策略来减少或防止氧化应激的产生

文摘

减少氧化应激可能在三个层面:通过降低暴露在环境污染物与氧化特性,通过增加内源性和外源性抗氧化剂的水平,或者通过降低氧化应激的产生稳定线粒体能源生产和效率。内源性氧化应激可能在两个方面的影响:由活性氧形成的预防或淬火活性氧的抗氧化剂。然而,流行病学研究的结果,人们对待合成抗氧化剂是不确定的和矛盾的。最近的证据表明,抗氧化补充剂(尽管高度推荐的制药行业和被许多人)不提供足够的抵抗氧化应激,氧化损伤或增加寿命。未来成功的关键因此减少oxidative-stress-induced损伤应该是抑制氧化损伤而不扰乱wellintegrated抗氧化防御网络。方法中和自由基的抗氧化剂应该变成预防自由基的形成。因此,本文地址氧化应激和策略来减少它的着重点是氧化应激的营养和心理社会干预措施预防,即稳定线粒体结构和能源效率的方法,或方法会增加内源性抗氧化保护和修复系统。

1。介绍

高浓度的活性氧(ROS),抗氧化防御系统相比,被认为扮演了重要的角色在不同的慢性老年性疾病和衰老。所有在场的细胞有氧生物产生化学能的多数的线粒体消耗的氧气。因此线粒体是细胞内的主要网站的耗氧量和形成活性氧的主要来源1- - - - - -3]。线粒体活性氧的来源是由电子传递链和一氧化氮合酶的反应。Nonmitochondrial活性氧的来源包括环境污染物,污染物在食品、辐射,或者是其他生物体代谢过程的副产品。大多数细胞内自由基产生,而不是来自于环境(1,4,5]。的来源分子氧的减少一个电子产品,包括NAD (P) H氧化酶类(NOX)、黄嘌呤氧化酶(XO),线粒体和非耦合一氧化氮合酶(NOS)。此外,过氧亚硝基和nitroxidative压力也被卷入nitrooxidative细胞损伤的各个方面也由于过氧亚硝基收益率二次单电子氧化剂(6]。细胞和组织防御活性氧包括酶超氧化物歧化酶(Mn-SOD、铜/ Zn-SOD和细胞外(EC) sod)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶,和抗氧化蛋白非酶的抗氧化剂,谷胱甘肽(谷胱甘肽),硫氧还蛋白,抗坏血酸盐,α生育酚,尿酸(7]。在现实中,氧化损伤可能大于抗氧化防御,因此有一个恒定的少量的有毒的自由基的形成,逃脱细胞的防御。估计多少氧气反应直接生成自由基变化;然而,通常引用值大约1.5总消耗氧的-5% (8,9]。这些估计已经被Hansford质疑et al。10)和Staniek诺尔(11),他认为,H₂O₂生产利率不到1%的消耗₂。然而,即使我们接受一个保守的价值的0.15%,这仍然是大量的自由基的形成(12]。代的H₂O₂依赖的线粒体ADP的浓度决定,基质,和氧气13]。这是观察到最大寿命与抗氧化酶水平负相关和自由基生产,积极与DNA修复的速度(2]。在无脊椎动物的研究数据(例如,秀丽隐杆线虫和果蝇)和啮齿动物显示出增加的寿命和抗氧化应激之间的相关性(在某些情况下减少氧化损伤大分子),直接证据表明改变氧化损伤/压力在老化中发挥作用仅限于一些研究过多表达的转基因果蝇抗氧化酶(14]。无脊椎动物和脊椎动物模式应该分开,作为数据和结果评估时是相当不同的抗氧化剂在寿命的作用。根据德格雷([15),引用其中),”多年的一系列研究已证明是不正确的了长寿的假设在温血动物(又)与高水平的抗氧化剂:事实上,这些变量通常表现出一种强烈的负面跨物种相关性。“抗氧化剂可能不会达到自由基生成的网站,特别是线粒体活性氧的主要来源。

另一方面,增加SOD酶和过氧化氢酶基因的实验扩展了生物的寿命模型,表明催化抗氧化剂可能延长寿命的能力(16]虽然最近的研究发现,只有一个(Sod1基因的删除)18基因操纵研究对老鼠的寿命产生影响17]。老化的氧化应激理论预测,SOD活性损失应该res过错对氧化应激的敏感性增加,自生物将无法消除活性氧。另一方面,CuZnSOD活动增量可能加速过氧化氢形成和促进氧化损伤。超表达主要的抗氧化酶(CuZnSOD,过氧化氢酶,或者要么CuZnSOD和过氧化氢酶的组合或CuZnSOD和MnSOD)不足以延长寿命在转基因小鼠17,18]。在人类CuZnSOD基因表达的转基因老鼠,这种酶的过剩并不是有利于大脑,导致增加thiobarbituric-reactive物质(TBARS),索引的脂质过氧化19]。此外,老鼠缺乏锰超氧化物歧化酶、谷胱甘肽peroxidase-1都增加了氧化损伤和病变发生率较高,但没有减少寿命(20.]。同样,单个或多个删除各种SOD亚型秀丽隐杆线虫没有缩短寿命,尽管防止氧化应激(21- - - - - -23]。事实上,失去SOD-2既增加寿命的同时增加对氧化应激的敏感性在这个生物模型(24]。看来,更大的氧化损伤的死亡率与年龄相关的配置文件没有影响动物问题[25]。除此之外,人类基因的方法目前有严重的局限性,考虑到催化酶本身会退化在消化道,基本原理解决方案是寻找SOD、过氧化氢酶模拟(18)(更多信息参见段模仿)。

