文摘
低氧血症是一种常见的并发症与中枢神经系统相关的疾病,和神经元对氧的可用性高度敏感。神经可塑性是神经系统的一个重要属性控制呼吸,记忆和认知能力。然而,这种现象的潜在机制尚未阐明。近年来,一些证据已经强调了缺氧损伤对神经可塑性的影响在情绪障碍的发病机理和治疗。因此,本研究回顾了相关的文章关于缺氧损伤和神经可塑性和讨论了神经元的病理变化和生理功能在血氧不足为了提供一个平移视角缺氧损伤的相关性和情绪障碍。
1。介绍
大脑吸收能力的内部和外部的信息,学习新技能,并形成新的记忆依赖于神经功能。的基本结构和功能单位是神经元的神经信息网络。神经可塑性可能是神经系统的适应能力以应对内在和外在刺激1]。大量的研究表明,神经回路,突触连接,形态学和生化组件(包括核酸、酶和神经递质)的单个神经元可能出现一定程度的可塑性。这种现象阐述为什么失调或中断的神经可塑性可能与神经退行性和神经精神疾病有关,如情绪障碍。情绪障碍被称为精神障碍表现为周期性高程的情绪,这可能有时相间周期性萧条。情绪障碍的发病机制尚不确定,在情绪障碍和神经可塑性的作用被广泛评估。
最近,大量的因素已确定,会影响神经可塑性;缺氧损伤和神经可塑性之间的关系一直受到密集的焦点。在本文中,我们审查的一些最近的研究缺氧损伤和神经可塑性的关系在情绪障碍,探索机制缺氧损伤导致情绪障碍。
2。缺氧损伤的主要机制
血氧不足是指血液中的氧气不足。然而,通用术语缺氧显示异常低浓度氧气在任何组织,器官或整个身体。缺氧已经涉及到大量的病理,包括头部外伤、中风、神经退行性疾病,阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA),慢性阻塞性肺疾病(COPD)和间质性肺病(ILD)相关的中枢神经系统(CNS)和呼吸系统。因此,任何因素影响氧气的体积或率达到肺部或其他原因,减少氧气从肺部血液的转移可能导致血氧不足。大脑是高度敏感的氧浓度动脉(2]。任何疾病,影响气流和血液灌注可能导致减少脑部供氧(3可能改变的神经功能,导致细胞损伤和死亡。空间记忆和学习造成赤字长期间歇性缺氧(IH)是伴随着增加氧化应激在大脑区域,如海马,参与认知和记忆(4]。缺氧导致细胞增强无氧糖酵解(5,6),导致异常的细胞氧化磷酸化和能源补充。此外,COPD患者和阻塞性睡眠呼吸暂停常常伴随着系统性炎症(7,8),这可能会加重神经元损害。低氧诱导神经细胞退化和细胞凋亡可能在情绪障碍也发挥了至关重要的作用。原儿茶酸(PCA)是指出减轻氧化应激、细胞凋亡、胶质增生;此外,它也减少了il - 1的水平β在大脑中慢性间歇性缺氧后,进一步加强学习和记忆能力(9]。
此外,缺血通常血液供应组织的限制,导致细胞代谢所需的葡萄糖和氧气不足。缺血包括氧气不足,减少可用性的营养和排出的代谢垃圾不足。缺氧损伤和缺血性损害完成在致病过程中协调不同的疾病,如中风。
2.1。氧化应激
氧化应激是由增加产量的活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)或降低抗氧化能力和消除自由基的能力。当氧气供应不足,阻碍了电子传递链,和氧自由基和过氧亚硝基可以生产,包括过氧化氢、过氧化物,perhydroxyl和羟基自由基。这个过程可以通过Ca聚合2 +积累的线粒体导致线粒体功能障碍,进而增加活性氧自由基的生产。所有这些ROS / RNS可以改变DNA结构的直接相互作用,导致细胞损伤和凋亡10]。还缺氧诱发细胞发生不可控的氧化应激的线粒体ROS可能导致细胞死亡的组织(6,11,12]。缺氧和缺血再灌注损伤是严重脑损伤病人;ROS / RNS的丰富的生产和供应不足的抗氧化剂主要负责随后的大脑病理学,氧化和抗氧化系统的平衡是影响大脑中(13,14]。然而,慢性间歇性低氧(CIH)是发生在呼吸道疾病,导致活性氧的增加/ RNS和整体氧化应激(13,14]。此外,氧化应激与中枢神经系统疾病的发展涉及认知功能和记忆过程(15- - - - - -17),如海马突触可塑性。低氧诱导氧化应激也会导致神经退化和细胞凋亡18),以及空间记忆障碍(11]。
