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氧化医学与细胞寿命
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氧化医学与细胞寿命/2012年/文章
特刊

在健康和疾病的线粒体

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体积 2012年 |文章ID. 878052 | https://doi.org/10.1155/2012/878052

郭伟、靳俊涛、郑泽宇、陈洁芳、沈亚琪、徐洁、吴丹、朱怡准那 “硫化氢作为线粒体和线粒体功能障碍的内源性调节因子“，氧化医学与细胞寿命那 卷。2012年那 文章ID.878052那 9. 页面那 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/878052

硫化氢作为线粒体和线粒体功能障碍的内源性调节因子

郭魏那1 君陶侃那1 Ze-yu程那1 陈杰芳那1 Ya-qi shen那1 徐杰那1 丹武那1 和 y1那2那3.

1复旦大学药学院药理学系，上海201203

2复旦大学生物医学研究所，上海201203

3.新加坡国立大学药学系，新加坡

学术编辑：Peter Adhihetty.
已收到 2012年6月29日
修订过的 2012年11月05日
公认 2012年11月13日
发表 2012年12月5日

抽象的

硫化氢（h2S)历来被认为是一种有毒气体，是一种环境和职业危害。然而，随着l -半胱氨酸和同型半胱氨酸前体在哺乳动物组织中的存在和酶促生产的发现，H2近年来，S作为一种生理信号分子受到广泛关注。H2S是一种气体信使分子，参与哺乳动物的各种生理和病理过程，包括血管松弛、血管生成、离子通道功能、缺血/再灌注(I/R)和心脏损伤。H2S是一种内源性的神经调节剂，目前的研究表明，生理浓度的H2S增强NMDA受体介导的反应，有助于诱导海马长时程增强。此外，在神经元保护领域，H2线粒体中的S对细胞保护有许多有利的作用。

1.介绍

硫化氢（h2S）是众所周知的透明，有毒的气体，具有腐烂的鸡蛋的特征强味气[1].在自然界中，H2S是主要通过有机物质的分解制备，也可以在天然气，石油和火山和硫春季排放中发现[2]．H2S是一种小分子，可以不借助特定的转运体穿过细胞膜。大多数通过线粒体氧化代谢生成硫酸盐和硫代硫酸盐，而只有低水平的H2S可以通过胞质解毒途径转化为毒性较小的化合物[3.那4.]．然后通过肾脏，肠道和肺部24小时内排出这些代谢产物，以保持平衡H.2年代的水平(5.]．在正常情况下，h2S不积累，说明在生理条件下，内源H2S对细胞没有毒性。

最近的证据清楚地表明，哺乳动物组织也可以产生H2通过一个内源性合成系统，主要由两种酶组成，胱硫醚 -Synthase（CBS; EC 4.2.1.22）和胱硫脲 裂合酶(CSE;EC 4.4.1.1) [6.那7.]．氨基酸L-半胱氨酸为H A主要衬底2最近对人类的研究表明H2S也可以由胃肠道内的内源性底物合成[8.]．测量H.2大鼠和小鼠胃肠道中S的合成表明，CSE在所有组织中都有表达，其中肝脏中表达水平最高。CBS也在所有组织中表达，但最高水平的CBS表达在大脑中[6.那9.]．

在线粒体，h2S通过抑制缺血/再灌注（I / R）后的细胞色素氧化酶活性，上调超氧化物歧化酶（SOD）水平和下调的反应性氧（ROS）的含量作为细胞保护剂。H2S也通过增加谷胱甘肽（GSH）的产生并通过调节CSE易位对线粒体和缺氧期间ATP供应来起作用神经保护剂。线粒体在细胞死亡途径中发挥关键作用[10]和h2S参与调控细胞凋亡[11]尽管各种类型的促凋亡信号触发了细胞死亡级联反应，但它们都可能在线粒体中聚合。

h的生理调节2下面将讨论中央和外围系统中的汽油转工和调制器，以及H的独特作用2S在线粒体剧中。

2.基础ħ2s的发电和新陈代谢，以及其生理和病理生理功能

2．1.产生内源性H2S.

