant影响(104年]。因此3-HK的行为取决于细胞的氧化还原状态。

3.5。黄尿酸

黄尿酸(XA), KP的代谢物合成通过3-HK转氨作用,是密切相关的结构性KYNA但具有不同的生物角色;实际上XA的生物功能仍然是模糊的。Gobaille和同事建议XA可以作用在神经传递/神经调节因为它是积极的突触囊泡从老鼠大脑,影响在缺乏抑制ATP (105年]。

一些团体关注这种代谢物的氧化还原性质的研究,显示金属络合活动和抗氧化性能106年,107年]。Zsizsik和Hardeland表明XA被证明是一种有效的羟基自由基和abt的清道夫^•+生产的abt系统。XA能够抑制脂质过氧化作用引起的铁和铜氧化低密度脂蛋白,这产生的代谢物也阻止了NADP-isocitrate脱氢酶的失活这些金属的氧化(106年]。XA进行清除超氧化物在苏木精自氧化系统[108年]。XA也已被证明能够作为过氧化氢自由基清除剂在体外(One hundred.]。最近的一项研究评估使用XA血红素的抗氧化作用和铁催化剂是激进的形成。在这个模型中,XA被证明是一个强大的抗氧化剂,抑制脂质过氧化pH-dependent的方式(109年]。XA的抗氧化性质可能与这样一个事实,即所有酚类代谢产物显示抗氧化活动指向的重要性酚醛一部分作为活动的实体(One hundred.]。

相反,XA有时充当prooxidant由于其螯合效应。最近的研究显示,XA结合铁离子8-hydroxyl组和氮原子的喹啉基,导致增强的自氧化亚铁离子铁离子(110年]。metal-chelate复杂修改形成的金属离子的氧化还原电位是负责生成活性氧(ROS) [111年]。氧气分子接受亚铁离子的一个电子形成超氧化物自由基,也可以产生活性氧。一旦XA形成金属络合物,通过主要氢氧自由基(ROS生成顺乌头酸酶灭活112年]。此外,XA证明作为凋亡诱导血管平滑肌的代谢物和晶状体上皮细胞(113年,114年]。此外,XA作为光敏剂和生成过氧化物和单线态氧在辐照115年]。透镜的光致氧化和聚合XA相关蛋白质是年龄相关性cataractogenesis [116年,117年]。所有这些研究表明XA的细胞毒性作用可以解释为prooxidant与金属螯合配合物的性质。

3.6。3-Hydroxyanthranilic酸

许多研究认为3公顷自由基发生器(28,29日因为在其自氧化能够产生自由基。这3公顷的自氧化涉及第一,代semiquinoneimine quinoneimine (anthraniloyl激进)氧化,其次是凝结和氧化反应产生cinnabarinic酸。3公顷自动氧化cinnabarinate需要氧气并生成过氧化物自由基和H₂O₂。超氧化物歧化酶(SOD)加速3公顷自动氧化,可能通过阻止过氧化物之间的反应和anthraniloyl激进或quinoneimine自动氧化的初始步骤期间形成的。锰^{2 +}、锰^{3 +},菲^{3 +}edta催化cinnabarinate形成在有氧条件下(118年]。

在实验模型中,3公顷的模式在线粒体过程涉及到抑制线粒体呼吸耗氧量的NAD-dependent基质、解偶联呼吸链和氧化磷酸化(87年,119年]。的耗氧量显著抑制(79%)1毫米3公顷被观察到在一个oxoglutarate-respiring大鼠肝脏或老鼠心脏线粒体(119年]。此外,它已被证明,3公顷在单核细胞/巨噬细胞细胞株凋亡,凋亡反应是由铁或锰离子增强,根据一项机制,可能包括过氧化氢的生产,因为效果减弱了过氧化氢酶(120年]。Fallarino和同事(121年]表明,3公顷和五胞胎都可以诱导细胞凋亡胸腺细胞终末分化的辅助T细胞,特别是,Th1但不是Th2克隆,通过Fas-independent机制涉及caspase-8的激活,从线粒体细胞色素c的释放。它也建议3公顷抑制NF -κB激活T细胞抗原受体参与,专门针对基因(122年]。此外,它是证明3公顷诱导细胞内谷胱甘肽的耗竭在激活T细胞ROS增加形成(123年]。

