toll样受体2变弱脑创伤性神经干细胞增殖在大鼠齿状回

文摘

尚不清楚如何以及是否神经干细胞(nsc)回应toll样受体2 (TLR2)在创伤性脑损伤(TBI)后炎性环境。目前的研究调查的相关性TLR2和NSC增殖齿状回(DG)使用大鼠创伤性脑损伤模型。免疫荧光(如果)被用来观察BrdU的表达,巢蛋白,TLR2 DG的形态。DG增殖细胞被胸苷示踪模拟5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU)。Three-labelled BrdU、巢蛋白和DAPI用于新生成的nsc的识别。西方墨点法和实时聚合酶链反应(PCR)被用来观察TLR2的表达水平的蛋白质和信使rna。我们发现BrdU⁺/巢蛋白⁺/ DAPI⁺细胞占 在BrdU⁺细胞;BrdU⁺和巢蛋白⁺DG细胞TLR2⁺细胞。BrdU⁺细胞TLR2的表达(包括蛋白质和mRNA水平)同时立即升高6小时(h), 24 h, 3天(d)和7 d posttrauma和3 d达到顶峰。结果表明,TLR2在增殖细胞表达了DG (nsc)可能有一个潜在的创伤性脑损伤后增加TLR2和激增nsc之间的相关性。总的来说,这些发现表明,TLR2参与了创伤性脑损伤后内源性神经发生在DG。

1。介绍

神经发生不仅不成熟的大脑中也发生在哺乳动物的大脑成熟。在成年人的大脑,它是一个复杂的过程包括增殖、分化、迁移和集成的神经干细胞(nsc)转换为神经网络(1]。众所周知,nsc主要存在于两个地区的成年大脑subgranular区(SGZ)海马齿状回(DG) [2)和侧脑室的subventricular区(SVZ) (3]。细胞在这些地区有潜在的自我更新能力,可以成为新生神经元,小胶质细胞,少突胶质细胞、星形胶质细胞(4]。这样可以激活神经发生在某些病理条件和再生中发挥关键作用,修复和功能恢复中枢神经系统(CNS) [5- - - - - -8]。尽管许多研究已经证明,内源性神经发生在成年人的大脑可以调节神经创伤后炎症反应(9- - - - - -11),尚不清楚大脑内的炎症如何影响神经发生的过程通过NSC增殖,分化,迁移,创伤性脑损伤(TBI)后和集成。

作为基本的先天免疫受体和模式识别受体家族的成员,通常可以启动主要防御由其分子模式(PAMP时)和内源性ligand-induced有关分子模式(潮湿)在中枢神经系统12- - - - - -16]。通常可以成为刺激通过受损组织发布的内源性配体,它来自创伤性脑损伤,如热休克蛋白(休克),分子降解产物和细胞内受损细胞的组件称为抑制。TLR信号通路包含两个主要部分,MYD88-dependent通路和MYD88-independent通路17]。创伤性脑损伤引起的炎症反应可以启动激活的NF -κB和炎性细胞因子的基因。TLR2是一个识别TLR模拟在哺乳动物中,证据表明,TLR2可以看到在一些大脑细胞包括神经元,小胶质细胞,少突胶质细胞、星形胶质细胞(18- - - - - -20.]。众所周知,重要的是识别的炎性环境CNS-associated障碍,如脑出血、梗塞,和创伤21- - - - - -24]。激活TLR2可调节激活NF -κB MYD88-independent通路。最近的一些调查展览,nsc表面表达的TLR2和参与的nsc增殖和分化25- - - - - -27]。然而,现在还不知道什么是潜在作用TLR2在神经发生和是否nsc如何应对炎症环境中TLR2在创伤性脑损伤后的DG [28]。当前的研究中观察到的NSC增殖和TLR2表达式使用大鼠创伤性脑损伤模型,目的是探索TLR2和内源性神经发生的潜在相关性(主要是涉及国家安全委员会)在创伤性脑损伤后的DG。

2。结果

2.1。神经功能缺陷和形态异常

被控制的执行后皮质影响(CCI),所有受伤的老鼠都拱背,hair-erected,快速浅呼吸。上述症状消失在1 - 2小时;与此同时,老鼠一直在加热板上。这是观察到他们的四肢瘫痪了。部分含有损伤的皮质网站创伤后1天准备苏木精和伊红染色())。挫伤和表面出血被认为顶叶和枕叶皮质区(图1(一)),并大量减少神经元固缩是显微镜下观察(图1 (b))。