已经确定了三种酶，其产生内源性H.2S：胱硫脲 -Systhase（CBS），胱硫脲 - 丙酶（CSE）和3-巯基吡啉磺酸盐转移酶（3MST）。这三种酶都产生H.2CBS和CSE在许多组织中都有表达，包括肾脏和肝脏。然而，在人脑中CBS是H的主要产生者2S，虽然在胸部主动脉，回肠，门静脉和子宫，CSE是主要的。3-MST也在大脑中表达，但大部分H2小号产生由3- MST结合在硫烷硫的形式，的一种形式，其中内源性ħ2s存储[12]．

了解三种酶的明显表达模式有助于药物设计。每种酶可以是调节内源性H的可能靶标2S，虽然缺乏半胱氨酸可能导致H的非特异性降低2年代。

CBS是吡哆醛-5'-磷酸盐 - （PLP-）依赖性酶。使用Northern印迹测定，CBS显示在海马，小脑，大脑和脑干中表达[13]．除了生产^ h2■从半胱氨酸，CBS还催化高半胱氨酸的缩合反应，这CSE不能做。CBS主要位于小脑伯格曼胶质细胞和星形胶质细胞[14]．一个在体外研究表明h2培养的星形胶质细胞中的S水平超过微胶质细胞的七倍以上[15]．H2当诱导CBS抑制剂如羟基胺和氨基氧基乙酸酯时，S水平降落。星形胶质细胞和微胶质细胞的炎症激活也可以降低CBS的表达，导致H降低2这些发现表明内源性H2S沿脑主要由CBS产生，并且CBS的表达的调控可以改变H的电平2这在治疗中枢神经系统疾病方面具有巨大的药理学潜力。

几个内源性和外源性化合物，如表皮生长因子（EGF），转化生长因子 （TGF- ）环状腺苷一磷酸（阵营），可以上调CBS mRNA的表达或CBS的转录[7.]．CBS在几种疾病中表达异常。研究发现，唐氏综合征患者大脑中的CBS表达水平比正常水平高出3倍，而高智商儿童的CBS等位基因表达水平较低[7.]．该观察结果表明CBS的过度表达可能对认知功能产生负面影响。然而，没有CBS导致严重的疾病，例如同型抗原血症。

CSE也是吡哆醛-5'-磷酸盐（PLP-）依赖性酶。CSE主要定位于肝，肾及血管都和非血管平滑肌。CSE的低水平也是在小肠和啮齿动物的胃[检测16]．CSE在血管平滑肌中的表达水平可分为动脉>主动脉>尾动脉>肠系膜动脉[16]．CSE的调节是了解较少比CBS的调节。CSE是通过S-亚硝基-N-乙酰（SNAP），其是一种类型的NO供体的上调。硝普钠（SNP），另一个的一氧化氮（NO）供体，增加CSE的活性。有趣的是，H2S互动并可在血管插入中协同作用，表明H2在心血管系统中的生产可能涉及vasorelaxation的效果[17-19]．

最近鉴定了3MST和半胱氨酸氨基转移酶（CAT）可以产生H.可以产生H的酶2大脑中的半胱氨酸从S [10]．在CBS基因敲除小鼠的脑匀浆中，H2S仍然可以被检测到，这表明另一个H的存在2S产生酶[20.]．这种酶的活性需要来自线粒体和细胞质的成分。3MST和CAT位于线粒体内，可作为突触小体，而CAT则作为突触小体 -Ketoglutarate是细胞溶质化合物[7.那20.那21]．而3MST和CAT是在pH 7.4的碱性条件下发挥酶活性的，而CAT催化的中间体3-巯基丙酮酸(3MP)是一个不稳定的分子，影响3MST的产生，说明该途径不能产生H2s在生理条件下[7.那20.]．天冬氨酸是CAT的另一种底物，可与CAT竞争性结合抑制H2年代生产。3MST和CBS之间有几个重要的区别。首先，CBS主要定位于星形胶质细胞，而3MST主要检测到神经元。其次，3MST比CBS更有效地生产结合砜硫。第三，3MST携带H中的硫2s致磺胺硫，而CBS中的这种活性弱[7.]．3MST也可以在胸主动脉中找到。3MST，猫和 -Ketoglutarate可以在内皮中找到，这表明H2S可以在内皮中生产。

