经皮的效果和安全耳迷走神经刺激复苏的亚急性缺血性中风患者的上肢运动功能:一项随机试验研究

文摘

背景。经皮的耳迷走神经刺激(taVNS)被认为是一个潜在的方法恢复中风。taVNS的有效性在急性和亚急性中风应该进一步正如前面所讨论的,只有少数小规模试验都集中在慢性中风患者。本研究的目的是调查的效果和安全taVNS在亚急性缺血性中风患者的上肢运动功能。方法。21亚急性缺血中风患者单一上肢运动功能障碍被录取,随机分配到与真实或虚假的taVNS常规康复训练,连续15天交付。电极固定在cymba半圆屋顶的左耳有或没有电刺激。传统康复训练结束后立即执行相同的真实或虚假的taVNS治疗师。基线评估进行第0天招生,和治疗后评估进行了15天,4周、12周后第一个干预。评估包括上肢Fugl-Meyer评估(FMA-U),狼运动功能测试(WMFT)功能独立性测量(鱼类),和Brunnstrom阶段。心率(HR)和血压(BP)测量之前和之后的每一个taVNS干预。与此同时,在过程中观察到任何不利影响。结果被盲目求值程序评估。结果。FMA-U没有明显差异,WMFT,鱼翅,Brunnstrom分数两组之间在基线( )。端点,FMA-U WMFT,鱼翅分数明显高于治疗前( ),有明显更大的改进的测量taVNS组相比sham-taVNS组( )。显著改善FMA-U分数被发现在两组之间在随访。只有一个皮肤发红的情况下发生在这项研究。结论。这项研究显示,taVNS似乎是有益的上肢运动功能的恢复在亚急性缺血中风患者没有明显的不利影响。试验注册。这个试验是在2018年11月20日ChiCTR1800019635注册(http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=32961)。

1。介绍

缺血中风是指局部血液循环障碍引起的缺血性坏死在大脑中,特征的高发病率,高死亡率,高残疾(1]。肢体运动功能障碍,尤其是上肢运动功能障碍,是最常见的缺血中风后功能障碍(2]。在临床患者的下肢粗大运动功能脑梗塞偏瘫恢复得更快,而复苏的上肢运动,主要由灵活和协调技能动作,是相对缓慢而困难的。目前,上肢运动障碍的康复、神经肌肉电刺激等综合康复项目,强制性运动疗法,职业治疗,虚构的治疗和康复机器人采用(3]。然而,上述治疗策略的实现仍然需要进一步的临床验证和优化(4]。小说和更有效的治疗是必要的。

迷走神经刺激(VNS)是指一个方法刺激迷走神经的植入式装置。电极固定在迷走神经的手术,并刺激设备被埋在胸口刺激刺激器(5]。最近的临床试验表明,迷走神经刺激法可以改善上肢运动功能在中风患者上肢运动功能障碍(6,7]。经皮的耳迷走神经刺激(taVNS)是一种非侵入性方法通过经皮的刺激迷走神经刺激法的外围耳迷走神经分支8),被视为一个潜在的安全,耐受性更好的感觉和运动方法复苏慢性中风(9,10]。之前,一项研究报道,taVNS改善急性中风神经行为复苏大鼠(11]。然而,没有临床试验验证的有效性在急性和亚急性taVNS中风。这项研究的目的是验证的有效性和安全性taVNS上肢运动功能的恢复在亚急性缺血中风患者首次通过前瞻性随机对照试验。

2。方法

2.1。研究设计

前瞻性、单盲随机对照试验。合格的受试者招募,然后随机分配到下列两组:taVNS组或sham-taVNS组。研究助理没有参与评估和干预措施执行分配序列的随机分配软件。这个临床试验机构审查委员会批准和重庆医科大学医院研究伦理委员会(没有批准。2018208),进行康复医学、第二附属医院2018年12月和2019年5月之间。中国临床试验注册中心(一个非营利组织,建立了根据世卫组织国际临床试验注册平台标准和渥太华集团标准)授予的全部批准研究协议,招聘材料,和同意书(http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=32961;没有注册。ChiCTR1800019635)。按照批准的所有方法进行了道德准则。研究后被完全描述参与者,他们都签署书面知情同意表格。评估结果对治疗的持续时间也不学习。

2.2。参与者

每个参与者最初面试和评估一个主治医生,然后评价证实了另一个训练有素、经验丰富的医生。入选标准如下:(1)第一次缺血中风;(2)在急性或亚急性阶段中风(0.5至3个月postonset);(3)单一的上肢运动功能障碍;和(4)遵循指令的能力,没有明显的认知障碍。排除标准如下:(1)出血性中风,导致损伤病因的异质性;(2)先进的心脏、肺、肝脏、肾脏功能障碍或血液系统疾病;(3)恶性肿瘤或传染病;(4)其他神经或肌肉骨骼疾病可能干扰本研究的评估;(5)低心率(< 60 bpm); (6) previous surgical intervention on the vagus nerve; and (7) Botox injections or any other nonstudy active rehabilitation of the upper extremity 12 weeks prior to or during therapy.