2.2。NSC增殖

与假组相比,BrdU-positive细胞在大鼠创伤性脑损伤后(DG显著增加 )。BrdU⁺细胞增加脑损伤后,在第三天达到高峰,然后逐渐降低(图2 (b))。BrdU、巢蛋白和DAPI three-labelled免疫荧光(如果)画面显示在DG NSC增殖。nsc增殖细胞,细胞核被表示为红色萤石(BrdU⁺),绿色萤石(巢蛋白⁺),和蓝色的萤石(DAPI⁺),分别。BrdU⁺/巢蛋白⁺/ DAPI⁺细胞占 在所有BrdU⁺细胞(图3(一个))。符合比例的增加增殖nsc DG。

2.3。的表达,如果形态、蛋白质、和齿状回中TLR2的信使rna

TLR2⁺可以看到细胞与红细胞膜的萤石DG(数字2(一个)和3 (b))。TLR2⁺/巢蛋白⁺/ DAPI⁺three-labelled萤石nsc TLR2表情(图3 (b))。BrdU⁺/ TLR2⁺/ DAPI⁺three-labelled萤石显示TLR2在增殖细胞中表达DG(图中(主要是国家安全委员会)2(一个))。定量分析表明BrdU⁺/ TLR2⁺/ DAPI⁺细胞创伤后立即增加,并在第三天达到高峰,然后逐渐降低(图7天2 (c))。DG的TLR2蛋白表达增加创伤后,在第三天达到高峰,在第七天posttrauma和减少,但明显高于与虚假的( )(数据4(一)和4 (b))。创伤后立即TLR2 mRNA的表达升高,在第三天达到高峰,然后下降到一个水平仍明显高于在虚假的( )(图4 (c))。

3所示。讨论

神经发生是一个持续的过程包括增殖、分化、迁移nsc在创伤性脑损伤(16,29日]。目前的研究集中在nsc的扩散过程。老鼠注射BrdU腹腔内用来DG标签新生成的或增殖细胞(30.]。同时,巢蛋白表达在nsc的早期阶段,它是用来识别nsc增殖细胞的所有DG和皮层。巢蛋白的表达相对稳定在nsc增殖;然而,它可能会改变在nsc的分化成神经元,小胶质细胞,少突胶质细胞、星形胶质细胞。目前的结果显示,BrdU⁺/巢蛋白⁺/ DAPI⁺细胞占 在BrdU⁺细胞,这表明主DG BrdU,增殖细胞巢蛋白,DAPI three-labelled阳性细胞。这是说这些是高度建议nsc增殖细胞,尽管其中一些细胞可能由其他细胞,如星形胶质细胞或其他人。

在当前的研究中,我们观察到蛋白质的TLR2和mRNA表达DG增加创伤后,在第三天达到高峰,下降逐渐从3天到7天但仍高于虚假的水平。此外,BrdU⁺细胞,BrdU⁺/ TLR2⁺,BrdU⁺/ TLR2⁺/ DAPI⁺细胞在类似的方式增加各种posttrauma时间点。更重要的是,TLR2⁺/巢蛋白⁺/ DAPI⁺three-labelled如果证明TLR2在nsc体内表达。

接受,NSC增殖(通常视为BrdU⁺细胞增加)实际上是一种创伤性脑损伤后二次事件。我们的研究结果显示,NSC增殖伴随着TLR2的upregulation DG。的同步变化的表达TLR2和BrdU-positive细胞posttrauma透露,有可能彼此之间的相关性(9,16,30.),这暗示TLR2可能创伤性脑损伤后在NSC增殖发挥潜在的作用。

最近的研究表明,内源性神经发生发生持续整个生命的所有细胞(31日- - - - - -33]。伤害,如创伤、中风、吸入性损伤,而且oxygen-glucose剥夺(OGD),很容易引发大脑中的神经发生(9,34]。创伤引起,激活和增强了nsc DG神经元再生的能力(35]。这些新生神经元可以集成到已有的神经网络和导致DG的修复过程33]。当前的研究基于大鼠创伤性脑损伤模型证明了固缩在很多受伤的面积皮质的神经元萎缩(圆)染色)。可能增强神经发生的损伤和总干事(BrdU-labelled增殖细胞)共存。这些增殖细胞保持了高于骗局在posttrauma 7天在第三天达到峰值。依照之前的研究,我们的研究结果报道在成人大脑创伤性脑损伤后内源性神经发生(33]。

