SP / NK1R System-Mediated GBM细胞ROS生成通过抑制Glutaredoxin蛋白质

文摘

改变氧化还原平衡的主要因素发展多形性胶质母细胞瘤(GBM),一个高度积极的年级第四脑部肿瘤。神经肽P物质(SP)在修改细胞氧化还原环境中扮演着重要角色通过激活neurokinin-1受体(NK1R)。在这项研究中,我们旨在调查redox-modulating属性SP和商用NK1R拮抗剂,aprepitant GBM细胞。检测的效果aprepitant U87胶质母细胞瘤细胞的可行性,刃天青试验应用。细胞内ROS水平是评估使用2′,7′二乙酸-dichlorodihydrofluorescein (H2DCFDA)测定。著名redox-active glutaredoxin的表达蛋白质,是衡量定量实时聚合酶链反应(存在)。同时,glutaredoxin的活动还分析了一个商业工具(ZellBio GmbH)。我们发现SP增加了细胞内的活性氧(ROS)水平U87 GBM细胞,和aprepitant显著降低这种影响。我们还探讨了影响SP / NK1R glutaredoxin系统上的信号作为主要在GBM细胞细胞氧化还原缓冲。SP glutaredoxin表达和酶活性降低,而这些影响被aprepitant显著下降。 In conclusion, our results suggest a possible involvement of SP/NK1R signaling in GBM pathogenesis through oxidative stress and offering new insight for the application of aprepitant as a redox-modulating strategy in GBM patients.

1。介绍

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一个高度等级IV脑瘤源自一种支持细胞在大脑中称为星形胶质细胞(1,2]。手术切除、化疗和放射治疗是目前治疗策略用于“绿带运动”;然而,治疗这些策略并没有导致提高存活率,和病人有不良预后诊断后14个月的中位生存(2- - - - - -4]。因此,有必要阐明GBM发病的分子机制以提高治疗策略和病人的存活率。“绿带运动”的确切病因尚不完全了解;但是,遗传异常和高剂量电离辐射治疗可能增加的风险“绿带运动”(2]。还有一个强大的“绿带运动”和氧化应激之间的联系(5]。

氧化应激是oxidant-antioxidant失衡的结果,导致过度生产活性氧(ROS) (6]。ROS包括超氧化物、氢氧自由基和过氧化氢是高度活性分子造成有害影响DNA,蛋白质,脂类,因此导致基因不稳定和GBM肿瘤起始和进展5]。值得注意的是,大脑更容易受到ROS-mediated氧化损伤,主要是由于其高需氧量伴随着低抗氧化酶活性,高度peroxidizable脂质和细胞再生能力较低(5,7,8]。来对抗氧化应激,身体配备酶抗氧化防御机制包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、glutaredoxin和硫氧还蛋白系统[9]。因此,改变细胞内抗氧化酶水平被发现患有癌症,包括脑部肿瘤(10,11]。鉴于改变氧化还原平衡的重要性在GBM发病机理,确定氧化还原调控机制得到更清晰的视图和更好的管理至关重要的“绿带运动”。