2.2。系统性炎症
系统性炎症对缺氧脑损伤的机制是至关重要的19,20.]。急性和慢性炎症事件期间和之后发生的缺氧可能参与二级神经元损伤过程(10]。炎症过程的特征是炎症细胞的浸润,炎症介质的生产,居民细胞的激活。炎症细胞的激活和渗透功能的大脑区域是一系列粘附分子的交互作用,趋化因子和细胞因子。缺氧损伤的细胞因子参与的过程包括肿瘤坏死因子-α(TNF -α),转化生长因子β(TGF -β)、白细胞介素- 6 (il - 6)和其他因素。各种细胞因子和趋化因子在炎症过程中产生和释放;此外,中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和其他细胞,激活,这可能加剧的二次损伤组织(10]。急性和长期的预后炎症过程在大脑中可能会有所不同取决于醚炎症细胞和介质之间的相互作用或身体的代偿能力。
总的来说,慢性系统性炎症可能导致认知功能障碍由以下方面:(1)持续活化的小胶质细胞诱导神经元损伤(21];(2)炎症导致神经元树突棘的形态变化敏感的大脑区域(22];和(3)炎症会使生长因子相关基因的表达,参与认知和记忆能力22]。
2.3。细胞凋亡
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡发生在特定基因在植物和动物发展阶段;这是一个活跃的细胞的死亡相关的过程和控制特定基因(23,24]。生化事件导致形态特征变化和死亡的细胞。这些变化特征包括细胞出泡,细胞收缩,核染色质凝聚和分裂,染色体DNA碎片,信使rna衰变(10]。在正常生理条件下,细胞凋亡是细胞在体内平衡机制维护不同的组织。细胞凋亡也发生在细胞损伤的保护性反应异常病理条件。细胞凋亡是一个依赖资源协调的过程,涉及到一系列的半胱氨酸蛋白酶的激活链接和一个复杂的级联事件最后的启动刺激细胞死亡(23]。在一些细胞,放射治疗可导致细胞凋亡通过p53-dependent pathway-mediated DNA损伤,以及其他细胞凋亡反应诱导Fas表达或TNF受体(23]。最近的一项研究表明,延迟高压氧可以增强神经发生,ROS / HIF-1改善神经功能α/β连环蛋白通路(25]。
2.4。内质网,会引起
内质网(ER)是一个蛋白质改性的轨迹,折叠,calcium-modulated。据报道,可以防止氧化应激和异常的Ca2 +从杀死神经元调节体内和体外26- - - - - -28]。ER应激发起hypoxic-ischemia的早期阶段,和ER应激反应的激活增强氧化应激是一个严重的后果,这可能导致一系列的细胞故障以及神经细胞凋亡(29日,30.]。ER应激可以配合自噬与神经退化过程的形态学变化ER结构(31日]。经常接触间歇性低氧环境会导致膨胀和变形的ER小鼠的海马中伴随着过度Grp78的表达(32),caspase-12,剁碎;caspase-12和排骨是两个介质与ER-induced细胞凋亡(33,34]。
慢性间歇性低氧暴露导致upregulation展开的蛋白质反应(UPR)的大脑前额叶皮层和海马通过增强PKR-like ER激酶的磷酸化,这表明一个特定的人抑制剂,salubrinal,保护神经元免受CIH-induced损伤(35]。而且持续激活的UPR可以防止其进一步积累通过抑制蛋白质的合成,并持续激活UPR可能与神经退化在分36]。
因此,上述研究结果表明,ER是一个有价值的生物标志物的严重性分伤害。
3所示。缺氧损伤和神经可塑性