相反,也有报道表明3公顷是一种强有力的抗氧化剂124年),会使诱导一氧化氮合酶表达(125年,126年)通过提高OH-1表达式与干扰素-巨噬细胞的刺激和脂多糖,从而导致进一步增加在语言表达和活动127年]。此外,3公顷减少α-tocopheroxyl彻底恢复的水平α生育酚和防止低密度脂蛋白的脂质过氧化作用[124年,128年]。

此外,3公顷和3-HK抑制大脑的自发性脂质过氧化,抑制房地产仍然即使在铁的存在^{3 +},保护大脑皮层对氧化应激(129年]。谷胱甘肽自发的氧化和过氧化氢自由基有显著预防3公顷(103年]。

电化学研究表明3公顷最初可以作为抗氧化剂和下prooxidant [104年)自昊图公司-quinone-imine具有氧化形成的。最可能的解释的双重效应在体外3公顷的浓度的行动。

3.7。邻氨基苯甲酸

虽然安娜是公认生理活性,它可以与铜形成抗炎复杂。这个复杂的充当一个羟基radical-inactivating配体能够移除高度有害的羟基自由基在炎症性网站。然而,ANA-Cu^{2 +}复杂的增加铜的芬顿反应,生产更多的羟基自由基,很快被同样的复杂(130年,131年]。由于这个性质,合成安娜的导数,3-methoxyanthranilate,已被建议作为一个潜在的抗炎药(132年]。

然而,在一项研究中在体外使用organotypic文化的大鼠海马证明安娜(高mM浓度)可能会导致神经退化133年]。然而,这一发现的机制尚未引起,但众所周知,代谢物水平的变化被观察到在某些退行性疾病(134年]。此外,邻氨基苯甲酸盐被发现更明显比在静止呼吸速率影响活跃。这种代谢物(1.25 - 5毫米)有影响,存在剂量依赖的相关性,在呼吸参数:它下跌状态III和呼吸控制指数使用5毫米谷氨酸/苹果酸作为呼吸底物。另一方面,没有影响被认为在琥珀酸或NADH作为基质的存在86年,135年]。这些矛盾的影响发现,安娜可以由于其功能产生羟基自由基3公顷代谢物,考虑到安娜是一个衬底装出来的。

3.8。吡啶甲酸

吡啶甲酸(PIC)是一个六元环结构和烟碱酸的异构体,包含五个碳原子,氮和羧基在位置2。图片的最广泛研究的物理特征是其高效螯合剂特性;第一次描述了这种代谢物是一个有效的螯合剂对铜和铁。之后,铃木和同事描述,图片也能够螯合等二价金属镍^{2 +}、锌^{2 +}、Cd^{2 +}、铅^{2 +},铜^{2 +}(136年]。因此,吡啶甲酸是一个unselective金属离子螯合剂(137年),也通过诱导巨噬细胞激活巨噬细胞抑制蛋白质——(MIP) 1α和MIP-1β同时会使干扰素-治疗(138年]。它还具有细胞外和intramacrophage抗菌活性鸟型分支杆菌(139年),白色念珠菌(140年)和抗病毒/凋亡活动对HVI-1和单纯疱疹virus-2-infected细胞(141年]。另外,图片能够诱导干扰素-增效剂,在巨噬细胞一氧化氮合酶的表达142年]。

此外,照片也被证明能保护下橄榄核的胆碱能神经元magnocellularis和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸硫辛酰胺脱氢酶对QUIN-induced包含鼠纹状体神经元的神经毒性(143年,144年]。这种保护可以与图片大大减少谷氨酸释放,引起纹状体的接触片1毫米kainate钙的存在。在缺乏外部钙、图片(100米)未能影响海人段释放(145年]。此外,它提出了,图片可能作为一个甘氨酸在strychnine-sensitive受体激动剂,因为它是由甘氨酸能够减少发射的抑制这些受体(146年]。