P物质(SP),速激肽神经肽家族的一员,在GBM肿瘤生长和发育中扮演关键角色通过neurokinin-1受体的激活(NK1R), G protein-coupled一类神经激肽受体(12- - - - - -14]。先前的研究结果表明,NK1R胶质母细胞瘤细胞上高表达,与肿瘤预后差和先进的阶段(15]。与SP可以支持的交互的扩散和发展“绿带运动”(16]。因此,穆尼奥斯等人还表示,在SP的存在,过表达的NK1R亚型在GBM-derived GAMG细胞提高恶性肿瘤细胞的增殖和生长能力(17]。SP可以影响身体的氧化还原平衡,进一步加剧各种临床疾病的病理条件18,19]。鉴于SP / NK1R轴的重要性在GBM的发病机制,也就不足为奇了堵塞这个途径可以在GBM疗法(一种有效的方法12,14]。l - 733060是一种NK1R的拮抗剂,其抗增殖效果在胶质母细胞瘤细胞系已报告。穆尼奥斯等人报道,当GBM-derived GAMG细胞治疗l - 733060微摩尔的浓度,细胞的增殖抑制甚至在SP的存在(17]。Aprepitant也是一个选择性抑制剂的NK1R第一管理作为抗焦虑药,抗抑郁药、止吐剂剂。然而,很明显,这个代理可能有抗癌作用15,20.]。在GBM-derived细胞系,据报道,aprepitant可以通过诱导凋亡抑制恶性细胞的生长细胞死亡(21]。重要的是,NK1R拮抗剂已发现作为强有力的redox-modulating代理商在各种与压力相关的疾病22- - - - - -24]。然而,redox-modulating NK1R拮抗剂在肿瘤细胞的潜力还没有充分调查。SP / NK1R信号的重要性和改变氧化还原平衡GBM发病机制促使我们调查SP / NK1R信号之间的关系,“绿带运动”的氧化还原状态,希望支持未来的研究在GBM aprepitant的治疗潜力。在这项研究中,我们研究了外源性SP的影响和NK1R拮抗剂,aprepitant, ROS水平,glutaredoxin系统的一个主要在体内细胞内氧化还原缓冲。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和试剂

实验使用U87细胞行,人类原发性胶质母细胞瘤细胞系。这些细胞被从国家巴斯德研究所细胞库购买伊朗(德黑兰,伊朗)。细胞培养的RPMI 1640和火腿的F12 (RPMI / F12)媒体(Gibco-BRL、生命科技、佩斯利、苏格兰),补充10%胎牛血清(Gibco-BRL、生命科技、佩斯利、苏格兰)和1% penicillin-streptomycin (Gibco-BRL、生命科技、佩斯利、苏格兰)。SP和aprepitant从Sigma-Aldrich购买公司(圣路易斯,密苏里州,美国)。

2.2。刃天青细胞生存能力分析

刃天青细胞生存能力分析依赖于细胞减少nonfluorescent染料刃天青的强烈荧光染料resorufin新陈代谢活跃的细胞(25]。的荧光输出量与可行的细胞样本的数量。总之,U87胶质母细胞瘤细胞被播种到96孔板的密度2.5×10⁴每口井的细胞培养24小时。然后,细胞治疗与不同浓度的aprepitant 0(控制),5,10,25岁,35岁和50岁μ米24 h。以下指定的浓度,治疗中被删除,和10μL刃天青的解决方案(0.01毫克/毫升溶解在磷酸盐;Sigma-Aldrich)添加到每个好,3 h井被孵化的37°C。样品的荧光强度在特定波长的量化使用荧光分光计570 nm和600 nm。获得的值转换为百分比存活率进行比较的吸光度值细胞治疗的值控制细胞治疗,50%抑制浓度(IC50)值确定使用GraphPad棱镜®6软件。

2.3。活性氧活动的测量

细胞内ROS水平是评估使用2′,7′二乙酸-dichlorodihydrofluorescein(美国σH2DCFDA)测定。DCFDA扩散进入细胞后,DCFDA脱去乙酰基的细胞酯酶生成nonfluorescent复合H2DCF。H2DCF ROS的存在然后迅速氧化高荧光二氯荧光素(DCF)。总之,U87胶质母细胞瘤细胞被播种到6-well板的密度75×10⁴每口井的细胞培养24小时。之后,这些细胞被孵化为30分钟37°C和10μ在黑暗中M DCFH-DA。随后,U87胶质母细胞瘤细胞治疗与SP(100和400海里)单独或结合aprepitant (15μ米)另一个24小时。Tertbutyl过氧化氢(TBHP)(英国Abcam) 50 mM浓度作为一个积极的控制。荧光信号测量在495/529 nm(激发/发射)使用优秀的原子吸收分光光度计。

