意识障碍患者血清BDNF水平降低，机器人辅助下肢训练垂直化不能改善BDNF水平

摘要

鲜为人知的是，在造成患者在休息急性颅脑损伤和康复治疗过程中严重意识障碍（文档）的大脑发生可塑性改变。脑源性神经营养因子（BDNF）是参与神经发生和突触可塑性其生产有力地体育锻炼调制的神经营养因子。在这项研究中，我们比较了18例，反应迟钝觉醒综合征（UWS），并在最小意识状态（MCS）与16例性别，年龄相匹配的健康对照者的血清BDNF水平。在12例患者中血清BDNF水平之前和ErigoPro机器人辅助下肢训练垂直化后进行比较。Serum BDNF levels were significantly lower in patients (median, 1141 pg/ml; 25^日和75年^日percentiles, 1016 and 1704 pg/ml) than in controls (median, 2450 pg/ml; 25^日和75年^日percentiles, 2100 and 2875 pg/ml; )。机器人辅助下肢训练垂直化前后测定的BDNF水平没有变化( )。此外，BDNF水平没有患者UWS和MCS（间差异 ）或创伤性和非创伤性脑损伤患者( )。BDNF水平与脑损伤发生时间呈正相关( )。综上所述，UWS和MCS患者血清BDNF水平降低，并不能通过被动下肢训练的垂直化来改善。需要更多的研究来更好地理解医生治疗的患者BDNF减少的机制，并确定促进这些患者修复性改变的最佳康复策略。

1.简介

为了促进植物人或急性脑损伤后最小意识状态（MCS）意识的病人的康复是现代康复最具挑战性的任务之一。植物人，也被称为不响应觉醒综合症（UWS）1,2]，是意识（DOC）的病症，其中所述患者没有显示的他或她自己和外部世界的意识符号。的MCS，其可直接从急性脑损伤发生或代表UWS的演变，是一种状态，其中患者显示出最小的认知和波动迹象[3.]。UWS和MCS是大脑维持正常意识的能力被严重破坏的结果;根据脑损伤的严重程度，脑损伤可能会无限期地持续或逐渐改善，直到患者恢复正常意识。尽管导致病人在医生的指导下恢复意识的机制大部分尚不清楚，但它们必然涉及到大脑的可塑性变化，即大脑的可塑性变化。，电路中的结构和功能改变取代了意识[4]。

脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)是一种神经营养因子，在大脑可塑性中发挥关键作用，促进大脑结构和功能的改变，如神经细胞和突触的发生，短期和长期的突触活动变化，以及参与记忆和认知功能的神经回路的发展[5- - - - - -7]。急性脑损伤后BDNF表达改变，提示其在脑损伤后神经元和突触重组中发挥潜在作用。在创伤性脑损伤(TBI)动物模型中，BDNF在海马和大脑皮层表达上调[8,9];急性脑损伤后外周血BDNF水平的评估很少。有研究表明，脑内BDNF的分泌在TBI后立即减少，而这种减少在预后差的患者中更为明显[10,11]，而其他的研究表明增加BDNF水平[12]。患者比其他脑外伤脑损伤很少有评价BDNF水平。例如，较低的BDNF水平与更坏的结果患者新生儿缺氧缺血性脑病相关联13]。

BDNF的一个非常有趣的特性，特别是从康复的角度来看，是其表达可以通过体育锻炼上调。在健康人，短期的运动增加血液中BDNF水平，取决于运动强度的大小[14]。此外，在长时间的运动后，循环BDNF的增加更为明显，可能是由于其从海马、皮质和小脑释放的结果[15]。运动对脑源性神经营养因子水平和认知功能的积极影响也在有认知障碍的老年患者中得到证实，如轻度认知障碍[16]。因此，运动对认知功能的有益影响可能至少部分取决于bdnf介导的机制[17]。

重症患者的DOC不能主动锻炼的BDNF介导的作用中获益，因为他们中的大多数无法与康复治疗合作;只有少数患者在MCS必须自愿进行演习最小的能力。有趣的是，不需要积极病人参与一些康复治疗有效提高意识的患者文档中的水平。例如，站在的短时间内，实现使用倾斜表，改善患者的UWS和那些觉醒和意识的MCS [18,19]，尽管它们具有高发生体位性低血压的相关联19]。为了减少站立不耐症，已经开发了机器人系统，可以执行病人垂直化和被动步进训练。这些系统，如ErigoPro机器人(Hocoma, Volketswil, Switzerland)，可以激活下肢的静脉泵，显著减少医生患者低血压的发生[20.]。然而，通过机器人下肢训练的垂直化可能激活的神经生物学机制尚未在重症患者中进行研究。