然而,α图片生成螯合物铁^{2 +}离子和增强了氢氧自由基的形成。这种效果是由于其结构;的两个相邻原子2-pyridinecarboxylic酸基,也就是说,吡啶环上的氮原子和氧原子羧基,似乎参与铁的螯合物^{2 +}离子(147年]。一些报道也显示这种代谢物的毒性作用以来系统性管理产生改变神经元的细胞体。这些改变大脑内选定区域的开发,是证明在海马体,黑质和纹状体148年]。此外,结果表明,图片改变细胞形状通过改变细胞骨架元素的分布模式在文化正常大鼠肾脏(grameen bank)和SV40-transformated NRK细胞(149年]。所有这些毒性作用可能产生的氢氧自由基相关的图片。

3.9。喹啉酸

喹啉酸(五胞胎),刺激神经组织的代谢物的犬尿氨酸通路,是一种兴奋剂的n -甲基- d(门冬氨酸)受体;它有一个高在活的有机体内力量作为excitotoxin [150年]。自由基生成和氧化应激参与五胞胎引起的毒性;但是必须记住,这些机制的五胞胎活动可以不依赖NMDA受体。Ca的ROS NMDA receptor-dependent生产推广^{2 +}条目,导致NOS活性和SOD活性降低,导致多余的一氧化氮、超氧化物。这些激进分子之间的相互作用迅速产生过氧亚硝基(151年,152年]。此外,它已被证明,五胞胎可以减少谷胱甘肽以及铜和zinc-dependent超氧化物歧化酶活性(铜、Zn-SOD) [153年)和诱导活性氧的生产、脂质过氧化和细胞死亡(154年,155年]。其他五胞胎通过NMDA受体的毒性已经被观察到像炎症活动,精力充沛的赤字,行为和形态变化(150年,156年,157年]。它已经表明,这五胞胎可以改变其活性和毒性水平。一些作者已经证明了五胞胎参与细胞凋亡的细胞和少突胶质细胞、神经元和星形胶质细胞通过NMDA-dependent活性氧的形成。Braidy和同事观察到五胞胎NAD可以作为衬底⁺合成在非常低的浓度(< 50 nM),但也可以是细胞毒性剂在subphysiological浓度(> 150海里)通过NMDA overactivation NOS感应,和一氧化氮的增加有助于自由基损伤在星形胶质细胞和神经元。此外,PARP活动增加导致河畔⁺损耗,因此细胞死亡(158年,159年]。

此外,Stipek和同事(1997)表明,五胞胎能够与铁形成复合物^{2 +}和调节脂质过氧化作用[160年]。在磷酸盐缓冲剂,QUIN-Fe^{2 +}复杂的提高通过芬顿反应形成氢氧自由基,而铁^{2 +}离子,并抑制铁的自动氧化^{2 +}(161年]。进一步调查表明,QUIN-Fe^{2 +}在生理pH值复杂是相对稳定的,虽然这发起羟基自由基的生成,进一步形成五胞胎导数,使铁的氧化还原循环^{2 +}和菲^{3 +}离子,从而维护氢氧自由基形成(162年]。的QUIN-Fe^{2 +}复杂的证明也负责在体外DNA链断裂和脂质过氧化羟基自由基介导的(79年]。因此,活性氧的生成五胞胎是次要的形成和缓慢pH-dependent QUIN-Fe自动氧化作用^{2 +}复合物,可以预防铁螯合(162年,163年]。所有这些证据表明QUIN-Fe^{2 +}复合物显示重要prooxidant特点,可以关心五胞胎的神经毒性。

ROS拾荒者不同,分子具有抗氧化特性的生化,诱导抗氧化酶的活动,和一些药物对五胞胎毒性物质成功地通过了测试,显示保护神经组织免受氧化损伤引起的五胞胎在体外和在活的有机体内(164年- - - - - -172年]。