越来越多的证据表明,激活内源性神经发生在DG不仅对学习和记忆至关重要而且对其他有害的结果造成的创伤性脑损伤(11,36]。然而,nsc的内源性神经发生是不够的,用于修复大脑损伤post-TBI。因此,策略,有效地激活内源性nsc产生更多的功能性神经细胞需要组织修复和功能重建posttrauma。

最近的调查集中在TLR2表情NSC体外和收集证据TLR2在NSC增殖和分化的影响。罗尔斯等人宣称TLR2表示在nsc在成人大脑的海马25]。研究Covacu et al。27),这是观察到的表达TLR2在国家安全委员会和国家安全委员会文化,脱离总干事在成年鼠大脑的海马,被暴露在不同的炎症性因素,如干扰素-γ肿瘤坏死因子-α,il - 1β,il - 6 (37,38]。同时,TLR2 mRNA也是调节,而干扰素-γ被NSC文化与上层清液从激活巨噬细胞,但它不能看到当TNF -α是投入。TLR2受体激动剂可以激活nsc产生TNF -α中等,但没有坚实的证据是否有促进TLR2兴奋剂nsc增殖和分化的体外(39]。相反,相比之下,nsc分开野生型老鼠,老鼠从TLR2-deficiency DG周围神经发生破坏,神经细胞分化和成人无法观察。它是说TLR2扮演着一个重要的角色在nsc增殖和分化(25,26]。基于存在的研究,推断出,TLR2激活可能导致神经和其他神经细胞的死亡40但神经细胞减少的数量是否需要进一步探索。此外,由于不同种类的动物,不同的创伤模型,和nsc的不同的功能阶段,不同的结果应该还需要调查。

TLR2也可以在大脑中其他细胞表达除了nsc,和细胞可以表达TLR2有助于神经发生的过程和炎症在大脑中的神经发生的环境11,26,41]。然而,NSC介质在体外的生长环境不同于体内。少研究集中于TLR2表达的相关性DG体内创伤性脑损伤后神经发生。当前的研究基于脑外伤模型帮助我们观察到的形态、蛋白质,信使rna调节从创伤后7天体内后创伤性脑损伤(42]。它展示了形态学的证据TLR2在DG NSC表达式并建议TLR2的潜在相关性表达和DG NSC增殖。

综上所述,目前的实验调查潜在的相关性TLR2在DG体内表达和NSC增殖。因为有一个限制在体内实验设计,结果无法显示在其他细胞TLR2的表达,如少突胶质细胞和神经元,在蛋白质和mRNA水平DG创伤之后。因此,需要更多的研究来精确描述的影响TLR2在纯净nsc在创伤性脑损伤后内源性神经发生在DG。此外,其他要求探索调查TLR2的花序分化的DG post-TBI后nsc增殖。

4所示。材料和方法

4.1。动物和组

共有108名健康成年雄性SD大鼠称重 g,购买实验动物中心的空军军医大学。他们成长在稳定的温度和湿度的环境,12小时的日夜周期和被允许自由吃喝。方法使用,以尽量减少动物的痛苦和不安。实验程序依照国家实验动物的指导方针,经科技部批准,中国(023915137,09年2001年1月)。

采用一个独立的组织设计。老鼠被随机分为虚假的集团( )和创伤性脑损伤组( )。创伤性脑损伤大鼠分为5组( 每个),牺牲,分别在6小时受伤后1天、3天、7天、14天之后创伤。虚假的组分为3组( 每个)控制。西方墨点法,如果与每个人的大脑和实时PCR进行样本在创伤性脑损伤和虚假的组。

4.2。创伤性脑损伤模型的建立

CCI设备(美国NC Hatteras仪器,卡里)被用来建立创伤性脑损伤模型(43]。老鼠麻醉与戊巴比妥钠腹腔内(60毫克/公斤),然后放在一个立体框架(美国Tujunga科夫仪器,CA)。老鼠了耳钉和门牙酒吧地板上一帧。头皮中线切口,进行颅骨切开术,使用骨收获钻3.5毫米直径,在2毫米留给矢状缝和2毫米的人字形的缝合。骨皮瓣顺利取出,和窗口在一个直径10厘米。一次性损伤进行的平端金属坚持直径3毫米联系接触表面的硬脑膜。影响参数如下:1.0毫米垂直硬脑膜转移,100 ms的接触时间,3 m / s的速度。头皮切口手术后缝了。上述手术是在虚假的老鼠没有任何损伤。动物被放在恒温板来维持其核心温度不低于37°C手术后。