2.2。存储和释放h2S.

h的主要细胞来源2s和h的机制2获释仍下落不明，虽然有几个可能性已经被提出。两种形式的硫，可以释放H的2已被检测到，已经开发了方法来测量自由水平2年代。

游离水平的水平2必须保持低，因为经常暴露于相对高浓度的H.2S导致对H的反应脱敏2S.一些内源性h2在生产后，S可能会立即释放，但大多数刺激后储存和释放。内源性H的两种形式2可以储存的硫是不耐酸硫和结合的磺胺硫。然而，关于内源性H的储存形式，有许多尚未回答的问题2它仍然存在[7.]．

酸不稳定硫被主要定位于线粒体酶的铁硫中心。但是，它只能释放^ h2这表明它不是H的生理来源2S [22]．除了酸条件外，酸性稳定硫还释放H.2当酶用洗涤剂和蛋白质变性剂处理酶时，因为铁 - 硫复合物是不稳定的并且容易释放H.2从酶分离时。

与酸性稳定硫相反，结合的磺胺硫释放H.2s在减少条件下。结合的磺胺硫包括仅含有多硫化物，元素硫和过硫化物的其他硫原子的二价硫。在还原条件下，细胞需要大致pH8.4释放H.2谷胱甘肽和半胱氨酸的生理浓度下22].与不表达3MST和CAT的细胞相比，表达3MST和CAT的细胞的结合硫含量增加近两倍。这表明H2由3MST /猫产生的S主要储存为结合的磺胺硫。大多数外源应用h2S也以结合磺酸硫的形式储存[7.]．

已经开发了几种方法来衡量自由H.2在各种条件下具有相对高的准确性[23].当与脑匀浆混合时，单溴双马烷与硫醇结合，从而可以测定H2通过使用质谱来测量与H结合的单溴胺的量进行水平2S [7.]．使用这种方法，有可能确定游离H2S在特定组织中的浓度。此外，如果脑匀浆与磷酸盐缓冲液混合，H2储存在酸性不稳定的硫形式中，除了游离h之外还可以释放和测量2一种测量H2硫主要从不耐酸硫中提取，应用广泛。对于这种方法，匀浆用N,N-二甲基对苯二胺硫酸盐和FeCl处理3.在高浓度的盐酸中，导致亚甲基蓝的产生，随后可进行测量。在这种方法中，只有H2被困在组织中，该组织不能蒸发到空气中并且可以在酸条件下释放到空气中[7.]．结合的磺胺硫释放H.2因此，经二硫苏糖醇(DTT)处理的细胞容易释放H2从这个来源。

２.３.H的外围功能2S.

一些研究声称H2S抑制人重组Ca2＋-活化钾+通道(汉堡王加利福尼亚州)和本地BK加利福尼亚州大鼠颈动脉体表达的通道。此外，这些通道广泛分布在中枢神经系统和脉管系统中。BK的抑制作用加利福尼亚州H频道2S对颈动脉体功能具有基本的生理重要性。然而，另一份报告表明H2增加了BK的活动加利福尼亚州在大鼠垂体细胞系中表达的通道，导致平滑肌细胞的超极化和弛豫（SMC）[24那25]．

T型CA2＋通道是一种独特的电压门控Ca2＋通道。t型钙的调控2＋频道是急性和慢性疼痛感的重要特征。H2S可以激活或敏感初级传入和脊髓感官神经元的通道。部分可能部分地占患神经和慢性疼痛，因为CSE抑制剂和T型通道抑制剂可以防止痛觉过敏性和异常性症。通过阻塞内源性H也可以抑制痛觉过敏2年代生产。然而，没有详细的电生理学研究对t型钙的调制2＋H频道2已经执行了[24]．