当前可用的和食用抗氧化剂(如维生素C, E和β-胡萝卜素)在改善氧化stress-mediated疾病显示无效。使用复合维生素/矿物质(mvm)快速增长在过去的几十年里,和膳食补充剂现在超过一半的成年人使用的在美国。另一方面,最近的一些研究表明,抗氧化剂治疗没有效果,甚至可以增加死亡率(26- - - - - -37]。里斯托和同事表明营养抗氧化剂完全废除的延长寿命通过抑制这一过程被称为mitohormesis [38]。许多临床试验中个人收到一个或多个合成抗氧化剂未能获得有益的结果。临床试验的结果对外源性抗氧化剂摄入从而冲突和矛盾。有明显细胞内稳态机制管理容许抗氧化活性。在水果和蔬菜,这表明其他物质或一个复杂的混合物质(例如,P450酶抑制剂(葡萄柚、大蒜),细胞增殖抑制剂(白藜芦醇、绿茶多酚和姜黄素),雌激素拮抗剂(黄酮),转移抑制剂(黄酮)和血管生成抑制剂(染料木素、儿茶素安菲),可能有助于更好的心血管健康和减少癌症发病率中观察到的人吃更多的水果和蔬菜(39,40]。也有问题关于合成抗氧化剂的剂量;例如有声称RDA的维生素C和E水平太低,以防止氧化应激。除此之外,一个典型的氧化应激状态的个体尚未建立,很难衡量41]。只有一个的摄入抗氧化剂可以改变细胞的复杂的内源性抗氧化防御系统,或改变坏死或凋亡通路。改变一个抗氧化导致补偿变化的水平,虽然总体抗氧化能力仍不受影响。剂量细胞外源性抗氧化剂可能减少的速度合成或内源性抗氧化剂的吸收,所以总“细胞的抗氧化潜力”依然没有改变。卡特勒(42,43]“氧化压力补偿模型”描述这也解释了为什么膳食补充剂的抗氧化剂对长寿的影响最小。卡特勒解释说,大多数人类能够维持设定值的氧化应激,所以不管有多少额外的抗氧化剂补充他们在饮食消费,进一步减少氧化应激并没有发生。抗氧化补充剂因此不会出现在显著减少氧化应激或/和增加人类的寿命44]。例如,一些拾荒者和中和剂过氧亚硝基的存在,如抗氧化蛋白、金属、简单thiol-based抗氧化剂(如mercaptoalkylguanidines、N乙酰半胱氨酸,dihydrolipoic酸)、ebselen某些selenium-containing蛋白质(硒蛋白P,谷胱甘肽过氧化物酶),tempol,卡麦角林,对乙酰氨基酚以及药物和证明在体外peroxynitrite-scavenging效应(肼苯哒嗪,心得乐,与青霉胺、辛伐他汀,药物不良反应,异丙酚,deprenyl, rasagiline, 1, 4-dihydropyridine钙拮抗剂),和许多分子存在于自然或饮食产品(类胡萝卜素、多酚寡聚物和表儿茶素),但他们的在活的有机体内因此他们的治疗潜力,过氧亚硝基中和剂很低(审查[45])。

我们必须意识到合成抗氧化剂的使用不是一个替代定期食用水果和蔬菜。很可能,许多抗氧化剂仍未被发现的。此外,水果和蔬菜中的抗氧化剂的结合使他们相互再生和强化他们防御自由基。此外,完成营救外源性抗氧化剂的氧化应激方面不会出现,因为特定的抗氧化剂无法穿透血脑屏障,是吸收不良(有问题的膜运输),并将prooxidants(如抗坏血酸盐和类胡萝卜素)在某些生理条件下(46]。因此,重要的是在细胞特定的抗氧化自由基淬灭了,因为不同的人体细胞对于增殖活动存在巨大差异,凋亡率,ROS生产、DNA修复能力。抗氧化剂,是减少代理人还可以充当prooxidants,因为他们有能力与氧气反应(如抗坏血酸),并生成过氧化物自由基在有氧条件下(46]。这些将歧化酶H₂O₂可以进入细胞,与过氧化物或减少金属离子反应形成极具破坏力的羟基自由基(47]。与抗氧化剂氧化还原循环金属离子的存在会产生协同效应,导致增加自由基的形成(见也部分2.5)。抗氧化剂作为一种抗氧化剂或prooxidant是否由至少3因素:(1)细胞环境的氧化还原电位;(2)过渡金属的存在/缺失;(3)当地的抗氧化剂的浓度(48]。

此外,有益的生理细胞ROS的使用正在证明在不同的领域,包括胞内信号和氧化还原调控。能够很好的证明,相对低水平的ROS行为生理信号,调制扩散(49,细胞凋亡50),并通过激活转录因子的基因表达51NF-kappa-B和hypoxia-inducible-factor-1等α(HIF) (52]。已知的抗病诱导剂NF-kappa-B活动高度变量和除了ROS包括肿瘤坏死因子-α(TNFα)和interleukin-1-beta (il - 1β)[53,54]。ROS已经公认为细胞因子作为信号中间体,包括il - 1、TNFα(55- - - - - -57]。促炎细胞因子、肿瘤坏死因子(TNF)α,interleukin-1β(il - 1β)和干扰素-γ(IFN -γ),可以另外增加氧化应激在人类58),诱导活性氧簇(ROS)的生产,已被建议作为第二信使[59]。氧化应激增加,另一方面,会导致抗氧化防御蛋白的上调,金属硫蛋白、热休克蛋白等。