本研究有两个主要目的:确定医生治疗的患者血清基线BDNF水平是否与性别和年龄匹配的健康受试者不同，以及BDNF水平是否可以通过ErigoPro机器人辅助下肢训练垂直化来调节。这项研究的结果将帮助我们理解BDNF的表达是如何调制后的严重脑损伤患者的华盛顿大学和MCS和康复治疗相关的基于verticalization是否符合培训是有效的被动式下肢修改BDNF水平。

2。材料和方法

2.1。方案批准和知情同意

该研究遵循赫尔辛基宣言，并获得了地区伦理审查委员会(巴勒莫1号伦理委员会，意大利巴勒莫)的批准。患者的合法监护人和健康受试者提供了所有研究程序的书面知情同意。

2.2。参与者

18名急性脑损伤后的UWS或MCS患者和16名性别和年龄匹配的健康对照组参与了这项研究(见表)1查阅人口统计学及临床资料)。12例患者也参与了ErigoPro机器人治疗后BDNF水平的评估;6名患者因骨折被排除在治疗之外( ）机械通气的需要( ）姿势异常严重( ）和精神运动性激越（ )。所有患者均为重型获得性脑损伤患者，在急性脑损伤后接受强化康复治疗。患者纳入标准如下:(i)按现行诊断标准诊断UWS或MCS [1,3.在纳入研究时，(ii)研究 (iii)年龄18-65岁(>65岁的患者由于神经退行性疾病风险增加而被排除)。排除标准:(i)既往有脑损伤或精神或神经退行性疾病史;(ii)同时存在瘤变、严重器官功能障碍或临床情况不稳定(如血流动力学不稳定或严重呼吸衰竭)。在没有神经、精神或肿瘤病史的献血者中招募健康对照。

作者是对医生(SB, CB，和TVF)的患者进行临床评估的专家，在使用CRS-R评估的基础上诊断了UWS和MCSs [21]。的CRS-R，其提供标准UWS，MCS的诊断，并且从MCS出现，可用于患者以下昏迷评估与文档中的最可靠的工具[22]。当连续3天进行临床评估，包括血液样本收集的证实UWS和MCS的诊断只接受。

2.3。垂直化与机器人辅助步进

ErigoPro系统(Hocoma)由一个倾斜的工作台和一个集成的机器人步进装置组成，允许不合作的病人早期垂直化。病人的上半身由一个带子固定，将胸部和骨盆固定在桌子上。脚被固定在可移动的脚板上，以便计算机控制腿的运动。理疗师在治疗前确定每个髋部的活动范围，并在整个运动期间保持稳定。倾斜台的倾斜度可由水平逐渐调整为垂直。腿部运动的速度可以从每分钟0步调整到80步。

在这项研究中，步骤的数量固定为50，每分钟和整个实验期间维持。机器人辅助患者已筹集到表后，在水平位置，并持续40分钟步进开始。在第10分钟的步进，该表是逐渐从0°到45°在15每隔2.5分钟度的速度倾斜。然后，该表是倾斜至60°，并保持在该倾斜30分钟。选择这些参数，因为它们是最常用的在我们中心，和大多数患者耐受得很好。患者的心脏速率，血压，血氧饱和度在整个ErigoPro治疗，以防止orthostatism（例如，低血压和晕厥）相关的并发症进行了监测。

2.4。脑源性神经营养因子分析

血液样本从静脉穿刺通过后≥30分钟，其余全部患者和健康对照收集。对于患者而言，血样前，用机器人辅助训练垂直化后立即收集。参与者’ blood samples were centrifuged at 1500 rpm for 15 minutes, and the serum was aliquoted and frozen at –80°C until analyzed using the Human BDNF PicoKine™ enzyme-linked immunosorbent assay kit (Booster Biological Technology, Pleasanton, CA, USA) according to the manufacturer’s instructions. Briefly, this kit is a solid-phase immunoassay designed specifically for the measurement of human BDNF using a 96-well strip plate precoated with BDNF-specific antibody. Biotinylated, polyclonal, BDNF-specific goat antibody was used for detection, and monoclonal mouse antibody was used for capture. Concentrations were calculated to permit evaluation of the mean absorbance of each sample at 450 nm with a microplate reader. Results were determined via an instrument-specific calibration curve and are presented in pg/ml. The test sensitivity and detection range are <15 and 31.2–2000 pg/ml, respectively. Samples with BDNF pg/ml进一步稀释分析。