H2通过CSE产生的S产生通过开口放松血管平滑肌，即ATP敏感性K.+（ )，这可能对血压的调节有重要作用。H2S是一种主要的内皮衍生超极化因子(EDHF)，通过激活atp敏感、中电导和小电导K，引起血管内皮细胞和平滑肌细胞超极化和血管舒张+半胱氨酸硫水合通道[20.]．最重要的是，H2S至少部分地归因于激活k三磷酸腺苷。此外，内皮衍生的松弛因子（EDRF）活性的主要成分来自超极化。glibenclamide明显减少了H.2S前体硫化钠（NaHS），引发血管结合和超极化，表明H2s主要通过k行动三磷酸腺苷。Mustafa等。证实了h2通过k诱导血管插入三磷酸腺苷反映了对血管平滑肌的直接影响，因为在内皮剥脱的肠系膜动脉中，某些浓度的格列本脲和KCl可消除NaHS松弛[26]．

完整和内皮脱落的肠系膜中细胞超极化的影响不受K的介导三磷酸腺苷，但是通过中级和小电导CA的组合2＋激活K+通道(本土知识加利福尼亚州/ SK加利福尼亚州频道），由于选择性IK完全阻止了超极化加利福尼亚州和SK加利福尼亚州通道抑制剂，如charybdotoxin和apamin [24那26]．Glibenclamide和Charybdotoxin / Apamin的组合显着消除了所有H.2大鼠动脉s介导的血管舒张和超极化。

h的心血管效应2包括松弛血管平滑肌在体外并抑制血管平滑肌增殖和瞬态低血压[27-29]．CSE在大鼠的外周血管系统中表达，包括主动脉、尾动脉、肠系膜动脉、肺动脉和门静脉，而CBS在这些血管中检测不到[29]．H2S可通过3MST/CAT途径在血管内皮细胞中产生。3MST和CAT均定位于内皮细胞[30.]．h的血管效应2它们极其复杂，物种和品系差异很大。

H2S对L型CA具有抑制作用2＋在正常和自发性高血压大鼠品系中，H2S不仅有助于降低血压，而且具有长期的保护作用[31]．T型和L型CA2＋频道似乎是h的目标2S法规，而有证据表明2S通过激活l型钙提高细胞内钙浓度2＋频道[25]．

Kubo等研究了H2以硫化钠(NaHS)为H2S作为K的施主和Glibenclamide三磷酸腺苷通道抑制剂(32]．他们表明低浓度的h2导致收缩和高浓度导致大鼠主动脉引起弛豫，表明血管链中有两种机制：K三磷酸腺苷渠道依赖和k三磷酸腺苷通道无关。H的次级效应2S诱导的血管舒张作用是血压下降，格列本脲可拮抗该作用。该研究还表明，NaHS在30–3000 μ.M以浓度依赖性方式直接抑制内皮一氧化氮合酶（ENOS）活性，导致血管张力增加[33]．因此,H2S函数似乎与否的密切相关[34]．

H2S也是一个重要的内源性血管内血管因子[35]Zhao等人对大鼠主动脉组织的研究在活的有机体内和在体外证明静脉注射H2S可以引发瞬态但显着的平均动脉血压降低[9.]．这表明h2S可以充当超极化因素，其效果在内皮中扩增。h的直接影响2在K三磷酸腺苷沟道电流和膜电位在分离的血管SMC中放大。一个H.2s诱导的K增加三磷酸腺苷通道电流会导致细胞膜超极化，导致平滑肌松弛。被广泛接受的假设是H2S存在于血管组织中。此外，不通过许多报告造成血管生成，并且可以触发H的产生2因此，NO似乎是内源性H产生的生理调节剂2S通过在血管组织中提高CSE表达和刺激CSE活性。