因此,我们的细胞也产生一些故意过氧化氢作为一种化学信号,调节葡萄糖代谢、细胞生长和增殖60]。活性氧在中等浓度也防御有害细胞的重要介质。如果政府抗氧化补充剂降低自由基,它可能会干扰重要防御机制清除受损细胞的生物,包括那些癌前和癌症61年]。因此,抗氧化补充剂可能会造成一些伤害27,28,62年- - - - - -64年]。我们的饮食通常包含安全水平的维生素,但高级抗氧化补充剂可能会打破一个重要的生理平衡(27,28,62年- - - - - -64年]。

摄入的水果和蔬菜比摄入的合成抗氧化剂?
吃水果和蔬菜的人,恰好是良好的抗氧化剂来源和其他植物化学物质,能够降低心脏病的风险,一些神经系统疾病(65年),有证据表明,某些类型的蔬菜和水果,防止大量的癌症(66年)的流行病学研究显示,没有提供答案是否有特定的生物活性分子在水果和蔬菜有特殊贡献降低发病率。然而,80%的美国儿童和青少年和68%的成年人不每天吃5份(67年]。膳食维生素和矿物质的摄入量普遍存在不足,很可能由于过度消耗能源丰富,缺乏微量营养素,精制食品(68年]。即使在过去的国家有很高的食用水果和蔬菜,他们的消费一直是降低69年]。贫瘠的土壤(土壤本身的异常导致的剥削,酸雨,荒漠化,增加污染,等等),经常不受控制的使用农药,蔬菜的流程的优化,和转换的过程,存储,甚至烹饪的食物,会影响水果和蔬菜的抗氧化成分。今天,水果和蔬菜枯竭的一些必要的微量营养素和抗氧化剂的加剧的生产类型,因为水分、流程、运输和存储70年]。

2。有什么选择吗?

许多人使用合成抗氧化剂,以减少氧化应激,调节衰老,延长健康寿命。在美国,补充代表市场超过70亿美元/年(71年)和全球超过300亿美元(72年]。将讨论一些替代品可能有效地减少氧化应激以及便宜的实现在日常生活中。减少oxidative-stress-induced损伤的未来成功的关键应该是抑制氧化损伤而不完整的抗氧化防御网络的中断。中和自由基的抗氧化剂的方法应该变成预防自由基的形成。减少自由基形成应该比努力更有效中和自由基后生产。下面讨论最近的证据从不同的研究表明,这种可能性是存在的。在下一节中,我们描述不同的面向过程的减少机体的氧化应激,主要由方法将细胞呼吸链的最优工作没有增加活性氧的形成或方法增加防御和修复系统。或Villeponteau [73年)可以解释“稳定线粒体结构和能源效率是一个明显的目标,减少氧化自由基。”

2.1。适应性反应的诱导应力条件:毒物兴奋效应的作用效应作为一种有益的压力的一个例子

“毒物兴奋效应”一词描述了有益的行动造成有机体的反应低强度的压力源。毒物兴奋效应的想法背后的基本概念是引起身体的内在能力而不是供应外生天然或合成抗氧化剂来弥补下降与年龄相关的生理活动的整体维护机制的生活(74年]。毒物兴奋效应可能通过保护机制的感应。激效途径,激活植物化学物质,可能会涉及激酶和转录因子诱导抗氧化剂酶编码基因的表达,蛋白质陪伴,第二阶段酶、神经营养因子和其他cytoprotective蛋白质。这种途径的具体的例子包括sirtuin-FOXO通路,NF-kappaB通路,Nrf-2 /通路(75年]。例如,Nrf-2-ARE通路的激活观察萝卜硫素和姜黄素(76年- - - - - -78年]。60多个其他分子诱导Nrf2网络被描述,其中大部分是发现在我们的日常饮食。虽然被称为典型的抗氧化剂,凑近看,这些分子诱导一个初始线粒体或胞质活性氧的形成,从而引发一场自适应压力反应和毒物兴奋效应,分别为(79年]。从进化角度来看,这类植物化学物质的有害特性中扮演重要角色的行动阻止昆虫和其他害虫吃植物。然而,在subtoxic剂量摄入被人类消耗的植物,植物化学物质诱导轻微的细胞应激反应(75年]。其他温和的(通常是间歇)压力诱发的例子包括缺血性预处理,运动和饮食能量限制(80年]。还亲电子的化学物质(例如,二叔丁基对甲酚)移植antioxidant-electrophile响应元件(81年,82年]。这可能发生在目标细胞的氧化还原状态的改变导致蛋白激酶激活,Nrf2转录因子的激活,和第二阶段的upregulation和抗氧化酶,类似于温和的化学应力下发生的反应(83年]。因此,细胞增加cytoprotective和恢复蛋白质的生成。

芬克尔和霍尔布鲁克(84年)表示,最好的策略来提高内源性抗氧化剂水平可能是氧化应激本身,基于古典生理毒物兴奋效应的概念。具体的和一般的紧张反应的诱导增加细胞抵抗随后更严重的压力。早期反应导致翻译后激活先前存在的防御以及激活启动延迟响应的信号转导途径,即新创应力合成蛋白质和抗氧化防御系统(85年]。研究报道的抗衰老和延长生命的影响各种所谓的压力,如prooxidants、醛,限制热量,辐射,紫外线辐射,热休克,hypergravity。冷热也可以作为激效代理(86年,87年]。热应力诱导热休克反应涉及增加热休克蛋白的表达(chaperonins)。这些导致保护燥热引起分子损伤,尤其是部分变性蛋白质,通过分子伴侣蛋白促进蛋白质功能的恢复活动。超表达某些热休克的线粒体可以显著延长寿命normal-lived动物(88年,89年]。