4.3。管理5-Bromo-2-Deoxyuridine (BrdU)

BrdU (Sigma-Aldrich B5002,圣路易斯,密苏里州,美国)是在无菌生理盐水溶解10毫克/毫升的浓度。创伤性脑损伤和虚假的组腹腔注射BrdU(50毫克/公斤)每天一次的标签nsc DG为了评估增殖。

4.4。组织准备

在既定的时间点,大鼠创伤性脑损伤和虚假的组称重和麻醉戊巴比妥钠腹腔注射(60毫克/公斤),然后处理heart-perfusion通过左心室100毫升10%肝素盐水3 - 5分钟和500毫升10%多聚甲醛磷酸缓冲盐(PBS) 2 - 4 h。整个大脑被放置在10%多聚甲醛PBS ( )一夜之间在4°C,然后在酒精梯度脱水,嵌入在石蜡。切片机(徕卡、胡桃胡同、德国)用于大脑DG区切成3μ米厚的日冕部分包含站点的总干事干和一夜之间维持在70°C。十冠状部分的每只动物是three-labelled BrdU / TLR2 / DAPI。为了确定nsc增殖细胞和验证的表达TLR2在nsc在创伤性脑损伤后,一半的10个部分在同一平面在为期3天的6大鼠组准备让BrdU巢蛋白/ DAPI three-labelled治疗,和另一半巢蛋白/ TLR2 / DAPI three-labelled治疗。

创伤性脑损伤的严重程度被动物行为评估,比如它的姿势和流动性,和总脑组织形态学改变。

4.5。如果

部分被酒精和二甲苯deparaffinized然后孵化柠檬酸和柠檬酸钠抗原检索解决方案( )100年代在100°C。过氧化氢的部分被孵化20分钟和驴血清45分钟阻止非特异性信号在室温下。主要的抗体被用作以下说明,分别BrdU的表达,巢蛋白,和TLR2:羊anti-BrdU抗体(1:160年,abcam ab1893,剑桥科技园,剑桥,英国),鼠标anti-rat巢蛋白抗体(微孔1:100年,MAB353,伯灵顿,马萨诸塞州,美国),和鼠标anti-TLR2抗体(1:100年,GeneTex GTX31279,奥尔顿Pkwy,欧文,CA,美国)。每个身体都溶解在PBS一夜之间在4°C。洗了5次后通过与tween-20 PBS (PBST),二级抗体使用如下:Alexa萤石594驴anti-sheep IgG抗体(1:2000年,ThermoFisher科学、A11016,沃尔瑟姆,马萨诸塞州,美国),Alexa萤石594驴anti-mouse IgG抗体(ThermoFisher科学,1:2000 - 21203年,沃尔瑟姆,马萨诸塞州,美国),Alexa萤石488驴anti-rabbit IgG抗体(1:2000年,ThermoFisher科学、A21206,沃尔瑟姆,马萨诸塞州,美国),和Alexa萤石488驴anti-mouse IgG抗体(1:2000年,ThermoFisher科学、A21202,沃尔瑟姆,马萨诸塞州,美国)。每个身体都溶解在PBS 3 h在室温下。被PBST洗5次后,部分安装了不变色安装介质(Beyotime P0131、松江、上海、中国)和盖玻片。所有实验过程要求组织减少曝光。

4.6。显微镜和量化

部分是一个正直的荧光显微镜观察到(BX53奥林巴斯,新宿、东京、日本)和大功率水银灯(东京新宿U-RFL-T,奥林巴斯,日本)通过cellSens标准体系(奥林巴斯、新宿、东京、日本)和拍摄的相机(东京新宿DP72,奥林巴斯,日本)。

DG增殖细胞被BrdU评估⁺受伤的身体的同侧的DG皮层细胞(44]。BrdU TLR2 / DAPI three-labelled萤石是用来观察BrdU⁺,TLR2⁺,BrdU⁺/ TLR2⁺细胞。阳性细胞连续测定5字段包含DG使用荧光显微镜的部分。5所有字段的平均细胞数被视为阳性细胞数量的每个部分,和平均阳性细胞数量的5部分被视为积极的老鼠的大脑细胞数量的每个样本。数据被表示为 。