没有捐赠者在血管组织和培养的主动脉SMC中提高CSE的表达和活性。没有抑制和随后的血管张力通过内源性进行放大2S，这可能有助于调节循环生理条件下[9.]．h诱导的血管内膨胀2S包括较小的内皮依赖效应和对平滑肌的主要直接效应。这与NO的作用不同，NO只作用于平滑肌。可以想象，这两种气体可能起到调节血管张力的分子开关的作用。这可能对各种类型的心脏病有治疗意义[9.那32]．

目前的证据表明h2S在大脑功能中发挥着重要作用。它在通过一系列离子通道和受体介导的效果维持激发和抑制的平衡方面起着神经调节作用，这导致上调 - 氨基丁酸（GABA）B受体（GABABR）和增加K.+电导。它也被证明是微调抑制神经传递重要。

而且，H的可能的生理功能2S包括通过激活NMDA受体，调节氧化还原状态和通过清除自由基和活性物质抑制氧化损伤的长期增强作用。这表明H2在细胞外和细胞内微环境中，S对保护神经元免受氧化应激具有积极作用。它还可以通过增加K调节对超极化神经元的抑制作用+通过K流出三磷酸腺苷通道或通过刺激突触后受体，产生长期抑制的突触突触潜力[36]．

内源性H2S是大脑中的新型神经调节剂和发射器。H2S也参与了中枢神经系统的病理，如中风和阿尔茨海默病的疾病。在中风，h2S似乎是缺血性损伤的介质，因此抑制其产生被认为是一种潜在的治疗方法。

非甾体抗炎药（NSAIDs）是最常用的抗炎药之一，但它们具有显着的副作用，例如胃肠溃疡和出血，过敏和凝血障碍。因此，NSAIDS在其应用中有限。

有一个新的证据表明，生理浓度的H2S可以调节炎症过程，甚至可以通过下调炎症反应来施加一系列抗炎作用并加速愈合[37]．另外，h2S供体已被证明能减少水肿的形成和白细胞对血管内皮的粘附，并抑制促炎细胞因子的合成。H2S捐赠者还可以增加胃粘膜的抗性损伤并加速修复。H.2S生成酶在许多组织中都有结构性表达，它们的表达可以在各种条件下上调，包括损伤部位。多项研究表明，H2S产生抗炎作用，而在某些情况下可以内源性生产的浓度更高，施加促炎作用。然而，这些抑制作用可以通过Glibenclamide逆转，表明该动作通过K介导三磷酸腺苷渠道。在大鼠，h2S的供体可以抑制通过蛋白质静脉抑制肠膜内静脉诱导的血管内皮，用促炎肽，甲基 - 甲硫基 - 白甲酰苯丙氨酸（FMLP）抑制肠系膜静脉诱导的血管内皮诱导的血管内皮诱导的血管内皮38那39]．

3.线粒体在疾病中的作用

线粒体在细胞代谢中发挥重要作用，因而在许多人类疾病中起着重要作用。DNA突变、低灌注和ROS的产生可能是诱导线粒体损伤和功能障碍的关键因素[40-42]．线粒体疾病包括神经系统疾病、肌病、糖尿病和多种内分泌病[43]．MTDNA突变引起的疾病，包括Kearns-Sayre综合征，Melas综合征和Leber的遗传视神经病变，由于卵子中的MTDNA而言，总是从母亲中掉了下来[35]．Diseases such as Kearns-Sayre syndrome, Pearson’s syndrome, and progressive external ophthalmoplegia are caused by large-scale rearrangement of mtDNA, while diseases such as MELAS syndrome, Leber’s hereditary optic neuropathy, and myoclonic epilepsy with ragged red fibers are caused by point mutations in mtDNA [43]．

在许多疾病，如Friedreich的共济失调，遗传性痉挛性截瘫和威尔逊疾病，遗传缺陷导致线粒体蛋白的功能障碍[44]．这些疾病总是显性遗传。在一些其他疾病，如辅酶Q10缺乏症和Barth综合征，氧化磷酸化酶发生突变[43]．此外，还据报道，环境因素导致线粒体疾病[45]．