2.2。热量限制

热量限制(CR)也可以作为激效剂。越来越多的证据支持的假设CR,没有营养不良和足够的矿物质的摄入,还可以通过减少氧化应激(90年,91年]。热量限制的毒物兴奋效应假说47,92年,93年)指出,饮食限制的潜在机制的激活防御反应进化到帮助生物体应对不利条件。对活性氧防御理论统一以前不同的观察,细胞凋亡、代谢变化,耐压力,荷尔蒙变化(94年]。李的工作和Yu (95年),小泉et al。96年陈,和洛瑞97年)强烈建议食品限制(精力充沛的压力)提高总体抗氧化能力来维持细胞内环境的最优状态通过蜂窝组件的协同交互调节活性氧,和膜稳定对过氧化应激(95年]。然而,最近的研究并没有提供一个令人信服的证据表明CR-associated长寿抗氧化剂介导的(98年]。人们因此注意营养信号的其他目标。四个途径调解涉及CR的效果。这些胰岛素样生长因子(igf - 1) /胰岛素信号通路,sirtuin蛋白通路,腺苷酸- (AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)通路,和雷帕霉素(TOR)通路的目标98年]。各种研究结果不支持认为诱导的抗氧化酶发生在CR的动物。尽管CR动物产生自由基较少,他们的代谢率(每克组织耗氧量)不减少。有关的一个主要因素,减少氧化应激对动物受到持续CR与线粒体自由基生成减少。CR促进代谢转变导致更有效的在线粒体呼吸链电子传递(90年]。更快和更高效的电子传递可能导致较低的生产由线粒体ROS。这是因为减少泄漏的呼吸链电子和/或低氧浓度在线粒体微环境99年,One hundred.]。据报道,长期的CR率下降了45%的线粒体H₂O₂生成和减少氧化损伤30% mtDNA在大鼠心脏91年),线粒体ROS生成率减少28%和30%减少氧化损伤对大鼠骨骼肌mtDNA [101年]。当前理论的许多饮食限制可以团结的毒物兴奋效应假说。

所谓的适应性反应过程可能解释ROS生成可以在促进健康和寿命达到高潮。增加活性氧诱导内源性防御机制最终压力阻力增加。有趣的是,低剂量的活性氧与间歇时间似乎起到这样的作用,而高剂量的ROS无疑是有害的(98年]。增加氧化应激在一段时间是有害以及增加“抗氧化压力。”

从流行病学研究数据表明,热量限制可以产生有益的影响因素参与中小学的发病机制在人类衰老和寿命(102年]。

2.2.1。热量限制模仿、Xenohormesis Mitohormesis

长期以来CR非常难以维护,CR提供的解决方案可以模仿。热量限制模仿是代理或策略,可以模仿CR的有益的促进健康和延缓衰老的效果,而无需真正从根本上限制饮食(103年]。几个化合物已经被提议作为潜在的热量控制模拟,如植物衍生的多酚分子(例如,槲皮素、butein和piceatannol),胰岛素功能增强剂(如二甲双胍),或药理学药剂抑制糖酵解(例如,2-deoxyglucose) [104年]。有前途的候选人卡路里限制模仿是那些相交与上述关键信号通路,包括双胍类药物二甲双胍等目标的胰岛素信号通路,对称二苯代乙烯(例如,白藜芦醇)影响sirtuin蛋白活性和改善线粒体功能和能量平衡105年- - - - - -107年),和雷帕霉素等药物相互作用mTOR信号(108年]。

白藜芦醇,它存在于葡萄、花生、和其他一些植物,是一种有效的诱导物的sirtuin蛋白/ Sir2 NAD1-dependent去乙酰酶抑制剂的家庭。根据Oberdoerffer Sirtuins蛋白是在假定的限制热量摄入对长寿的影响(109年]。SIRT17的哺乳动物sirtuin蛋白基因,调节几个生物功能,包括细胞生存,导致sirtuins蛋白调节的理论的一些热量限制在哺乳动物的影响106年,110年]。白藜芦醇激活报道Sir2 / SIRT1和延长酵母的寿命111年)、线虫、果蝇(112年),和老鼠食用高热量的饮食106年),但不是在正常小鼠113年]。然而,白藜芦醇对寿命的影响秀丽隐杆线虫和果蝇重新调查了低音et al。114年]。作者得出结论,之前报道的寿命增加实际上是由于C的自然变化。线虫寿命(114年]。同样,伯内特的最近的研究等。115年)审查报告的sirtuin蛋白超表达对老化的影响,发现遗传背景和使用适当的控制的标准化都废除了明显影响秀丽隐杆线虫和果蝇。作者发现,饮食限制的独立飞行寿命增加dSir2。Kaeberlein和第三大国116年基因),Kaeberlein et al。117年]相信Sir2基因没有相关性CR。他们提出,热量限制增加寿命减少的活动目标,雷帕霉素(TOR)激酶。CR失效TOR路径,从而减缓衰老和延迟衰老的疾病(118年]。