2.3。干预措施

试验选择过程的流程图如图1。所有患者询问他们的年龄、性别、发病时间、行程位置和偏瘫的一面。由BHD-1A taVNS应用经皮的电刺激治疗仪器(Bohua、威海、中国)。左边耳迷走神经分支被修改点的刺激电极安装到cymba贝壳状结构(图2(一个))。参数选择如下:600脉冲( ; ),每次持续30秒,刺激每隔5分钟(12]。taVNS强度分别选定的病人根据公差。参与者可以退出试验如果他不能容忍的刺激。刺激了连续15天每天30分钟。sham-taVNS组电极固定在cymba半圆屋顶的左耳没有电刺激。常规康复训练是定制和应用到四肢和躯干与患者根据他们的能力。传统康复训练姿势涉及控制、本体感觉训练、神经肌肉便利化,步态训练,总容量的上限。例如,肘部的弯曲和扩展训练重复直到病人报告感觉疲劳,对治疗师的改编阻力。所有技术都允许这些培训。康复训练,持续大约30分钟,结束后立即执行相同的真实或虚假的taVNS治疗师在两组患者防止偏见可能引入的治疗师的人格(图2 (b))。

2.4。结果测量

上肢Fugl-Meyer评估(FMA-U) (13),沃尔夫运动功能测试(WMFT) [14)、功能独立性测量(鳍)[15),上肢Brunnstrom阶段(16)测量评估的效果。这些评估进行基线和末端的干预。观察长期影响,FMA-U干预4周、12周后评估。FMA-U被用来评估上肢运动功能在33项中风后三分范围(最大电动机分数,66分)(13]。WMFT使用6个规模,范围从0到5(正常)最高75分15个任务用来评估上肢运动功能后斯托克(14]。鱼翅措施独立基本日常生活活动和它的分数范围从18(最大程度的依赖)到126(独立的最高水平)(15]。Brunnstrom分期six-stage评估,模型运动后恢复过程stroke-induced偏瘫(阶段1 - 6、1:不活动;2:痉挛状态出现;3:痉挛状态是突出;4:病人开始有选择性地激活肌肉以外的屈肌和伸肌的协同效应;5:痉挛状态减少;6:孤立运动平稳、协调的方式)16]。

数量的主要安全措施的结果严重不良事件相关设备或疗法,如皮肤毒性(疼痛、皮肤红斑、烧伤等)、声音嘶哑、吞咽困难。心率(HR)和血压(BP)也被观察到的之前和之后的每一个干预。

2.5。样本大小和统计分析

因为这是一个试点研究,没有正式的样本量计算计算。在意向处理分析人口。采用SPSS 20.0统计软件分析数据。测量数据被表示为 (标准差)。比较的基线特征,卡方检验是用于分类变量,克鲁斯卡尔-沃利斯检验是用于连续变量。对比之前,我们测试数据是正态分布和方差是否相等。如果是这样,配对 - - - - - -测试是用来比较测量数据的变化从基线到postintervention和后续每组中。独立样本 - - - - - -测试是用于比较组之间的结果测量的变化。如果数据不是正态分布的非参数,Wilcoxon Mann-Whitney测试应用。混合模式重复方差分析与张后数据,天在主体因素,和组作为人力资源执行主体因素之间和BP的措施。值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。病人的特点

21例患者同意参与研究和随机taVNS组织(10例)或sham-taVNS组(11例)。没有病人中止任何原因的研究。taVNS组之间没有明显差异和sham-taVNS团体对年龄、性别、发病时间、偏瘫的一边,收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)、心率(HR) ( ,表1)。

3.2。结果

3.2.1之上。效果

taVNS组之间没有明显差异,sham-taVNS集团对FMA-U WMFT,鱼翅,Brunnstrom分数在基线( )。之间有显著差异taVNS组和sham-taVNS组大多数措施( , ,和 )除了Brunnstrom阶段( )在端点。所有措施干预后改善从基线( )。改善FMA-U WMFT,鱼翅taVNS组的得分显著大于sham-taVNS组干预后15天( , ,和 )。两组之间没有差异被发现对于改变Brunnstrom阶段( ,表2)。