2.5。统计分析

人口统计学和临床数据表示为 ;BDNF水平表示为中位数和25^日和75年^日百分位数。我们用的是Mann-Whitney比较医生和对照组患者的人口学特征和BDNF水平。同样的测试也被用于比较垂直化前后患者的BDNF水平，以及不同意识水平(UWS和MCS)和医生病因(创伤性和非创伤性)患者之间的基线BDNF水平。最后，我们使用斯皮尔曼秩相关检验来检验BDNF水平是否与脑损伤后的时间相关。< 0.05为差异有统计学意义。

3.结果

ErigoPro垂直化没有任何病人不良影响。重症患者的DOC没有从健康对照组在年龄方面有所不同（ )或性(表1)。

BDNF水平在患者中显著降低(中位1141 pg/ml;25^日和75年^日percentiles, 1016 and 1704 pg/ml) than in healthy subjects (median, 2450 pg/ml; 25^日和75年^日percentiles, 2100 and 2875 pg/ml; , ;数字1)。它们在UWS患者之间没有差异( ;中位数,1480 pg / ml;25^日和75年^日percentiles, 120 and 1972 pg/ml) and those in an MCS ( ;中位数,1179 pg / ml;25^日和75年^日百分位数:833 pg/ml和1535 pg/ml; , )或TBIs患者之间( ;median, 1314 pg/ml; 25^日和75年^日分别为964 pg/ml和2029 pg/ml，而非tbis ( ;中位数,1438 pg / ml;25^日和75年^日percentiles 1064 and 1598 pg/ml; , ;数字2)。In the 12 patients who underwent ErigoPro treatment, BDNF levels measured before (median, 1438 pg/ml; 25^日和75年^日percentiles, 1068 and 1702 pg/ml) and after (median, 1141 pg/ml; 25^日和75年^日percentiles, 435 and 1680 pg/ml) treatment did not differ ( , ;数字3.)。BDNF水平与因为脑损伤时（弱相关 , ;数字4)，随着时间的推移而增加。

4。讨论

在这项研究中，血清BDNF水平的重症患者的DOC显着减少，约一半在健康对照组中发现的水平。此外，BDNF水平与因为脑损伤时间呈正相关。最后，我们发现BDNF水平不是由垂直化与机器人辅助步进修改。

神经营养素如BDNF可能促进神经元的生存和死亡，这取决于不同的生理和病理条件。虽然成熟的BDNF可以促进神经发生，并通过原肌球蛋白受体激酶(Trks)激活促生存信号[23- - - - - -25]，它的前体proBDNF结合到p75神经营养蛋白受体（p75NTR的），肿瘤坏死因子受体样分子。通过proBDNF的p75NTR的活化可以诱导在不同条件下细胞凋亡[26- - - - - -28]。p75NTR在突触形成过程中广泛表达，随后在成人大脑中下调。但在脑损伤后，包括TBIs和脑缺氧后，其表达上调，其产生的过表达可能在几种情况下通过不同的细胞内途径导致神经元死亡[29- - - - - -32]。UWS患者和MCS患者血清BDNF水平的降低可能反映了脑损伤导致的BDNF和Trk以及proBDNF和p75NTR之间的相互作用平衡持续受损。严重脑损伤后，BDNF下调是通过较少的proBDNF-p75NTR结合减少神经元死亡和凋亡，还是主要通过较少成熟的BDNF - trk结合损害神经发生和突触可塑性尚不清楚。

其他的解释可以提供的血清BDNF水平降低后，在医生严重的脑损伤。在脑损伤的动物模型中，脑组织、海马和大脑皮层中的BDNF水平升高[33,34]。令人信服的证据表明BDNF双向穿过血脑屏障[35- - - - - -37]，血清BDNF水平的患者的还原的DOC可以反映增加的使用由大脑循环BDNF的。