许多看似不相关的疾病，如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，中风，心血管疾病和糖尿病可以通过一个共同的因素造成的：ROS [46-49]．线粒体介导的氧化应激在2型糖尿病引起的心肌病中发挥重要作用，包括脂肪酸诱导的线粒体解偶联、线粒体ROS产生、线粒体蛋白质组重塑、线粒体钙处理受损和线粒体生物发生改变[36]．

与外源抗氧化剂相比，内源性抗氧化剂如 -Glutamylysteinyl GSH更有希望，因为它们是我们的系统清除剂，没有更多的副作用。如今，内源性消息传递分子，包括一氧化碳（CO），NO和H.2越来越多的人开始关注中国。以硫化氢为例，它本身可以作为一种抗氧化剂，同时通过增加谷胱甘肽的产生来调节谷胱甘肽和谷胱甘肽二硫化的动态平衡，同时增加谷胱甘肽的摄取[50]．此外，低浓度的硫化氢将通过其他途径激活NO的保护效果。随着对这些信号传导分子的更深层次调查，将来将出现扫除ROS的实用和无害方法。

4. H的角色2s在线粒体功能中

ATP，其含有高能磷酸键，在线粒体和细胞溶质经由糖酵解，底物水平磷酸化和氧化磷酸化产生。与磷酸键的水解，能量被释放。许多光自养和化能自养细菌和某些动物使用硫化物作为能量底物。H2S可以改善SMC的线粒体ATP生产，具有受损的ATP生产受损，特别是缺氧后[51]．已证明H2S可以显著降低代谢需求，这意味着H的代谢2在线粒体中的S可以作为能量补充的手段。H2S可以用作能量基板以在压力条件下维持ATP产生。换句话说，与缺氧，h结合2S可能有助于生产更多ATP。

4．1.线粒体代谢

在休息条件下，CSE仅在细胞溶胶中本地化，但不在SMC的线粒体中。线粒体内半胱氨酸水平约于细胞溶溶胶的三倍。然而，响应于缺氧CSE可以通过增加ATP合成来从细胞溶溶胶到线粒体转移到线粒体以赋予阻力。通过钙离子载体增加细胞内钙水平来促进CSE易位。组织代谢依赖于氧气供应和氧化磷酸化或H.2S的产生很大程度上依赖于CSE，例如在血管SMCs中。因此，在应激条件下CSE转位到线粒体以维持ATP生成的刺激可能是不同的。CSE向线粒体的易位代谢半胱氨酸，产生H2S内部线粒体，并增加了ATP生产。

4.2。细胞色素氧化酶的抑制

线粒体是氧化应激的主要来源。急性氧化应激会对组织造成严重损伤，而持续性氧化应激是导致衰老过程和许多常见疾病(如癌症)的原因之一[52]．线粒体是氧化磷酸化的核心，也涉及细胞凋亡的各个方面。线粒体功能障碍有助于广泛的人类病理学。线粒体功能的扰动导致线粒体跨膜电位的丧失和凋亡因子的释放。过度的氧化损伤是许多线粒体功能障碍的情况下的主要因素，因为线粒体呼吸链是重要的损害来源。H2S的新陈代谢通过三种途径发生：氧化，甲基化和与细胞色素C和其他金属蛋白或含二硫化蛋白的反应。h的主要代谢途径2S是硫化物在肝内多步快速氧化成硫酸盐并随后在尿液中消除硫酸盐的过程。高氧需求的组织，如大脑和心脏，对H2H2S是直接抑制细胞色素氧化酶，是线粒体呼吸的关键酶。人类接触h2在呼吸系统、心血管系统和神经系统中产生浓度依赖性毒性。抑制细胞色素氧化酶是与致死性H2年代曝光。