3.2.2。长期影响

FMA-U分数仍明显高于四周和12周随访后第一次干预与两组基线相比,明显更大的进步在taVNS组相比明显sham-taVNS集团( ,表3)。

3.2.3。不良事件

只有一个不良事件是指出在整个过程。一个病人taVNS组开发皮肤发红耳廓皮肤电极的接触点第三次治疗之后,6小时后恢复正常。没有不愉快的感觉或其他不适。

张后不显著差异( , )也不是组差异( , )人力资源被发现(图3(一个))。相同的主要影响舒张压(菲律宾)( , ; , ;图3 (b))展出。组没有显著差异被发现为收缩压(SBP) ( , ),虽然一个重要张后组互动( , )有关张后差异( , )是显而易见的。SBP是温和的变化(-0.607毫米汞柱taVNS组和4.273毫米汞柱sham-taVNS组人物3 (c))。

4所示。讨论

这个盲随机试验研究的主要目标是调查的效果和安全taVNS在亚急性缺血性中风患者的上肢运动功能。明显,FMA-U中发现了更大的改善WMFT,鱼翅分数taVNS小组端点。与此同时,大大增强改善FMA-U taVNS组的得分明显比sham-taVNS组4周、12周。唯一的一个相关的不良事件的耳廓皮肤接触电极。迷走神经的神经支配是重要的心脏功能(17]。为了识别任何潜在的心血管损害,我们监控人力资源和英国石油公司在处理会话。我们的数据显示没有临床显著改变整个治疗心血管参数。

初步临床试验的手脚让发生在1988年和1995年之间在难治性癫痫患者和表明,迷走神经刺激法是安全,耐受性良好18]。手脚被研究作为一个潜在的治疗在许多神经系统疾病如偏头痛(19),创伤性脑损伤(20.)、慢性耳鸣(21),阿尔茨海默病(22),帕金森病(23颅内出血),(24),甚至是缺血性中风(7]。在动物实验中,手脚被报道减弱脑梗塞体积,减少神经赤字,改善前肢功能(25,26]。自从道森et al。6)执行first-in-human评估迷走神经刺激法配合上肢康复缺血性中风后,很少有临床研究专注于迷走神经刺激法在中风患者的疗效和安全性7,27]。事实上,并发症和VNS治疗的失败在这些研究并不罕见。例如,咽喉的障碍(声音嘶哑、呼吸困难和咳嗽)发生在大约66%的患者但通常是暂时的,由于劣质(复发)喉神经刺激,也与刺激的频率(28]。手术修订VNS约占50%的病例(29日]。

非侵入性迷走神经刺激法是安全的,同时,不良事件是非常罕见的30.]。有两种类型的非侵入性迷走神经刺激法:taVNS刺激外耳的(一个耳迷走神经的分支)和tcVNS,刺激宫颈区域(颈迷走神经的分支)(31日]。的cymba贝壳状结构是最有效和最优位置taVNS疗法,通过功能性磁共振成像(fMRI) (32]。中央耳迷走神经分支的预测符合“古典”中央迷走神经的预测,可以访问通过外耳(无创33]。taVNS发现激活脑干传入在卒中大鼠迷走神经核8)和运动皮层,脑岛中央前回、丘脑在健康的参与者34,35]。这些结果表明,taVNS可能共享相同的机制或通路迷走神经刺激法。