2.4。RNA提取和定量实时PCR(存在)

总RNA分离使用FavorPrep血液/培养细胞总RNA迷你包(Yekta Tajhiz,伊朗)根据制造商的协议。浓度和纯度提取的RNA进行评估的nanodrop分光光度计(美国nanodrop 1000™)和琼脂糖凝胶电泳。总RNA反向转录互补DNA(互补)使用互补脱氧核糖核酸合成工具包(Pars全部的生物技术,伊朗)指示。存在放大进行了罗氏实时热循环(德国曼海姆)使用SYBR绿色qPCR大师混合(没有火箭)(扩增子、丹麦)。管家GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶)基因也被用作一个内部参考,使用2和相对水平进行了分析^−DDCT方法。

2.5。Glutaredoxin评估活动

分析glutaredoxin的活动,一个商业工具(德国ZellBio GmbH)使用。ZellBio GmbH工具包基于定量夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)来衡量glutaredoxin。实验过程是根据设备的指令。glutaredoxin评估在ng / mL的活动根据制造商的指示灵敏度为0.1 ng / mL。

2.6。统计分析

所有的实验进行了一式三份,结果以平均值±标准偏差表示(SD) (n= 3)。GraphPad棱镜®6.0软件(美国圣地亚哥,CA)为Windows是用于所有统计分析。Bonferroni的t以及用于分析多组比较方差分析。的值低于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。结果细胞的生存能力

resazurin-based细胞可行性分析的结果表明浓度(5 - 100μ米)aprepitant如图1。Aprepitant剂量依赖性降低细胞生存和U87胶质母细胞瘤细胞的代谢活动。aprepitant细胞接触后,观察U87细胞代谢活动的大幅减少,估计IC50值约为36.14μm .关于剂量依赖性细胞生存能力的变化,15μ米被首选为实验浓度。

3.2。Aprepitant显著降低U87细胞内ROS水平胶质母细胞瘤细胞

SP / NK1R系统已经被证明可以影响身体的氧化还原平衡通过增加活性氧的生成在不同的细胞类型,进一步加剧了各种临床疾病的病理条件22- - - - - -24]。确定redox-modulating SP和aprepitant U87胶质母细胞瘤细胞的性质,我们评估了细胞内ROS水平以应对SP(100和400海里)单独或结合aprepitant (15μ米)使用DCFH-DA调查。DCF-positive细胞的水平表明ROS生产的高度。如图2,SP U87胶质母细胞瘤细胞ROS水平增加;然而,显著影响被观察到当细胞暴露于SP(400海里)。此外,细胞内活性氧产量显著降低处理aprepitant (15μ米)有或没有预处理与SP(100和400海里)24 h。这些结果表明氧化还原的调节效应aprepitant通过减少细胞内ROS水平可能有临床意义的ROS-associated癌症包括“绿带运动”。

3.3。Aprepitant显著降低Glutaredoxin的mRNA表达U87胶质母细胞瘤细胞

来对抗氧化应激,身体配备有酶促抗氧化防御机制。在细胞的抗氧化系统中,glutaredoxin系统是主要的细胞氧化还原缓冲。进一步调查redox-modulating SP和aprepitant U87胶质母细胞瘤细胞的性质,我们评估了信使rna表达水平glutaredoxin酶针对SP(100和400海里)单独或结合aprepitant (15μ使用定量rt - pcr)。如图3,SP减少glutaredoxin U87胶质母细胞瘤细胞中表达;然而,显著影响被观察到当细胞暴露于SP(400海里)。此外,glutaredoxin表达显著增加细胞内处理aprepitant (15μ米)有或没有预处理与SP(100和400海里)24 h。这些结果表明,氧化还原的监管职能aprepitant可能通过改变glutaredoxin酶介导的。