急性人的暴露于相对低浓度的h2结果在鼻塞，肺水肿和被称为毒性眼的综合征的患者和呼吸粘膜刺激，其特征在于角膜炎症。急性人的暴露于高浓度的h2S导致呼吸瘫痪和无意识的快速发作，可以在几分钟内导致死亡。h的持续后遗症2S中毒常与嗅觉系统有关，可包括嗅觉减退、嗅觉障碍和幻觉。在动物中，嗅觉系统对H2小号吸入。急性暴露于适度高浓度h的2在大鼠中导致鼻呼吸道粘膜的再生和嗅觉粘膜的全厚度坏死。

细胞色素C进入Cytosol是一种诱导细胞死亡的凋亡因子。Dorman等人。在急性接触中吸入H后靶组织中硫化物浓度和细胞色素氧化酶活性的关系。2s并检查了h的毒物动力学2在大鼠急性暴露于止吐核浓度的大鼠中[53]．当暴露于30ppm H时，肺细胞色素氧化酶活性降低2后脑细胞色素氧化酶活性不受H2小号吸入。在嗅上皮显著细胞色素氧化酶的抑制作用发生经过反复暴露至H2it’五天多了。亚慢性暴露于80ppm H2S导致肺中细胞色素氧化酶活性降低，但不在后脑中。然而，暴露于400ppm的肺硫化物浓度增加2S.肺硫化物浓度快速恢复到预筛水平的曝光结束后几分钟内，表明发生肺的快速肺部消除或代谢。大鼠暴露于低浓度（10ppm）的h2S对肺线粒体酶活性无显著影响。然而，接触亚致死浓度的H2S（50-400ppm）在呼吸链的细胞色素氧化酶和琥珀酸氧化酶复合物的活性中产生明显和高度显着的凹陷。急性暴露于H的低浓度（> 30 ppm）2S与肺中的细胞色素氧化酶抑制有关。细胞色素氧化酶的抑制通常发生在H升高的情况下2组织中的水平[53那54]．

4．3．H2s作为脑神经保护剂

H2通过增加GSH(一种主要的细胞内抗氧化剂)的水平来保护神经元免受氧化应激[10]．在谷氨酸氧化毒性中，当谷氨酸细胞外浓度增加时，通过胱氨酸/谷氨酸逆向转运体交换谷氨酸的胱氨酸进口减少。由于胱氨酸在细胞中为谷胱甘肽的合成而减少为半胱氨酸，胱氨酸进口的下降导致谷胱甘肽合成的下降。H2小号免受氧化应激细胞三种机制：通过提高生产GSH的，通过提高胱氨酸/半胱氨酸转运的水平，并通过重新分配GSH本地化到线粒体[10]．

自H.2S是一种还原性物质，半胱氨酸以一定浓度存在于血浆和血液中，H2S可以抑制将胱氨酸降低到细胞外空间中的半胱氨酸中的反应，并将半胱氨酸的跨膜输送到细胞中进行GSH生产。增加半胱氨酸转运在更大程度上有助于GSH的合成。通过H增加GSH生产2S在谷氨酸引起的氧化应激条件下突出。H2S增加了谷胱甘肽的产生并重新分配到线粒体。此外，它在线粒体中的产生可能导致抑制氧化应激。

要确定是否H的保护作用2S是有效的，我们不仅要检查谷氨酸毒性，还要检查氧化应激的其他标志物。在大脑组织中，谷氨酸不是产生神经元损伤的唯一原因。H的作用2O.2- 诱导的氧化应激不应被忽略。H2小号恢复GSH的水平抑制由H2O.2，表示2小号保护细胞免受多种氧化应激刺激。H2S还可以通过谷氨酸抑制的缺血/再灌注和胱氨酸进口，恢复胚胎大脑中的GSH水平。

总之,H2S通过增加半胱氨酸的运输比增加半胱氨酸的运输更大程度的增加细胞内GSH的浓度。另外，h2S增加了GSH进入线粒体的再分布。此外，H.2S IN线粒体产生还可能促进细胞的氧化应激的保护[10]．

