核受体辅活化因子的表达在人类胎儿膜到期之前和之后的劳动

文摘

人类胎儿膜中扮演重要角色,早产,响应类固醇。我们检查了类固醇受体辅活化因子的表达在胎膜获得劳动到期之前还是之后。通过免疫组织化学方法局部蛋白质,西方在核提取物进行分析,实时rt - pcr和mRNA水平测定。SRC-1 SRC-2, p300, PCAF蛋白质存在于所有核提取物。羊膜核表达高水平的SRC-1, p300,并从chorion-decidua PCAF比原子核,而SRC-2的情况却相反。Chorion-decidua从病人之前劳动表示更高水平的SRC-1比劳动后的病人。此外,PCAF前羊膜获得劳动力水平高于劳动后获得的相同的组织。与蛋白表达,mRNA水平SRC-1和p300的chorion-decidua羊膜相比,而没有差别在SRC-2和PCAF mRNA水平这两个组织。这些数据突显出,辅活化因子的表达式的监管这些组织发生在劳动力和复杂和特定组织。

1。介绍

早产是围产期死亡率和发病率的主要原因。尽管密集努力预防、及时诊断、和使用各种相关,早产的发生率增加了(1]。这部分是由于缺乏了解的机制负责启动劳动。理解劳动的分子基础是必不可少的预防、早期诊断和有效治疗早产。

劳动在孕妇涉及多个复杂的发病途径包括内分泌和机械信号(2,3]。在人类和羊、糖皮质激素和孕激素似乎在分娩中发挥核心作用。在胎膜,糖皮质激素增加2型前列腺素的表达₂合酶(PGHS-2),病原反应酶的生产前列腺素(后卫),在羊膜细胞文化(4,5]。糖皮质激素也抑制15-hydroxyprostaglandin脱氢酶的表达和活性(PGDH),主要的PG降解酶,在人类胎儿膜,和孕激素被认为tonically刺激的表达这种酶(6]。此外,糖皮质激素刺激促肾上腺皮质激素释放激素的表达(CRH)胎膜和胎盘7,8],CRH也已被证明能够刺激PG生产(9]。这些过程可能会导致PG的输出净增加胎儿膜,在宫颈成熟起着关键作用,增加子宫肌层的收缩性分娩期间及之前(10]。证据表明,所有这些行动都是由糖皮质激素受体(11,12]。

糖皮质激素调节基因的转录与一个特定的交互核受体。糖皮质激素受体(GR)、I型核受体家族的一员,耦合热休克蛋白和隔离细胞质没有配体(13]。在配体结合,深受GR与陪伴,使二聚,并把原子核新兵核受体辅活化因子,结合steroid-response元素在目标基因的启动子区域,并影响基因转录。几类核受体coregulators已确定,是必不可少的类固醇响应(14,15]。p160类固醇受体共激活剂(SRC)的家庭,组成SRC-1 / NCoA-1 GRIP-1 / TIF-2 / SRC-2,和pCIP / RAC-3 / ACTR AIB-1 / TRAM-1 / SRC-3,功能增强转录激活和招聘的其他辅助因子具有强大的组蛋白乙酰转移酶活性(16]。后者coregulators类包括p300 / CBP和PCAF [17]。此外,核染质的再塑造复合物如瑞士/ SNF GR转录活动也很重要。缺失和Brm是这个复杂的atp酶亚基18]。

GR的表达和定位在人类胎儿膜前面描述的。我们已经表明GR蛋白质高度表达的羊膜上皮细胞的细胞核,间质,和绒毛膜laeve滋养层,早产和GR在场,但不蜕膜中定义(19]。然而,没有研究检查了类固醇受体的表达在人类胎儿coregulators膜。然而,最近的研究与人类子宫肌层,提出了一个重要的角色的类固醇受体coregulators分娩在这个组织。康登等人证明辅活化因子的表达减少SRC-2 SRC-3和CBP表达在人类宫子宫肌层在劳动和暗示这可能至少部分负责功能孕激素撤退期间劳动在这个组织(20.]。同时,在东等人的研究表明,改变孕激素受体(PR)的表达辅阻遏物PSF也可能参与在分娩孕激素的功能退出子宫肌层(21]。本研究的目标是定义类固醇受体辅活化因子的表达和定位人类胎儿膜内和确定共激活剂的变化表达发生在这些组织在劳动,这可能表明潜在的类固醇的作用在这些组织的变化。