4所示。犬尿氨酸扰动在衰老和神经系统疾病

改变在犬尿氨酸途径代谢产物和酶的水平已经观察到(表的衰老过程3)[173年,174年),在一些与年龄有关的神经病理条件和疾病涉及免疫激活(175年]。然而,很少有研究调查与衰老色氨酸代谢的变化。Upregulation tryptophan-KYN代谢一直在报道老年人(72 - 93岁)与年轻人相比(34-60岁)[176年]。研究关心的形成紫外线过滤在人类镜头,由色氨酸通过KP,观察犬尿氨酸最高水平的镜头(后期)的年轻人,20岁以下,和最低水平在镜头中发现80岁以上,这表明代谢物对紫外线损伤的保护作用是减少与年龄的推进177年]。在大鼠的研究发现随着年龄增长显著降低肝TDO活动(178年),而另一个显示异常色氨酸分解代谢,部分是因为缺乏维生素B6和烟酰胺(179年]。在这种背景下,Braidy和同事(180年)明显下降TDO活动大脑随着年龄的发展,雌性老鼠的肝脏和肾脏。另外,这是我观察到显著增加大脑活动随着年龄的增长,这是符合KYN观察到有年龄相关性增加的大脑。这可用KYN的提高可能足以解释KYNA年龄相关性增加描述,图片,和五胞胎。这些观察结果可能反映了自适应变化中与衰老相关的免疫活动在大脑(178年]。在这个角度看,衰老与慢性病相关,低品位,th1型炎症,干扰素-有效的促炎细胞因子、诱导物的、涉及(181年]。

在另一项研究中相关酶的变化与年龄、语言活动测量。组大鼠年龄在2 - 3个月,具体活动中观察到小肠和最高最低的肺和肾脏,而在12个月的年龄最高的被罩活动在大脑中被发现,和肾脏提出最低的活动。在18个月,我回到小肠更升高。在12个月大的值被罩在组织略有不同,在18个月时相似的活动被发现之间的肺和大脑之间小肠和肾脏。与年龄、被罩小肠中的特定活动下降,经过2 - 3个月的年龄(182年]。

此外,莫洛尼和同事(183年)描述了一个类似的KYNA含量增加老鼠大脑的衰老过程。大脑KYNA浓度非常低在第一周的生活;然后它增加了3个月,观察高提高18个月的年龄,按照芬恩和同事的数据(184年和Gramsbergen和同事185年]。CSF KYNA含量之间的积极关系人类和老化也被报道(186年]。高架KYNA新陈代谢的机能减退可能参与glutamatergic和/或烟碱胆碱能神经传递人类中枢神经系统的衰老(186年]。此外,KYNA含量的增加可能构成认知衰退中衰老。

此外,QPRTase大脑活动与老化,减少与年龄增加五胞胎(180年,183年]。过度积累五胞胎在大脑组织可以诱导细胞毒性中枢神经系统内级联(187年]。增加五胞胎内容老鼠大脑的衰老过程也表明,酶的活性导致的合成五胞胎(3-HAO)也会增加大脑中与年龄(178年]。

KP的代谢产物和酶的变化相关报告显示NAD的下降⁺水平和氧化的增加标记(188年),这表明这些因素之间强有力的联系长寿允许提出KP作为治疗目标调节自由基,恢复河畔⁺的水平。

另一方面,神经退行性疾病相关干扰线粒体的功能,氧化应激和犬尿氨酸水平的变化(189年,190年]。在这项研究中,我们已经描述了犬尿氨酸的氧化还原活性和KP如何调制的环境;然而,他们在几个病理可以更难生产澄清因为许多因素收敛和可以改变的细胞环境。

犬尿氨酸代谢的改变可以是由于能量代谢的改变,氧化损伤,炎症,影响细胞功能。可以查看其相关性在病理条件下(86年,134年,135年,189年,191年- - - - - -194年]。表4总结了KP代谢物中发现不同的神经病理学的变化。

5。调制的胞内NAD KP及其影响⁺水平

最近的研究集中在可能的调制KP的影响。遵循的主要策略是(1)色氨酸补充剂,(2)KP的酶的抑制剂的使用,和(3)使用类似物的KP代谢物,KYNA。第一个策略被广泛研究考虑到Trp,除了从一个犬尿氨酸的先驱,也是血清素和褪黑激素。Trp一直作为一个有用的补充疗法治疗以来,动物行为问题与Trp低蛋白饮食补充帮助管理犬侵略问题[195年]。然而Trp这样行为的具体机制尚不清楚,但也可能是由于KP的刺激神经组织的代谢产物。在这种背景下,已建有等人发现增加血清皮质醇水平和降低血清睾酮和雌二醇水平鱼暴露于亚硝酸盐;这些影响被阻止维生素E和色氨酸的饮食;然而,维生素E的福利效应是由于它的抗氧化特性,但效果的还不清楚。尽管如此,其保护作用可能不仅自身的氧化还原性质的结果,但也由于Trp产生的代谢物具有抗氧化特性的生化降解[196年]。此外,一项研究表明,在健康女性丰富的饮食在KYN Trp增加了尿排泄,安娜,KYNA, 3-HK, 3公顷,五胞胎197年),在某些情况下可能有毒。事实上,它已经表明,过度Trp补充将加重或诱发自身免疫性疾病(198年由于其代谢过程中产生的代谢产物。Trp补充也可以影响细胞内NAD⁺的水平。