此外,药理策略来防止酪氨酸硝化的原理证明硝化protein-mediated损伤假说可能包括SOD-mimics和过氧硝酸盐分解催化剂,例如,锰卟啉(45]。方法来抑制蛋白质酪氨酸硝化和后续使用细胞毒性的透水tyrosine-containing肽被报道(119年]。Tyrosine-containing肽清除peroxynitrite-derived激进分子应该保护,而不是直接与过氧亚硝基的反应,因为他们既不增加过氧硝酸盐分解率也降低双分子的peroxynitrite-mediated氧化硫醇(119年]。各种manganese-containing协调的化合物,通常称为超氧化物歧化酶(SOD)模拟,已报告以及SOD活性体外,有效提高相关条件增加氧化应激在多细胞生物120年]。此外,金属,以及锰环多胺、Mn萨伦衍生品和硝基氧都是最初为SOD模拟开发。相同的热力学和静电属性,使他们有效的SOD模拟可以让他们减少其他活性物种如过氧亚硝基、peroxynitrite-derived有限公司(3)(*),过氧化氢自由基,有效和更少的H (2) O (2)。通过这样做,SOD模拟可以减少初级和二级氧化事件,后者因细胞转录活动的抑制(121年]。还selenoorganic复合ebselen、2-phenyl-1 2-benzisoselenazol-3 (2 h)——展览活动作为模拟酶。在硫醇,ebselen模仿磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶的催化活性。催化反应是谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶(即。氢过氧化物减少,硫醇)为代价的。Ebselen也有属性,如自由基和单线态氧猝灭(122年]。Filipovska et al。123年)准备triphenylphosphonium-conjugated过氧化物酶的合成和特征模拟(2 - [4 - (4-triphenylphosphoniobutoxy)苯基]1,2-benzisoselenazol) 3 (2 h)——碘(MitoPeroxidase)),它包含一个ebselen一半共价链接到triphenylphosphonium (TPP)阳离子。MitoPeroxidase和ebselen是有效的抗氧化剂,退化磷脂氢过氧化物,防止脂质过氧化,保护线粒体免受氧化损伤。MitoPeroxidase和ebselen减少氧化应激诱导细胞凋亡,表明他们可以减少线粒体氧化应激。

以类似的方式,“xenohormesis假说”(124年]表明,许多饮食有益健康的植物化学物质,特别是植物在压力下产生的次生代谢产物,可能因为他们激活进化的古老的机制,允许动物和真菌选择化学应力信号从植物(94年]。在压力条件下如寒冷或干旱,植物增加这些特殊化合物的生产,通过吃植物,好处是转移到动物(125年]。Xenohormesis假说声称生物已经进化到应对压力信号分子产生的其他物种在其环境。这样,生物可以提前准备环境恶化和/或损失的粮食供应(124年]。地中海饮食是xenohormetic化合物的一个例子。植物,如葡萄树和橄榄树在地中海盆地,已经开发出一系列的抗氧化防御系统来保护自己免受环境压力(125年]。然而,辛克莱xenohormesis假说(124年需要更多的研究和证据的支持。另一方面,mitohormesis或线粒体毒物兴奋效应表明,线粒体活动增加,特别是由于这一代的氧化应激代谢增加起到积极的生物效应最终促进健康(126年,127年]。舒尔茨et al。38)表明,减少葡萄糖的可用性促进活性氧簇(ROS)的形成,引发过氧化氢酶活性,增加抗氧化应激和存活率秀丽隐杆线虫。

越来越多的结果表明使用毒物兴奋效应的可能性作为人类的治疗轻微的压力(例如,在长寿和衰老研究),但需要更多的研究在这个领域。为了使用毒物兴奋效应,防止衰老和老龄化带来的疾病,根据勒村(127年),毒物兴奋效应不应难以实践,是易于使用,便宜,而且不是耗时。

2.3。锻炼

任何因素的影响O的倾向₂与ubisemiquinone (Q)可能会增加自由基的产量。运动涉及很大的能量通量和转变在线粒体基质代谢状态4 - 3所示。这种转变会导致增加超氧化物生产(128年]。事实上,单一的运动增加新陈代谢和氧化应激期间和之后锻炼(129年- - - - - -131年]。而单一的久坐不动的动物的运动可能会导致增加有害的氧化修饰的蛋白质(132年],温和的日常锻炼似乎是有益的通过减少损伤大鼠骨骼肌(133年]。由氧化应激生物挑战往往减少他们的新陈代谢率,这可能会导致一个相应的减少他们的自由基生成速率(134年,135年]。由于毒物兴奋效应的影响,增加O₂消费在体育活动也增加自由基防御系统,例如,增加肌肉的SOD水平,谷胱甘肽过氧化物酶和减少谷胱甘肽(GSH) (136年]。符合mitohormesis的概念,运动诱发的氧化应激改善胰岛素抵抗,导致一个适应性反应促进内源性抗氧化防御能力。然而,补充抗氧化剂可能会阻止这些有益健康的锻炼对人类的影响137年)的废除自由基信号通过补充抗氧化剂防止线粒体的适应性反应自由基水平增加必要引起应激反应(138年]。

因此一个人应该定期练习,但适度的体力活动。经常或反复发作的运动与静止代谢率较低,较高的抗氧化活性,降低氧化检测和防止氧化蛋白质和DNA (139年,140年]。此外,适度的运动的机制包括改善胰岛素敏感性,减少氧化应激和炎症。剧烈运动也会引起温和的热应力;增加体温由于增加新陈代谢和热产生的骨骼肌组织可能诱导热休克。耐力训练适应导致ATP合成一个提高效率的一个潜在的氧化应激增加,可能会得到补偿增强抗氧化酶的活动(141年和蛋白酶体133年]。

2.4。线粒体解偶联

它早就知道,呼吸和线粒体ATP合成是耦合的。解偶联的定义是一个条件的电子传递速率不再由一个完整的化学渗透假说的梯度。解偶联剂消散的化学梯度,通常是通过创建一个机制质子可以逃脱膜间隙(或“短路”梯度),允许增加电子传递。