2。材料和方法

2.1。研究对象和组织收集

十二个怀孕患者择期剖腹产没有劳动到期(≥妊娠37周),12例自发性阴道分娩在学期也招募了研究和知情同意。实验协议已经由渥太华医院研究伦理委员会批准。胎膜被移除1英寸以上chorion-decidua胎盘板块和羊膜分离。这些组织是西方分析和实时rt - pcr用于。组织被冻结在干燥冰冷异戊烷并存储在−80°C为以后分析。

2.2。隔离的核提取物

核蛋白质从这些组织准备使用前面描述的协议(22]。组织被剁碎,孵化在寒冷的缓冲L(10毫米Tris-HCl pH值7.4,1.5毫米MgCl₂氯化钾,10毫米,0.5毫米二硫苏糖醇(德勤),0.5% NP-40,完整的蛋白酶抑制剂鸡尾酒(罗氏诊断,曼海姆,德国))在冰上10分钟。样本均质使用组织撕裂者(BioSpec产品,Inc .)中等速度30秒3次,30秒冷却之间爆发。匀浆被离心机在1000 g×10分钟在4°C。丸是resuspended在寒冷的缓冲区N(50毫米Tris-HCl pH值7.4,20%的甘油,400毫米氯化钾,1.5毫米MgCl₂德勤,EDTA 0.2毫米,0.5毫米,和完整的蛋白酶抑制剂鸡尾酒)和孵化冰上30分钟。离心后的上层清液收集在3000×g两次5分钟。蛋白质浓度是由布拉德福德化验(BIO-RAD、大力神、钙、美国)。

2.3。西方分析

八十年克核提取分离4 - 15% Tris-HCl sds - page (BIO-RAD)。蛋白质被转移到PVDF膜(美国微孔,贝德福德,MA)通过运行在一夜之间35 V在4°C。膜被封锁在1×Tween-20磷酸盐- 0.05% (PBS-T)含5%康乃馨脱脂奶粉1 h。膜被孵化的主要抗体SRC-1 (m - 341), GRIP-1 / SRC-2 (m - 343), RAC3 / SRC-3 (h - 270), p300 (C-20),海关与边境保护局(C-20) PCAF (h - 369), Brg-1 (h - 88),或Brm (N-19)稀释1:500年阻止溶液在室温下1 h。所有上述抗体来自圣克鲁斯生物技术,Inc .(圣克鲁斯、钙、美国)。膜洗了1×PBS-T四次为5分钟,然后用二次孵化抗体稀释1:2000年阻止溶液在室温下1 h。辣根peroxidase-linked驴anti-rabbit免疫球蛋白(Amersham生物科学,白金汉郡,英国)被用作二次抗体反应Brm除外,在驴抗体免疫球蛋白(Amersham生物科学)使用。过滤器是用1×PBS-T四次5分钟,使用西方闪电化学发光试剂+开发工具包(珀金埃尔默,波士顿,MA)和暴露于柯达先生以下电影(美国伊士曼柯达公司,罗彻斯特,纽约)足够的时间。信号在电影然后扫描并使用柯达数码科学进行光密度分析。规范化加载不同,膜沾着朱红色年代,著名50-kD乐队是用作内部加载控制。 No differences in levels of this protein were found between tissues obtained prior to and after labor.