大脑动脉的变化高度敏感的氧气浓度(2];它不可避免地维持低氧压力。氧含量下降可能导致慢性阻塞性肺病患者的大脑神经元损伤,这是证明了情绪障碍等临床症状和神经缺陷(3]。此外,系统性炎症伴有缺氧损伤,可能加重神经元损伤。大量间歇性缺氧出现一系列症状患者相关损伤神经系统,表现出在内存不足,学习,和决策能力37]。此外,其他病人的大脑的缺氧损伤表现为抑郁、焦虑、身体残疾(7),体症和神经缺陷的(2,38- - - - - -41]。控制相比,慢性阻塞性肺病患者显示图记忆测试中表现不佳,细微精神状态检查,和视觉繁殖3]。一些研究表明,缺氧与大脑结构的变化有关,包括体积萎缩和减少在杏仁核灰质,海马体,前扣带皮层,前额叶皮质,和其他地区42,43]。不同程度的IH-induced不可逆损伤神经细胞超微结构和损失的神经细胞,这可能引起不同程度的神经系统疾病。大脑功能的神经元可塑性起着至关重要的作用。缺氧损伤影响大脑中的神经元可塑性通过不同的机制,从而影响大脑内在和外在刺激。此外,大脑的几个区域,如海马、额叶皮质、杏仁核、脑岛、前扣带,穹窿,mammillary身体,和小脑受损的期间和之后睡眠呼吸紊乱,所有这些结构改变在抑郁症患者(44]。不同种类的缺氧缺血性脑损伤引起的神经可塑性的变化在不同的大脑区域如表所示1。
3.1。海马体的缺氧损伤
在大脑中,海马与学习和记忆,有亲和力和海马突触模型系统研究学习和记忆的机制45]。海马突触可塑性被认为是重要的形成hippocampus-dependent外显记忆(46]。先前研究量子点证明纳米受损的突触传递和可塑性通过氧化应激大鼠的海马齿状回区(47]。长期突触可塑性是神经系统的基本属性和记忆和学习的一个关键机制,可双向修改突触strength-either沮丧(长期抑郁(有限公司))或提高(长期势差(LTP))48]。一些研究表明,不影响海马突触可塑性,包括公司和LTP,因此学习和记忆(49- - - - - -54]。也,没有作为逆行信使,直接作用于突触前神经元产生LTP (48,55- - - - - -57),然后抑制突触可塑性(58]。其他研究已经表明,一些药物可以保护海马神经元通过抑制NOS活性和表达在海马体(58- - - - - -60]。ER应激引起的慢性IH导致细胞凋亡和精细结构变化在海马CA1区突触(61年),这可能会抑制转移的谢弗络脉CA3 CA1神经细胞(62年]。缺氧和炎症在协同行动引发长期突触萧条(有限公司),这可能会造成对突触中断和记忆障碍neuroinflammation-related脑部疾病(63年]。
MAPK磷酸化增强IH。MAPK信号通路的过度刺激IH诱发异常的伯灵顿和bcl - 2的表达,导致严重的海马神经元的损失。这一现象相关的氧化应激,诱导的upregulation丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的差别,对这些64年]。越来越多的证据表明,活性氧的产生密切相关,蛋白质折叠(65年,66年,错误折叠或展开的蛋白质的积累可能导致增加活性氧的生产(29日]。目前的研究表明,异常的能量代谢可能是另一个潜在的抑郁症的机制。
此外,海马体的体积变化也对情绪调节至关重要。据报道,hypoxia-ischemic脑病患者的认知障碍也伴随着海马萎缩;白质密度下降额中回(67年,68年]。在发生缺氧诱导由中央通气综合征(CHS),海马体显示了一个缩小体积(69年]。小海马体积也被报道在精神分裂症的人遭受了预处理和围产期缺氧(70年]。此外,一些研究假定海马细胞凋亡是一个诱发因素在海马体积的变化71年]。
3.2。前额叶皮层缺氧损伤