一个假设机制来减少线粒体氧化剂生产增加代谢解偶联率(142年]。线粒体解偶联已被建议作为一种机制,减少活性氧的生产之间的矛盾,可能占长寿和活动(143年]。时的耗氧量与ATP生成非耦合,产生热量。然而,没有ATP生产消耗的氧气也会减少自由分子氧的水平可能用于超氧化物阴离子形成。小减少代谢通量通过电子传递链发生在上游的成本增加底物水平(144年]。这个浓度的增加降低了上游基质允许更大的ROS的生成。

当线粒体是分开和膜电位低,动物可能会产生更少的自由基当消耗最多的能量25]。这个理论假设是根据观察证实在小鼠体内时显示在个人能量代谢率最高的是那些个人生活时间最长的,和这些人更大的肌肉线粒体解偶联(145年]。

解偶联剂的例子有解偶联蛋白(优派克思),一个家庭属于线粒体的转运蛋白的载体蛋白总科,存在于所有真核生物(146年]。解偶联蛋白是一种线粒体内膜的蛋白质能够消散之前质子梯度可以用来提供能量的氧化磷酸化(147年]。解偶联蛋白存在于线粒体内膜和调解自由脂肪酸acid-activated, purine-nucleotide-inhibited H +再摄取。跟单信用证可以调节紧张的线粒体呼吸之间的耦合和ATP的合成148年]。至少有五个类型已知的哺乳动物:UCP1,也称为thermogenin, UCP2, UCP3 UCP4, UCP5。研究数据显示,一般的UPC蛋白质家族的作用是防止氧化应激,呼吸加速以来,由于UCP-mediated解偶联将导致减少ROS呼吸链生产的(149年]。后Ricquier [150年),古代的函数与适应相关的跟单信用证,而可能是氧和自由基比生热作用的控制。也锻炼影响规定的基因表达。解偶联呼吸底物和氧化磷酸化的ADP降低ATP形成的效率(74年]。同时,它可能会减少活性氧的形成通过减少线粒体膜电位,从而刺激电子传递和耗氧量。这是由于半醌的半衰期缩短,中间的电子传递系统,电子转移给分子氧,产生超氧化物自由基,151年)然后氢过氧化物(152年]。应该提到解偶联剂,会带来严重的健康风险。因此,二硝基酚(DNP)是由解偶联代谢毒素,氧化磷酸化,从而导致增加基础代谢率和症状就像一个温暖的感觉,出汗,减肥,增加心率,呼吸频率,控制高热,和死亡153年- - - - - -155年]。担心危险的副作用和快速发展的白内障导致DNP被停止在美国到1938年底,尽管一些最近的有益的行动DNP对神经退行性疾病和其他神经系统疾病报告(156年,157年]。这是一个非法的减肥剂仍使用身体建设者和许多互联网网站上免费提供(155年]。

2.5。金属离子封存

金属,如铁、铜、铬、钒、钴能够氧化还原循环单电子的金属可能被接受或捐赠。这一行动催化反应,产生活性自由基,可以产生活性氧。过渡金属,除铜、包含一个电子在最外层,可以考虑自由基。铜有一个完整的外壳,但损失和收益电子本身很容易使自由基(158年]。铁有能力获得和失去电子(即。、铁^{2 +}↔菲^{3 +}很容易)。这个属性使铁和铜两种催化剂的氧化反应。

很明显,增加超氧化物阴离子的水平的情况下,过氧化氢或redox-active金属离子可能会导致高水平的形成氢氧自由基的化学机制上面列出。因此,redox-active金属离子的价态和生物利用度的能力是关键因素参与活性氧的生成。潜在的策略来减少氧化应激可能涉及不仅全面减少氧化应激,但也使用铁和其他金属螯合剂阻碍Fenton-type化学(159年]。一些化合物有助于抗氧化剂防御通过螯合过渡金属和阻止他们催化细胞内自由基的生产。金属络合抗氧化剂如铁传递蛋白、白蛋白和血浆铜蓝蛋白避免激进的生产通过抑制芬顿反应由铜和铁催化的。特别重要的是能够吸收铁,这是铁扎蛋白质的功能,如转铁蛋白和铁蛋白(160年]。细胞有not-well-characterized低分子量的铁(161年,162年]。如果这些接触到抗坏血酸盐,prooxidant可能发生影响。抗坏血酸降低铁(III)铁(II)减少氧气氢氧自由基(158年]。据赫伯特(163年),消费者保护,每一个广告和标签补充维生素C和/或铁应该警告说:“不要把本产品直到你的血铁状态已经确定。“百分之六的美国人在消极的铁平衡,这样的复合维生素/矿物质产品可能帮助他们。百分之十二的美国人在积极铁平衡,这样的产品可能伤害他们。