2.4。实时rt - pcr

实时rt - pcr进行同样的方法我们先前的研究中使用23,24]。从冷冻组织总RNA提取使用试剂盒试剂(英杰公司加拿大公司,伯灵顿,加拿大)根据制造商的指示和量化spectrophotometrically。总RNA治疗涡轮DNase(美国Ambion、奥斯汀、TX)去除残余DNA。

反应是由TaqMan PCR一步掌握混合试剂装备和使用ABI棱镜7000设备(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)根据制造商的指示。引物和TaqMan探针和引物设计表达2.0软件(应用生物系统公司、钙、美国)。这些引物和探针的序列SRC-1, SRC-2, p300, PCAF如表所示1。rt - pcr反应混合物中含有1×TaqMan大师混合,1×MultiScribe和核糖核酸酶抑制剂混合,2μL (100 ng) cDNA模板,2.5μM的底漆,10μM TaqMan探针。逆转录反应条件是48°C 30分钟和10分钟的95°C。聚合酶链反应在95°C条件40周期为1分钟15秒和60°C。rt - pcr实验用连续稀释RNA获得4种不同浓度的标准曲线一式三份。从标准曲线,组织中的每个基因的拷贝数计算。GAPDH, TaqMan GAPDH控制(应用生物系统公司),被选为一个内部控制。数据规范化利用目标cDNA浓度的比值GAPDH。每运行优化引物的coregulators和GAPDH是使用各种稀释的调查以确定适当的稀释进行定量分析。在先前的研究[24)的表达GAPDH劳动期间并没有改变。

2.5。免疫组织化学

未分离的amnion-chorion-decidual组织,膜面积的1英寸以上胎盘板和遥远的破裂,分段在10μ米在−22°C,低温恒温器thaw-mounted到冷却Superfrost / +幻灯片(费舍尔科学,Nepean、加拿大),并存储在−70°C。部分是后缀沉浸在4%多聚甲醛在室温下5分钟,洗两次5分钟在PBS, pH值7.4。SRC-1部分被染色,SRC-2, p300, PCAF使用精英Vectastain ABC工具包(美国向量实验室,伯灵顿,CA)。部分在0.3% H孵化₂O₂在PBS为30分钟在PBS淬火内源性过氧化物酶活性和洗了10分钟。孵化与10%的部分正常血清在PBS 30分钟来阻止非特异性结合,和血清过剩被吸去删除。主要在PBS稀释抗体如西方所述分析含有2%正常血清。SRC-1稀释1:1000,1:SRC-2 200,和500 1:p300和PCAF抗血清。这是应用于部分并为18 - 20 h在4°C的环境。幻灯片被带到房间温度,与PBS 5分钟洗了三次,然后用生物素化的二次孵化抗体1 h,和洗了三次PBS为5分钟。在PBS Avidin-biotin-peroxidase复杂是申请1 h。在PBS三次5分钟,洗后的部分被孵化diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB)过氧化物酶底物的解决方案(σ3快,3′-diaminobenzidine平板集)(密苏里州圣路易斯西格玛化工有限公司)为2 - 5分钟。幻灯片然后通过分级系列乙醇脱水,二甲苯代替了,安装与Permount(费舍尔科学)。没有应用复染色。 No staining was found in control slides incubated with nonimmune IgG.

2.6。统计分析

数据从西方分析和实时rt - pcr被表示为均值±SEM。数据受到双向方差分析。对比nonlabor和劳工团体进行羊膜和chorion-decidua单独使用学生的以及。当数据不服从正态分布,Mann-Whitney秩和检验。统计分析进行了使用SigmaStat 1.01版本软件(Jandel公司,圣拉斐尔、钙、美国)。被设定为意义的水平比较。

3所示。结果

西方分析核蛋白质从人类胎儿膜表明,SRC-1 SRC-2, p300, PCAF表示在核从羊膜和chorion-decidua(图提取出来的1)。然而,SRC-3 CBP、Brg-1 Brm没有检测到。