前额叶皮层(PFC)是一种重要的神经中枢在大脑中思考和行为的监管(72年),分为两个亚区:腹内侧前额叶皮层(vmPFC)调节感情和背外侧部门(dlPFC)调节认知功能73年,74年]。神经网络中的交互集中在海马体和PFC密切相关信息传递和存储(75年- - - - - -77年]。PFC收到强烈的单突触的预测的中间值和腹侧海马(78年,79年]。hypoxia-ischemic受伤原因中断prefrontal-hippocampal网络内的相互作用[80年),这可能影响到思维和行为。一些研究报道,额叶功能障碍导致不同程度的认知障碍如注意力不集中、多动、冲动、和个性的变化(81年]。
PFC地区贡献对行为监管和神经内分泌反应压力和可以被过度暴露于受伤stimuli-induced释放炎症介质和类固醇分子(82年- - - - - -84年]。一项研究报道,动物暴露在IH提出执行功能受损与多巴胺干扰和组织萎缩的PFC (85年]。密度的增加gaba ergic PFC期间和之后IH神经元兴奋和抑制干扰之间的平衡,反过来,削弱了网络活动在PFC (80年]。由于丘脑破裂峰值效率令人兴奋突触后神经元(86年),衣架式Ca的激活2 +渠道在MD可能特别刺激PFC神经元,然后导致额lobe-specific发作(81年]。在老鼠模型中,PFC诱导的损害包括幽灵细胞缺氧条件,增加了神经元死亡和调节分子如VEGF的表达,Glut1、Hif-1,和乳酸脱氢酶,这可能导致PFC当地兴奋性神经元(81年,87年]。此外,NADPH oxidase-2诱导的氧化应激可能导致发展小清蛋白的损失——(PV)阳性细胞(光伏电池)模型大鼠精神焦虑的PFC和进展(72年,88年]。此外,光伏电池的损失在PFC和IH-induced精神焦虑可以通过抑制NADPH oxidase-2-induced缓解氧化应激(88年]。
乙酰胆碱对记忆和学习是一个不可或缺的元素(89年]。IH可以诱导空间学习赤字,和基底前脑胆碱乙酰转移酶的表达减少大鼠(90年,91年]。毒蕈碱的胆碱能受体结合G蛋白(92年,在PFC M2-muscarinic受体调节乙酰胆碱的释放鼠标(93年]。G蛋白构成一个功能复杂的网络,提高跨膜信号。几个激活G蛋白的变化可以显著引起远端信号转导级联。缺氧增强胆碱能激活和PFC mu-opioid激活G蛋白,从而增加乙酰胆碱释放PFC神经元;因此,PFC的功能是改变94年]。
3.3。杏仁核的缺氧损伤
杏仁核与情绪密切相关,学习,关注,和记忆,尤其是其作用之间的关系负面情绪和学习能力以及记忆(95年]。杏仁核的扰动构成双相情感障碍的主要特性(96年]。杏仁核的各种形态和功能的改变可能与情绪障碍如抑郁症(97年,98年]。缺氧损伤引起的不同的因素可能会导致严重的杏仁核的变化和已经证明在一些动物模型。卡蒂等人发现了一个显著减少细胞大小和促肾上腺皮质激素的释放factor-positive杏仁核神经元的轴突退化后的老鼠接受新生儿分(99年]。在杏仁核灰质减少儿童患有新生儿分(One hundred.),左杏仁核的体积减少COPD患者(3]。的促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)和神经肽y (NPY)阳性神经元被发现明显减少产后第三天分后的杏仁核(99年],c-fos数控蛋白表达增加。老鼠大脑的伏核和杏仁前区域暴露于低氧损伤(101年]。这些长期扁桃体的变化可能与特定行为障碍包括双相情感障碍相关的功能(102年]。
然而,一些研究人员发现,围产期缺氧不改变amygdaloid-induced发作的易感性成年兔子(103年]。
3.4。大脑的缺氧损伤的其他结构