2.6。生活方式的方法来减少氧化应激

各种各样的生活方式因素已经发现氧化应激发电机,以及那些减少这种情况。其中的一些简要讨论。

蔬菜和植物的食品和饮料的消费有积极影响年龄相关疾病的预防冠心病和动脉粥样硬化以及长寿(164年- - - - - -166年]。基于现有流行病学的分析数据,至少每天摄入400克的水果和蔬菜已经被世界卫生组织推荐(167年]。避免高热量精制糖、饱和脂肪和加工食品,代之以营养丰富但缺乏热量蔬菜、水果和豆类会导致大大增进健康植物营养素的摄入量增加,包括关键的维生素和矿物质、抗氧化剂,黄酮类化合物和其他仍未被发现的化合物对细胞正常工作至关重要。虽然没有正式推荐的抗氧化剂我们需要41获得抗氧化剂),最好的方法是多样的饮食。富含抗氧化剂的食物包括所有新鲜和季节性的水果和蔬菜(辣椒、苹果、洋葱、菠萝、深色绿叶蔬菜,亚麻籽、核桃、南瓜子,和橄榄,橄榄油和鱼。也omega - 3脂肪酸EPA和DHA出现稳定线粒体膜(168年- - - - - -170年)以及镁以来在线粒体氧化还原步骤所需的镁缺乏提高自由基的形成(171年,172年]。膜脂质增加他们对氧化损伤的敏感性作为他们的未饱和函数。潘普洛纳et al。173年,174年]分析了八种哺乳动物的肝线粒体脂肪酸和显示的总数双键peroxidizability指数负相关和最大寿命。作者建议,在进化过程中,一个低程度的脂肪酸不饱和现象在肝线粒体可能是选择在长寿的哺乳动物为了保护组织免受氧化损伤,为膜功能,同时保持一个适当的环境。

2.6.1。吃饭、餐后氧化应激和线粒体的电子传递

营养(或饮食)氧化应激描述prooxidant之间的不平衡负载和抗氧化防御由于过度氧化负载或生物的营养供应不充足的175年]。在西方社会中,一个重要的部分是在餐后状态。餐后(餐后意味着吃完一顿饭,而餐前的是饭前)氧化应激的特点是生物体对氧化损伤的易感性增加餐后食用富含脂质和/或碳水化合物(176年]。过多的过氧化物的生成由于丰富的能源基质饭后可能是一个支配因素导致氧化应激和减少一氧化氮、内皮功能是重要的。“一日三餐加零食”饮食是典型的许多现代工业化国家。与我们目前享受的持续可用性的食物,我们的祖先经常被迫忍受长时间从几个小时到几天没有食物42]。暴饮暴食的时候,大量的能源可用和线粒体不非常有效地运作,产生更多的过氧化物。电子传递总收益和能量从梯度一样快。电子运输驱动的自由能可以从能源载体,进而从基质如谷氨酸或获得克雷布斯中间体。它是限制化学渗透假说的梯度。任何增加的营业额的能量梯度增加的电子传递速率比例。活性氧产量因此下降当ATP需求很高。降低质子浓度或膜电位带来非线性和无意的水平显著降低电子泄漏,这可能占ROS减少(177年]。

餐后增加等离子体氢过氧化脂质含量和氧化应激是限制当一餐含有氧化和可氧化的脂质和红酒一起使用或与原花青素(178年]。原花青素可以在许多植物中找到;重要来源是红酒,特别是;葡萄籽和葡萄皮、可可、松树皮、绿茶。

抗氧化化合物的混合物被要求提供防止餐后脂肪和糖的氧化作用。没有特定的抗氧化剂可以声称自己是最重要的,因为人类的食品消费差异巨大。然而,各种各样的植物多酚类化合物来源于似乎有效的膳食抗氧化剂,特别是消费与高脂肪食物175年]。

此外,增加血液中葡萄糖消耗一顿饭之后,出于这个原因,工作应该执行而不是休息为了保持一个适当的电子流动,避免电子泄漏。能量的调节人体的昼夜节律控制氧化应激可能发挥重要作用。在现代社会,我们面临着过多的心理压力,以及流行的暴饮暴食,和这两个在一起似乎根据Epel协同效应(179年]。

2.6.2。过度的心理物理压力

在这个段落中,是否情绪压力有助于增加氧化应激将试图回答。心理压力在现代社会越来越普遍,使人易患一些疾病,因为压力可以降低免疫系统的有效性(180年也可能)和抗氧化系统的有效性和修复过程。众所周知,肾上腺素释放进入血液,当一个人面临应激情境。如果肾上腺素不用于战斗或逃跑(过去),其氧化的O₂或促进氧化还原循环形成过氧化物(180年),增加氧化应激。情绪压力较高的人类伙伴为氧化应激生物标志物。情绪压力增加儿茶酚胺代谢,增加氧化应激通过增加自由基的生产。同样,学术压力(压力由于学术承诺,财政压力,和缺乏时间管理技能在学生中)(181年)或者睡眠不足(182年副保护血液中抗氧化剂的水平较低。Eskiocak et al。181年]表明谷胱甘肽精浆和自由巯基含量减少科目进行考试的压力。艾弗森et al。182年)发现肝脏恢复睡眠规范化抗氧化剂含量和增强酶抗氧化活动在肝脏和心脏。他们的研究结果链接无报酬的睡眠不足引起的氧化应激对健康的影响,并提供证据表明抗氧化平衡的恢复是一个房地产复苏的睡眠。应避免过度的心理物理压力,我们应该花时间去放松和享受我们喜欢做的事情。

2.6.3。睡觉和褪黑激素的生产

在所有生物体,褪黑激素的产生主要是日常时期的黑暗,只有少量白天被合成。出于这个原因,人们应该在完全黑暗的睡眠时间足够长,以便生产必要数量的内生强大的抗氧化剂褪黑激素(183年,184年)和受益于其特殊的核和线粒体DNA的保护作用185年]。褪黑素是一种抗氧化剂,可以很容易地穿过细胞膜,血脑屏障(184年]。褪黑激素是一种直接清道夫的哦,,没有(185年,186年]。与其他抗氧化剂,褪黑激素不进行氧化还原循环,一个分子的能力进行反复减少和氧化。