3.4。Aprepitant显著降低U87 Glutaredoxin活动胶质母细胞瘤细胞

为了进一步支持SP的观察效果和aprepitant glutaredoxin系统,我们也评估了glutaredoxin活动。我们评估glutaredoxin酶的活动,以应对SP(100和400海里)单独或结合aprepitant (15μ米)使用ZellBio GmbH工具包。如图4,SP减少了glutaredoxin U87胶质母细胞瘤细胞的活动;然而,显著影响被观察到当细胞暴露于SP(400海里)。此外,glutaredoxin活动显著增加细胞内处理aprepitant (15μ米)有或没有预处理与SP(100和400海里)24 h。因此,这些研究结果一致的结果中存在glutaredoxin mRNA表达(图的分析3)。

4所示。讨论

本研究调查了氧化还原调控机制由SP / NK1R在GBM细胞信号。我们的研究结果表明,外源性SP增加活性氧的生成和减少glutaredoxin表达和酶活性,而这些影响被aprepitant明显减少。

ROS是有害的细胞内稳态的生产过剩,结构和功能。氧化损害细胞的结构(如蛋白质、核酸和脂类)影响多个进程与GBM发病机制包括细胞增殖、凋亡、迁移、和抵抗治疗。内源性抗氧化酶抑制细胞毒性ROS的产生。重要的是,显著减少后续增加抗氧化物酶活性和氧化损伤已观察到大脑神经胶质瘤与侵略性的肿瘤(10,26- - - - - -28]。细胞抗氧化系统中,glutaredoxin系统被认为是主要的细胞氧化还原缓冲由于它能够提供大量的减少等价物在氧化应激反应29日]。glutaredoxin系统由三肽谷胱甘肽(GSH), glutaredoxin (GRX)、谷胱甘肽还原酶(GR),和电子供体,NADPH。GRX是一个很小的巯基/二硫氧化还原酶酶,减少混合硫醇氧化蛋白质组之间二硫化谷胱甘肽(S-glutathionylated蛋白质),因此,维持谷胱甘肽体内平衡。氧化GRX减少谷胱甘肽的氧化。GR依次返回氧化谷胱甘肽(GSSG)减少了NADPH的形式。GRX系统还显示调节抗氧化酶谷胱甘肽氧化酵素的活动(GPx) [30.,31日]。一个重要的点,GRX健康神经发展的一个关键角色,和失调GRX与人类神经疾病和脑部肿瘤的发展(32,33]。甲基汞神经毒性(MeHg)在人类的星形细胞瘤细胞与抑制GRX [32]。考虑到这些点,我们发现SP增加活性氧的生成和减少GRX表达式和活动突出GRX控制的重要性在GBM细胞ROS水平。此外,SP-mediated变更ROS和GRX进一步抑制aprepitant可能反映了这些影响的SP / NK1R信号参与GBM发病机制通过氧化应激。然而,在将来的研究中进一步验证需要更精确地阐明氧化还原调控机制由SP / NK1R信号在GBM和验证针对这个系统的治疗潜力。在这方面,一些研究也表明,NK1R拮抗剂将提供福利通过调节氧化应激在各种临床疾病。在创伤性脑损伤(TBI)的动物模型,NK1R拮抗剂,l - 733060,产生有利的影响神经系统的结果(通过抑制SP-mediated氧化应激和神经炎症24]。经管理NK1R拮抗剂,cp - 96345,减少活性氧生成,从而进一步变弱SP-mediated多动症鼠膀胱的34]。刘等人发现aprepitant显著抑制NOX4-mediated ROS生产,建议的治疗潜力aprepitant通过调节氧化应激在类风湿性关节炎(22]。坚持,我们的研究结果也验证了redox-modulating aprepitant属性;然而,“绿带运动”的临床意义需要进一步验证研究。