在我们的研究中,康复训练是taVNS结束后立即执行。迷走神经刺激法加固的影响康复训练改善运动功能的恢复(36,37]。VNS-rehabilitation耦合的时机至关重要,因为增强迷走神经刺激法并没有证明是有效的在VNS之后康复(37,38]。慢性缺血性中风的老鼠接受康复训练和迷走神经刺激法、康复训练和接受交付2小时后日常康复训练,康复训练没有手脚。研究表明,受试者在VNS配对组显示 复苏的前肢力量,延迟VNS组表现出一个主题 复苏力度的前肢,康复组的受试者显示 复苏的前肢强度在康复训练的最后一个星期37]。这个结果支持了观点,迷走神经刺激法和康复的协同效应依赖于神经可塑性,一个时间的现象。我们的研究表明,taVNS有促进作用的恢复在亚急性中风患者上肢运动功能。FMA-U分数提高两组干预后的变化FMA-U taVNS组显著高于sham-taVNS组(6.9和3.18; )在端点,和一个类似的变化被发现在4周(7.7和3.36; )在12周(7.48和4.18; )在第一次干预。FMA-U被认为是一个核心的结果在中风恢复(39),这种变化被认为是临床上重要的中风患者(40]。事实上,类似的改变FMA-U被发现在其他临床试验(6,7,10,12]。有趣的是,在植入VNS FMA-U更大变化试验(6,7]。在急性缺血中风动物,迷走神经刺激法导致更大的减少梗塞体积相比taVNS(50%比28%)(8,26]。弱中央迷走神经通路的激活taVNS相比手脚是证明8),这可能会降低疗效的原因在动物和人类研究taVNS而接受。WMFT明显更大的改进和鱼翅的分数在我们的研究也表明,taVNS对经济复苏有促进作用亚急性中风患者的上肢运动功能。但两组之间没有差别Brunnstrom阶段的变化。差别的原因可能是Brunnstrom阶段规模太小。只有六年级Brunnstrom运动机能的恢复阶段的评估。并不是所有的病人将根据这些恢复阶段;有些病人可能跳过某些阶段恢复过程(16]。我们的研究观察到的变化FMA-U sham-taVNS组从3.36点在4周增加到4.18点在12周的变化FMA-U taVNS组从7.70点在4周下降7.40点,至12周。研究证实,神经系统和功能恢复更快的恢复卒中后的头几个星期,由于自发的神经恢复(41,42]。减少的变化FMA-U taVNS组暗示taVNS的促进作用可能削弱随着时间结束后亚急性中风患者的干预。临床前的一项研究甚至发现手脚的好处表现在缺血后7天可以保持长达7周结束后刺激(36]。事实上,手脚的潜在机制并不完全相同的根据不同的冲程阶段,仍有待确定。在慢性中风老鼠,手脚不减少病灶大小但支持复苏通过促进神经可塑性(37),而在大鼠急性中风、神经保护神经发生和神经可塑性被认为是迷走神经刺激法[的潜在机制36,43- - - - - -45]。受益于迷走神经刺激法的持续时间应该研究在急性和慢性中风患者进一步的研究。我们的研究表明,taVNS是安全的。马意味着刺激强度为1.66,没有病人被要求停止刺激。只有一个皮肤发红,应该与电极与皮肤接触。我们的数据显示没有临床心血管参数的显著变化。轻微的和无症状减少SBP taVNS组中被发现。taVNS对心血管的影响参数(HR和英国石油公司)在人类研究不一致。大大减少了人力资源、收缩压taVNS-treated冠状动脉疾病患者被发现(46),而没有发现显著改变人力资源和BP在中风患者通过taVNS机器人康复(12和在健康的志愿者35]。厚传入测试版有髓鞘的轴突一直显示调解的影响迷走神经刺激法(47),而β有髓鞘的轴突的数量个体间差异很大(48),这可能有助于解释为什么人类taVNS研究心血管参数不一致。taVNS对心血管的影响参数也可能依赖于交感神经活动基于不同心血管反应的患者taVNS不同的疾病。

本研究有很多的局限性。首先,样本小和有限的中风患者的早期亚急性阶段(49),所以结果不能推广到更广泛的人口中风。自发的恢复和中风的潜在复杂性异质性更明显的急性和亚急性缺血中风患者,和更多的患者可能需要进一步的研究。其次,虚假的群体在我们的研究中没有收到电刺激。这个配置是最弱的虚假的控制,因为它是很有可能的电刺激是明显的活跃taVNS集团,而虚假的集团不会察觉任何感觉没有电刺激。因此,我们不能盲目的参与这项研究。耳垂是最广泛使用的假刺激网站在以前taVNS研究,即使它不是生理惰性32]。第三,开环taVNS应用在我们的研究中。闭环VNS / taVNS应用在大多数早期中风的临床试验(6,10]。闭环神经调节临床上被证明是更有效的比开环神经调节(50),即使开环VNS可以激活脑干传入迷走神经核和减少梗塞体积在老鼠8]。闭环taVNS应该在将来的研究中研究。taVNS第四,理想的刺激参数是最重要的挑战之一为其应用程序,因为这些参数有巨大的对临床疗效的影响。事实上,迷走神经刺激法开始的最佳时间和无数的最佳参数,比如刺激网站和侧面,电极和波形配置,传出和传入刺激,和滴定协议都不知道。我们的治疗参数可能影响治疗的结果。需要在将来的研究中讨论治疗参数。

5。结论

这项研究的结果表明,taVNS似乎是有益的上肢运动功能的恢复在亚急性缺血中风患者,没有明显的副作用。未来的研究需要确定最优时机和理想的刺激参数和推出这种创新方法的行动的机制。需要进一步确认的功效taVNS慢性阶段和中风急性期的大样本、随机对照临床试验。

数据可用性

本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由重庆市自然科学基金项目(批准号cstc2019jcyj-msxmX0026),重庆的医学科研项目基础(批准号2018 msxm043),和重庆渝中区科技计划项目(批准号20180136和20180136)。

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