3.1。SRC-1

SRC-1蛋白质含量较高的羊膜核相比chorion-decidua细胞核。没有区别在羊膜非劳动和劳动组织,但在chorion-decidua,水平更高的非劳动组相比,劳动组(图2(一个))。我们也调查了这些组织的mRNA水平的SRC-1实时rt - pcr。与蛋白表达,SRC-1消息级别更高的chorion-decidua羊膜。低表达的非劳动组SRC-1消息级别相比劳动组只在羊膜(图2 (b))。

3.2。SRC-2

分析蛋白质含量的SRC-2胎儿膜显示表达式在chorion-decidua高于羊膜。对比非劳动和劳动组织在羊膜或chorion-decidua没有显示统计差异(图3(一个))。使用实时rt - pcr,消息级别的SRC-2羊膜和chorion-decidua之间没有什么差别。然而,个人比较表明,在羊膜,水平劳动组高于非劳动组(图3 (b))。

3.3。p300

更高水平的表达的羊膜p300比chorion-decidua蛋白质。组织没能证明内比较之间的差异之前和之后获得的组织劳动(图4(一))。相比之下,p300在chorion-decidua mRNA水平高于羊膜。然而,高水平劳动力组相比,非劳动组只在羊膜但不是在chorion-decidua(图4 (b))。

3.4。PCAF

西方的分析表明,羊膜核表达了更高级别的比从chorion-decidua PCAF蛋白质。非劳动组的水平是高于劳动组织只有在羊膜(图5(一个))。实时rt - pcr显示消息水平没有区别羊膜和chorion-decidua之间,但是水平更高的劳动组相比,非劳动组只在羊膜(图5 (b))。

3.5。免疫组织化学

辅活化因子局部使用抗体特定SRC-1, SRC-2, p300和PCAF。SRC-1被发现主要存在于细胞核的羊膜上皮细胞、绒毛膜laeve,和蜕膜(图6(一))。SRC-2而言,然而,它存在于大量在细胞核和细胞质的羊膜上皮细胞、绒毛膜laeve。也表达了在蜕膜细胞的细胞核和细胞质,但在较低的水平(图6 (b))。类似于SRC-1, p300也高度集中在所有层的核(图6 (c)),而PCAF表达式SRC-2相似,局部细胞核和细胞质的羊膜上皮细胞、绒毛膜laeve,和蜕膜(图6 (d))。没有发现不同的染色模式前后组织了劳动。

4所示。讨论

我们演示了几个核受体辅活化因子包括SRC-1, SRC-2, p300, PCAF在人类胎儿膜和蜕膜。我们进一步表明,这些分子显示不同的表达模式在羊膜细胞定位和chorion-decidua这些辅活化因子是暂时监管在分娩的时候。相比之下Lappis et al。25)我们没有检测CBP蛋白质羊膜和绒毛膜蜕膜。这可能是由于不同的方法使用免疫组织化学的研究[25和西方分析在目前的研究。

核受体辅活化因子是必不可少的GR和其他类固醇受体的转录活动。我们发现两个p160类固醇受体共激活剂的家人,SRC-1和SRC-2表达在人类胎儿膜。有趣的是,这两个辅活化因子显示组织表达;即SRC-1存在主要在羊膜,而chorion-decidua SRC-2水平较高。功能基因敲除小鼠的研究缺乏SRC-1和SRC-2表现出不同的表型,这表明它们表现出不同的生物功能和功能上,他们的存在不是多余的26]。免疫组织化学发现SRC-1集中在羊膜上皮细胞的细胞核和chorion-decidua。相比之下,SRC-2出现在细胞核和细胞质。是否SRC-1在类固醇反应中扮演更重要的角色在这些组织还有待确定。

PCAF和p300属于另一类核受体辅活化因子,拥有强大的组蛋白乙酰转移酶的活动。我们还发现,这两个分子高度表达在人类胎儿膜,像SRC-1一样,他们也优先羊膜中表达。我们的免疫组织化学分析发现p300是几乎完全核,而PCAF既核和胞质在这些组织。p300与核本地化的一项研究[25)发现p300局部细胞质和细胞核。在后面的研究中表达水平较低的膜相比,远到supracervical站点组织在supracervical网站关闭,但在这两个网站p300是本地化的细胞质和细胞核。