氧化应激时,特别是活性氧产量癌细胞,总会有关心的问题。是成熟的过度生产恶性肿瘤细胞内ROS可能诱导线粒体damage-mediated凋亡细胞死亡(35)和抑制细胞的增殖能力通过刺激DNA损伤反应(36]。事实上,许多化疗药物如阿霉素招募这机制来消除癌细胞的人口(37]。有大量的证据表明NK1R拮抗剂也减少恶性肿瘤细胞的生存能力通过增加活性氧的细胞内水平。在急性髓系白血病,Chentao等人表示,抑制NK1R增加细胞内ROS水平,进而诱发mitochondria-mediated凋亡细胞死亡(38]。NK1R SR140333,拮抗剂,据报道,诱导其抗癌效果通过增加活性氧的胞内的水平。ROS的重要性的抗癌特性SR140333 Trolox的程度,一个活性氧清除剂,能防止SR140333-mediated诱导细胞死亡的38]。尽管有这些发现,人们不应忘记,癌症细胞内ROS的过度生产并不总是有益的,作为活性氧的持续存在会增加药物抗性和癌症的风险转移(39]。ROS及其衍生物的有害影响thiol-containing蛋白质的活动也可能导致有害的基因突变的积累在DNA,这表明这些自由基可能有利于肿瘤发生[40]。

在各种致癌信号通路可能保证在癌症细胞ROS生产,不断激活NK1R是其中一个最重要的(41]。在食管鳞状细胞癌,据报道,SP / NK1R交互激活PI3K / Akt和NF -κB信号轴,从而加强了恶性肿瘤细胞的生存通过活性氧的生产(15]。在这方面,它也宣布,堵塞NK1R可能通过减少活性氧降低癌细胞的生存。Aprepitant显示减少U87细胞的生存能力提高过氧化氢酶超氧化物歧化酶的表达,两个重要的活性氧清除酶(42]。或者,在三阴性乳腺癌细胞,aprepitant减毒doxorubicin-induced ROS,从而防止心肌病(43]。在结肠癌,Ghahremanloo等人提出,通过抑制PI3K / Akt信号轴和减少细胞内ROS水平,aprepitant SW480细胞存活率下降(44]。很难得出结论,但也许,NK1R-induced ROS生产一些组织会导致肿瘤发生。关于这种不调和的可能的解释是不同的癌症细胞的氧化能力,不同的实验条件,不同的治疗剂量的SP和aprepitant和持续时间的曝光,最后其他氧化还原调控通路的激活或失活在不同的肿瘤微环境。

相信高水平的活性氧可能在癌症发展扮演双重角色通过诱发proapoptotic和prosurvival根据接触强度和持续时间的影响。有了这个观点,这些结果支持这一概念,aprepitant可以有效目标的双重行为ROS应用剂量有关。然而,这种差异与redox-modulating aprepitant在不同肿瘤细胞的性质还有待进一步阐明。有趣的是,低镁症发生一些常见的化疗药物治疗后,可增加n -甲基- d的通过激活神经元释放SP(门冬氨酸)受体,促进氧化的诱导和炎症反应45- - - - - -47]。因此,阻断NK1R使用aprepitant改善erlotinib-treated大鼠心脏功能降低erlotinib-induced低镁症和随后的SP标高,从而抑制SP-induced氧化/炎症应激(48]。

鉴于aprepitant经美国食品和药物管理局批准,目前用作止吐剂药物,这些结果为应用提供新的见解aprepitant作为抗癌药物(16,49]。

总之,我们报告,SP激活NK1R显著影响GBM细胞的氧化还原状态通过抑制GRX抗氧化系统,进一步增加活性氧生成。目前的研究结果也为治疗开辟新的途径调制aprepitant氧化还原状态的“绿带运动”。应该执行进一步的体外和体内实验来验证氧化还原调控机制由SP / NK1R信号的临床意义aprepitant GBM患者作为redox-modulating策略。

数据可用性

数据是可用的。

伦理批准

不适用。

同意

不适用。

信息披露

本研究提出了作为一个抽象的“第十六次全国代表大会的生物化学和第七届国际大会的生物化学和分子生物学,德黑兰,伊朗。”

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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