Braidy和同事最近表明3公顷,3-HK,五胞胎可以促进河畔⁺合成浓度低于100海里在人类主要星形胶质细胞和神经元。然而,这些代谢物浓度> 100海里胞内NAD下降⁺水平和增加细胞外LDH活性主要人类星形胶质细胞和神经元(158年]。漏洞显示在人类大脑神经元可能是由于神经元可以占用外生五胞胎但只能异化少量(199年因为QPRT迅速饱和。这些事件,这取决于犬尿氨酸浓度,需要考虑自NAD的生物合成⁺的维护和持续的细胞生存能力是至关重要的。

被罩的抑制,KMO, QPRT代表一个重要药理的目标,自从犬尿氨酸参与许多神经退行性疾病。几个实验模型被用来测试一些特定KP的酶的抑制剂。被罩的抑制和QPRT活动1-methyl-L-tryptophan和邻苯二甲酸,分别导致胞内NAD的减少⁺和细胞生存能力,在星形胶质细胞和神经元;然而,这些神经元的影响高于星形胶质细胞,这表明KP新陈代谢的变化有一个更大的人口影响神经胶质细胞。值得注意的是在一个小鼠模型为多发性硬化症IDO抑制加剧疾病进展,表示被罩抑制加剧了疾病(200年]。这可能与我抑制减少河畔⁺因此合成和促进细胞死亡。

同一条直线后,疫病和同事观察到治疗4-chloro-3-hydroxyanthranilate,合成3-hydroxyanthranilic酸氧化酶的抑制剂,能够减少五胞胎的生产和功能赤字在豚鼠实验性脊髓损伤后(201年]。最近,它已经表明,KMO抑制剂,3,4-dimethoxy-N - [4 - (3-nitrophenyl) -thiazol-2-yl] -benzenesulfonamide (ro61 - 8048) [202年)防止共济失调和死亡小鼠感染疟疾寄生虫疟原虫。这种保护的水平升高与KYNA和安娜203年]。此外,Campesan和同事第一次得到证据表明抑制KMO和TDO活动防止转基因黑腹果蝇亨廷顿疾病的模型(204年,205年]。根据这个主题,JM6口服,一本小说KMO前体药物抑制剂,避免行为赤字和突触损失和提高KYNA含量的老年痴呆症的基因小鼠模型206年]。实际上,而KMO抑制导致大脑3-HK和减少五胞胎,这可能提供福利在神经退行性疾病203年,207年- - - - - -212年];KAT二世的封锁带来减少大脑KYNA但可以增强认知相关的影响213年,214年]。

进一步的研究是必要的探索是否长时间操作的KP新陈代谢武器有不同的后果,这实验模型可能是最好的策略,因为KYNA晋升不仅可以成为一个有效的目标只是在某些神经毒性模型,那些显示一个伟大的excitotoxic伤害,但也可以促进河畔⁺枯竭和长时间会导致细胞死亡。

6。结束语

近年来,不同的群体,研究人员调查了KP代谢物的氧化还原性质;然而,由于这些代谢物的双重影响和KP的高度的调制(炎性细胞因子、金属、酸碱度和氧化还原环境),是复杂的,试图建立一个精确的机制,细胞可以产生变化。我们所知道的是,这些代谢物必须有一个生理活动和一个伟大的对老化的影响,特别是在病理条件下,过程中也改变因素调节这些犬尿氨酸的生产。这些事件的精确程度的参与构成肥沃的研究探索在未来几年。

利益冲突

作者报告没有利益冲突。作者仅负责内容和论文的写作。

承认

这项工作是由CONACYT批准号183867年。

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