心力衰竭(HF)、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和先天不足综合症患有先天中枢性换气(发生的孤立和扣带皮层损伤(62年]。破坏这些地区显然贡献对抑制或增强的感觉。岛叶损伤的程度显示了组织在高频损失,增加平均扩散系数在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,患有先天中枢性换气和轴向和径向扩散系数的变化以及在前扣带62年]。其他研究已经表明,皮质萎缩和白质损失也发生在大脑中反复慢性暴露于低氧和高碳酸血症后CHS [104年,105年]。基于功能磁共振成像研究中,显著差异被观察到的震级和时间之间的反应在大脑的特定区域引起的组织缺氧;这些地区包括小脑皮质、深核,和后丘脑结构,以及杏仁核和海马。这些发现强调后丘脑的重要角色,中脑,小脑在正常低氧条件(106年]。
3.5。相关信号通路在缺氧/ Hypoxic-Ischemia受伤
几个途径、监管机构和效应器参与二次损伤的病理过程的大脑缺氧/分再灌注。损害血脑屏障(BBB)也发挥了至关重要的作用再氧化/再灌注损伤的起始与发展。
缺氧/复氧(H / R) mRNA表达的压力可以促使upregulation Abcc1, Abcc2, Abcc4 BBB。这个upregulation受核转录因子的激活E2-related因素(Nrf2)信号。Mrp亚型属于ABCC组蛋白,和增强功能Mrp的表达亚型在BBB可以诱导神经细胞损伤和死亡减少抗氧化剂谷胱甘肽的浓度(谷胱甘肽)内皮细胞(107年]。另一项研究表明,Nrf2的upregulation高压氧预处理(HBO-PC)可能缓解分脑损伤(HIBD) [108年]。脑源性神经营养因子(BDNF)是另一个关键分子,促进神经细胞的生长和存活的神经元之间的沟通。此外,它扮演着重要的角色在长期记忆和认知功能。BDNF在人类的循环水平已被证明在缺氧应力显著增加,在围产期(109年和成年110年,111年),反过来,抑制ER应激激活以及活性氧的生产(112年]。脑源性神经营养因子可以调节离子通道活动和突触传递在大脑的不同区域TrkB受体相互作用[113年]。BDNF-TrkB信号通路在调节突触可塑性的一个先例作用在中枢神经系统114年]。在慢性缺氧,BDNF-TrkB信号通路的激活增加压敏电阻器Ca2 +和儿茶酚胺分泌涌入嗜铬细胞(114年]。此外,CIHH预处理提高了ischemia-induced认知功能障碍ERK1/2-CREB-BDNF信号通路的激活(115年]。
如上所述,BDNF不仅起着至关重要的作用在中枢神经系统的发展,也在低氧应激调节神经元的可塑性。
STAT3信号通路也已被证明能够在神经细胞缺氧损伤中发挥作用。hypoxic-ischemia损伤可能导致STAT3磷酸化,激活的STAT3信号通路可能参与apoptosis-mediated调控神经细胞(116年),组织损失,和神经胶质过多症在新生儿分压力(117年]。缺氧引发营地/ PKA皮质星形胶质细胞通过释放CRF信号通路,从而导致aquaporin-4的激活和脑水肿118年]。此外,n -甲基- d受体的调节异常(NMDARs) -Wnt-catenin海马区的信号可能参与产前缺氧,引发空间收购的过程和检索赤字在少年后代119年]。
4所示。摘要和结论
神经可塑性是神经系统的一个关键属性规范和协调的情绪和行为。有各种内在和外在的刺激,这可能影响神经可塑性在几个方面,如原子核的体积、调节神经细胞凋亡和神经退化,分泌的神经递质,和任何其他形式的变化。氧化应激、炎症、细胞凋亡,会引起缺血脑损伤的主要机制(10]。不同程度的改善氧化应激标志物被发现,细胞密度、神经细胞凋亡率,还分模型鼠与高压氧治疗后(120年)和抗氧化剂。目的是探索大脑缺氧损伤的机制,以专注于长期功能恢复受伤和受伤的大脑区域,和神经可塑性可能作为重要目标。
的利益冲突
作者证实无利益冲突的研究。
确认
这项工作是支持由中国自然科学基金会(国家自然科学基金委:31471120、31540076和31171123)。