4.4。降低缺血/再灌注（I / R）后的ROS生产

许多研究表明，H2使这种气体在缺血/再灌注(I/R)期间非常适合保护心脏、大脑、肝脏、肾脏和肺免受损伤[55]．在心血管系统中，H的众多角色2已经鉴定出S，包括通过打开k的血管内Xant和抗曝光性质三磷酸腺苷通道，调节白细胞介导的炎症，上调抗氧化信号，并通过保存线粒体功能参与细胞保护。内源性H2外源性H的S和管理2现在已经证明了通过各种信号机制在各种器官系统中被证明是细胞保护。H有显着下降2S对缺血的大鼠血浆肌酸水平的增加，表明h2S水平随缺血期间的肾功能下降。

细胞的生命部分地依赖于线粒体功能的程度。在I/R期间，线粒体遭受缺氧、ROS过剩和线粒体膜电位去极化。线粒体是氧化磷酸化和大多数代谢过程的中心，也参与细胞死亡的许多方面。活性氧是急慢性疾病的主要病因之一。H2在高水平下，通过抑制细胞色素氧化酶，可以诱导小鼠中低温状态，这降低了它们的代谢率和核心体温。这种悬浮液的影响可以防止对细胞的缺血性损害。在心肌缺血期间，加速ROS的生产，所有细胞抗氧化剂都耗尽。H2S是细胞色素氧化酶抑制剂，因此抑制呼吸。已经显示出对呼吸的抑制来降低ROS的产生。我们只是开始了解H的作用2S为I/R损伤。另外，h2S可以降低ROS的产生，并以低浓度保持线粒体功能。因此，H.2S用于保持线粒体功能，从而赋予细胞保护。在生理条件下，罗斯在细胞中产生，并且增加的ROS水平诱导心肌细胞中的I / R损伤。I / R期间ROS水平的调节与H的心脏保护有关2通过抑制氧化应激[55那56]．

线粒体呼吸链是能量代谢期间ROS的主要来源。在病理条件下，ROS的生产增加，例如I / R对心脏损伤。然而，过量的罗斯在心肌I / R损伤的发病机制中具有枢转作用[55那57]．除了产生ROS的途径外，清除ROS，包括超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（猫）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的途径在调节心肌细胞中的RO水平方面具有重要作用[58]．在ROS清除通路，超氧化物被转化为H2O.2SOD和H2O.2随后减少到h2o和O.2猫和gpx [59-62]．H可激活心肌细胞SOD2S [63那64]．但是，HAC和GPX都不会被H激活2S.当ROS的水平由H下降2在I / R下的线粒体中，抑制了线粒体细胞色素氧化酶活性，并增加了超氧化物歧化酶（SOD）的活性[65]．通过调节产生和清除ROS的途径，H2心动I / R期间降低ROS水平，保护心肌[55]．这些结果表明H2S还能抑制电子传递，从而减少有害ROS的产生。除了其调节作用外，H2S还抑制线粒体细胞色素氧化酶，激活SOD，降低I/R时心肌细胞ROS的水平[65那66]．

结论

K的活化三磷酸腺苷在线粒体和质膜中发现的通道有助于心肌保护，防止I/R损伤2S效应包括控制呼吸链ROS释放，对细胞凋亡的控制，并在线粒体中促进GSH可用性（图1）。H2S导致血管插入并抑制氧化损伤并用作各种组织中的内源调节剂。虽然h的几个不同的角色2在生理条件下，H2美国的活动仍有待完全了解。


图1
2 2 2 H年代。可以提高线粒体ATP的生成，而线粒体ATP的生成则受到ATP生成的损害年代。在谷氨酸引起的氧化应激条件下突出。HS.。增加了谷胱甘肽的产生并重新分配到线粒体。

致谢

本研究由国家重点基础研究发展计划(973计划)资助。基金资助:中央高校基本科研业务费资助项目(2010CB 912603);10 fx072)。

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