2.7。辅酶q10和其他“新”的化合物

随着年龄的增加氧化应激可能是部分原因在于细胞内源性抗氧化剂的水平下降,其中还辅酶Q10随着年龄的增长明显下降(187年,188年]。辅酶Q10是一种天然抗氧化剂和线粒体电子传递链的重要组件。研究Prahl et al。189年]显示显著的年龄相关性差异在角化细胞线粒体功能隔绝皮肤活检年轻和年老的捐助者。从数据,研究人员推测,能量代谢转向nonmitochondrial占主导地位的途径,因此功能随着年龄的厌氧。辅酶Q是公认的一个必须的辅助因子解偶联蛋白的功能和调制器的过渡孔。此外,数据显示,辅酶q10影响在人类细胞信号传导相关基因的表达,新陈代谢,交通和外部的一些影响服用辅酶q并且可能是由于这个属性(190年]。它也观察辅酶q10的影响在内源性抗氧化防御通过增加SOD2和GPx [191年]。

有一些激动人心的结果研究特定的新化合物。最近有针对性的提供抗氧化剂,线粒体(目前正在开发)已经接近提供保护线粒体氧化损伤。取得了一些令人鼓舞的成果,防止衰老,triphenylphosphonium-conjugated抗氧化剂(例如,质体醌(SkQ1) MitoQ,和其他人)。质体醌是一种非常有效的电子载体和抗氧化剂的叶绿体,共轭decyltriphenylphosphonium获得阳离子(称为SkQ1)这很容易渗透通过膜。浓度很低(nano -和subnanomolar) 10 - (6′-plastoquinonyl) decyltriphenylphosphonium (SkQ1)被发现延长寿命的一种真菌(柄孢壳菌属anserina)、甲壳纲动物(Ceriodaphnia亲近种)、昆虫(黑腹果蝇)和哺乳动物(老鼠)192年,193年]。这些学生肽清除过氧化氢和过氧亚硝基和抑制脂质过氧化作用。通过减少线粒体活性氧,抑制线粒体渗透性转换和细胞色素c的释放,从而防止oxidant-induced细胞死亡(194年]。需要更多的研究,特别是长期研究,来评价抗氧化剂的靶向线粒体的影响及其在寿命和减少氧化应激中的作用。

还有许多其他鼓励化合物有关这个话题,但更多的详细讨论超出了本文的范围。

3所示。结论和观点

相信氧化损伤是主要的衰老过程,和线粒体是内源性活性氧的主要来源而形成紫外线辐射,空气污染,和吸烟是主要的外生来源。总的来说,抗氧化防御似乎在近似平衡与oxygen-derived物种的一代在活的有机体内。似乎没有储备的抗氧化防御系统在哺乳动物中,也许是因为一些oxygen-derived物种执行有用代谢物的角色。某些化合物或策略导致激活线粒体的耗氧量,促进形成增加活性氧的形成。这些作为分子信号对下游影响最终诱导内源性保护机制以增加压力阻力和长寿98年]。似乎也通过额外摄入的合成抗氧化剂,血液中总抗氧化活性/细胞不能进一步增加或不能提供额外的保护,如果有一个最佳的年龄,营养和生活方式。流行病学研究合成抗氧化剂未能完全确认这些化合物的有益的摄入量成我们的饮食。健康的成年的人因此应该不需要额外的维生素和矿物质补充剂如果他吃各种不同的食物,足够的能量摄入。然而,在衰老机体的氧化应激增加和降低ROS增加方法形成细胞应该实现。

避免外源性自由基最有效预防一步接触是避免,尽可能接触内生和外生ROS生成化合物,包括氧物种,香烟烟雾,紫外线辐射。但是因为这并不总是可能的,保护可以得到足够的抗氧化保护,减少自由基的形成,或增加细胞的损伤修复系统。方法减少氧化应激可能是重要的一代在衰老和疾病预防风险,尤其是在第二个我们生活的一部分,当一些内源性抗氧化防御系统无法提供适当的防止氧化应激升高。

矛盾的是,防御和修复的效率也可能增强后接触ROS因为许多DNA修复酶的表达调节后氧化应激(38,195年,196年]。然而,有前途的研究领域的抗氧化剂模仿和调查的CR和毒物兴奋效应的影响。然而,也在这里,我们应该等待一些决定性的结果从这些字段197年]。迄今为止,只有限制热量摄取足够的维生素和矿物质()获得科学成果为基础生命的延长。可以得出结论,预防线粒体ROS的生成是一个更有效的方法来减少氧化应激(例如,通过CR)比淬火任何已形成自由基与抗氧化剂,一生以来最激进的自由基是非常短的(例如,哦^∙),他们与第一反应化合物遇到(如蛋白质、DNA)。

一般来说,电子流动的变化导致电子泄漏的复合物,从而导致更多的活性氧的生成。另一方面,减少能量代谢可能实际上减少ROS生成从线粒体,从而延长寿命198年]。在这两种情况下,避免电子泄漏电子传递和由此产生的ROS生产似乎必不可少的正常生活。为了减少内源性氧化应激水平及其损伤,研究也应该集中在一些合理营养和生活方式方法本文中提到的。还需要进一步的研究来发现新的温和的压力激效或之前已知的封闭的特工也用于人类。集成的替代方法来减少氧化应激仍在其开始。需要一个通用的解释原因,减少氧化应激和因此本文的目的是刺激科学讨论和进一步研究这个问题。

承认

作者希望感谢拉斐尔博士x射线检验他的有用的建议。

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