另一种可能的解释是，血清BDNF水平的降低是由于急性脑损伤及继发脑萎缩导致分泌BDNF的神经元减少所致。神经影像学研究表明，有医生的病人会出现广泛的皮层和皮层下萎缩[38- - - - - -40]。此外，向其中神经元损伤的标记物，如神经元特异性烯醇化酶，被释放的程度是低于正常水平的DOC的慢性期[41]，提示神经元与脑萎缩的渐进性丧失[42]。我们的结果与那些先前研究的行记录降低血清BDNF水平伤后立即直到12个月后TBI [43]。然而，我们也发现血清BDNF的降低并不是随着时间的推移而保持不变的;BDNF水平逐渐趋于正常，不支持其减少主要是由于进行性脑萎缩导致的神经元丢失的观点。随着时间的推移，在医生的指导下，调节BDNF水平的生理机制仍不清楚，这些水平变化的临床意义也不清楚。

在本研究中，不同病因的急性后内科医生患者血清BDNF水平无差异，提示脑损伤机制对急性后期BDNF水平的降低无显著影响。虽然评价非创伤性脑损伤患者BDNF水平的研究较少，但本研究在脑损伤病因方面缺乏差异，这与脑卒中急性期血清BDNF水平降低的观察结果相一致[44,45]。此外，UWS患者和MCS患者的血清BDNF水平没有差异。这两种情况都是严重的医生，临床鉴别往往非常困难，导致误诊率很高[46]。在这种情况下，在一个MCS患者UWS和那些之间的BDNF水平的差异可以是微妙的，并且在该研究的样品大小可能是不足的检测到它。

这项研究没有发现与患者的机器人辅助下肢训练的DOC相关垂直化后的血清BDNF水平的变化。诱导BDNF的表达显著变化，运动必须足够强烈。有氧运动一直与血清，血浆增加明确相关，并且锻炼在健康受试者后立即血小板BDNF水平47,48]。在此条件下，运动与大脑结构和功能的变化被认为是介导的BDNF，如增加海马大小的和改进的存储器[相关联49]。如果不进行自主运动，可能无法达到有氧阈值，而我们的结果表明，被动步进垂直化不足以改变BDNF的表达。

这项研究有一些局限性。首先，我们没有确定的共同BDNF Val66Met多态性的分布，从而影响神经元活性依赖BDNF分泌50，在患者和对照组中。尽管我们在之前的研究中表明，这种多态性并不影响创伤后UWS患者的预后[51，我们不能排除在本研究中其在患者中的高频率出现降低其血清BDNF水平的可能性。第二，虽然我们发现血清BDNF水平随时间增加，但我们没有评估同一患者脑损伤后不同时间的BDNF水平;在纵向研究中可以进行更准确的评估。第三，我们没有将BDNF水平与神经影像学数据联系起来;脑源性神经营养因子的水平可能受到脑的急性和慢性结构变化的影响，如组织丢失、萎缩或脑积水。最后，机器人辅助步进垂直化的参数。，倾斜角度，每分钟步数)是任意选择的;因此，我们不能排除不同的参数，如更大的倾斜角和每分钟步数，会导致运动后BDNF水平发生显著变化的可能性。

5.结论

血清BDNF水平在患者减少了与文档，这可能反映了减少BDNF表达，增加的脑结合或分泌减少。这种减少不会受DOC病因或严重性，并且其幅度逐渐减小以来脑损伤时间增加。BDNF在突触可塑性和神经发育中心角色，和动物模型表明，外源性BDNF具有神经保护作用，提高在不同的脑损伤，包括脑外伤，缺血缺氧性脑损伤，蛛网膜下腔出血[神经功能缺损52- - - - - -54]。通过康复策略来增强BDNF表达的研究尚处于早期阶段，本研究显示机器人辅助下肢训练的垂直化不足以促进医生对BDNF介导的塑型改变。需要更多的研究来更好地理解严重脑损伤后BDNF减少的机制，以帮助确定最佳的康复策略，以促进恢复性塑料变化和恢复在医生的患者。

数据可用性

无法使用。

利益冲突

作者声明，他们没有利益冲突。

致谢

作者要感谢来自意大利Cefalu免疫血液学和输血服务中心的Teresa Barone，她招募了健康对照。

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