的BrdU⁺/巢蛋白⁺/ DAPI⁺three-labelling被用来显示增殖nsc在创伤性脑损伤后总干事。BrdU的百分比⁺/巢蛋白⁺/ DAPI⁺细胞BrdU⁺细胞计数,巢蛋白⁺/ TLR2⁺/ DAPI⁺three-labelling被送往分析TLR2在可能的nsc的表达。

4.7。西方墨点法

在每个时间点,老鼠的大脑被老鼠被过度牺牲后腹腔麻醉。海马在冰上尽快组织分离,然后溶解在缓冲在均质器,装有里帕裂解缓冲(Beyotime P0013、松江、上海、中国)和氟化phenylmethylsulfonyl (Beyotime ST506、松江、上海、中国)。上面的解决方案是把冰的30分钟,然后离心20分钟在4°C 15000 rpm。上清液通过Bicinchoninic酸蛋白质蛋白质被量化分析工具(Beyotime P0010、松江、上海、中国)。蛋白质样本在100°C添加加载缓冲区和煮10分钟。样本包含40μg蛋白用于凝胶电泳,然后,凝胶被转移到硝化纤维膜上的蛋白。抗体主要如下:使用鼠标anti-TLR2抗体(1:500年,Biorbyt orb191498,旧金山,美国)和鼠标反β肌动蛋白抗体(临时任务1:3000年,生物技术、TDY041、北京、中国)一夜之间在4°C。PBST洗4次后,膜与合孵化——(辣根过氧化物酶)共轭山羊anti-Mouse免疫球蛋白(H + L)抗体(临时任务1:40000年,生物技术、S001、北京、中国)在室温1 H。蛋白质通过西方乐队观察LumaxLight优越(ζ的生活,310208年,美国),和TLR2的灰度β肌动蛋白被认为是TLR2的表达。

4.8。实时聚合酶链反应

在每个时间点,老鼠牺牲的方式,正如上面使用的。组织总干事的移除。MiniBEST普遍RNA提取总RNA提取的工具包(豆类,9767年,东京,日本)。'脚本™一步法rt - pcr工具包Ver.2(豆类,RR055、东京、日本)被用来合成互补。结核病快速绿色™qPCR混合(豆类,RR430、东京、日本)是用于CFX96实时PCR检测系统(Bio-Rad、大力神、钙、美国)。采用GAPDH作为内生的参考基因TLR2基因的表达。

引物序列如下(表1):TLR2前进:5 - - - - - -TGGAAGCAGGTGACAACC-3 ;TLR2储备:5-ACCTTCGTCCACTGTTGG-3;GAPDH转发:5-ACAGCAACAGGGTGGTGGAC-5;GAPDH储备:5-TTTGAGGGTGCAGCGAACTT。

4.9。统计分析

所有的数据被表示为 。TLR2和扩散因素的多重比较分析了DG使用单向方差分析之后,事后Bonferroni测试使用SPSS 22.0.0和GraphPad棱镜(v.7.0.1 GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。的 被认为是具有统计学意义。

5。结论

目前的研究表明BrdU⁺和巢蛋白⁺细胞TLR2⁺细胞在创伤后的DG通过大鼠创伤性脑损伤模型,表明明显细胞增殖(视为新NSC形成)之后增加TLR2的表情。它建议NSC增殖可能与TLR2 upregulation DG和TLR2可能发挥潜在作用DG创伤性脑损伤后内源性神经发生。结果表明,在DG NSC增殖有明显。因为新生神经元和其他细胞混合在NSC分化的过程中,应该使用特定的标记来识别细胞类型及其可能的起源,这是未来调查的目标。

数据可用性

所有生成的数据或分析在本研究中包括这篇文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

鑫张执行实验,悦喜分析结果,统计治疗和魏呗。道黄,运用Kang Huijun Chen Chuiguang香港,您所想,(和Yuqin你们协助第一作者)在执行免疫荧光、免疫印迹,实时PCR。生他设计的研究中,监控整个研究过程,写了这篇文章。鑫,魏越黑,白了同样的工作。

确认

当前中国自然科学基金支持的研究(国家自然科学基金委)(81171155和81171155号)。

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