我们的研究结果还表明,在分娩的过程中,蛋白质含量的SRC-1减少从chorion-decidua细胞核。同样,PCAF蛋白质含量也减少了在羊膜核分娩的过程。这是令我们吃惊,因为我们预计,辅活化因子增加劳动期间如果他们在这些组织类固醇响应能力至关重要。我们收集完成后立即组织劳动和阴道分娩。我们推测,这些分子的差别可能是一个对这些组织收集的时候由于高水平的皮质醇,在分娩的时候发生。以往的经验显示,SRC-1表达式可以由糖皮质激素在体内和体外表达下调(27]。因此似乎在未来至关重要的包括一组患者接受紧急剖腹产在劳动的过程中,充分描绘这些辅活化因子的时间变化在整个分娩的过程。

在目前的研究中,我们发现mRNA水平之间的差异和核这些辅活化因子的蛋白质含量。消息SRC-1水平、p300在羊膜和PCAF低于chorion-decidua,并为SRC-2情况却相反。这是相反的核内蛋白表达。这些结果表明,转录后的调控可能扮演一个角色在决定最终这些分子的核内蛋白浓度。转录后的监管流程可能包括mRNA贩卖/运输,信使rna降解,转化效率、细胞内分布的蛋白质,和蛋白质降解[27]。例如,PCAF mRNA翻译是镇压的microRNA在肝上皮细胞(28),而p300蛋白质可以由蛋白酶体通路29日]。另一种解释可能是,我们所看到的细胞质和核本地化SRC-2和p300 PCAF等(25可能解释mRNA水平之间的差异和核蛋白质。为了检查后一种可能性,细胞质和核蛋白质的定量分析需要。

研究了核受体辅活化因子的表达在人类劳动期间子宫肌层。康登等人报道,SRC-2 SRC-3和CBP消息和蛋白质在宫子宫肌层下降期间积极劳动女性接受紧急剖腹产相比,女性有选择性剖腹产。他们没有发现SRC-1信使rna和蛋白质水平的变化(20.]。这些作者认为这可能代表一个机制功能孕激素撤退在人类分娩时子宫肌层。然而,我们并没有展示类似的发现在人类胎儿膜和蜕膜。SRC-1和PCAF蛋白质的水平减少羊膜和chorion-decidua,分别完成后劳动相比,发病前劳动力水平。SRC-2和p300蛋白水平并没有改变而SRC-3和CBP蛋白质不被我们这些组织。而孕激素受体在子宫肌层的激活中起着核心作用,它的作用在胎膜和蜕膜尚不明朗。孕激素受体亚型在蜕膜检测而不是在羊膜和绒毛膜laeve [30.- - - - - -32]。没有或低水平,这种受体的羊膜和绒毛膜laeve到期不太可能表明,核受体辅活化因子存在于这些组织与孕激素受体有关。

这些coregulators还与其他因素被认为是NF等参与分娩B (25,这是建议在调节NF扮演一个角色B行动在胎膜supracervical网站为劳动做准备。p300的微分表达式中发现本研究[25]表明,当地coregulator表达的改变发生在膜和突出的重要性,考虑到这对膜破裂和宫颈成熟。

5。结论

几个核受体辅活化因子包括SRC-1, SRC-2, p300, PCAF表达在人类胎儿膜前后劳动到期。那里似乎是时间和空间的监管这些分子在羊膜,绒毛膜laeve,和蜕膜。这些结果符合这些辅活化因子的复杂功能的作用在人类胎儿分娩期间膜。

确认

这项研究是由加拿大健康研究院的支持(CIHR批准号74658 w·吉布)和医生的服务注册(PSI)基金会和奖学金从战略培训计划研究生殖健康科学(STIRRHS)。

引用

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