突触和树突棘致病性目标阿尔茨海默氏症

文摘

突触信息接触的网站传输电或化学信号在大脑中。树突棘是突出在树突轴兴奋性突触。突触和树突棘是动态结构的可塑性被认为是学习与记忆的基础。难怪神经生物学家集中学习机制调节突触的结构和功能可塑性和树突棘为了理解并最终治疗神经紊乱展现学习和记忆的赤字。研究脑部疾病之一,突出功能突触和树突棘病理学是阿尔茨海默病(AD)。最近的研究揭示了分子病理机制突触和脊柱在广告,包括角色mislocalizedτ突触后的隔间。突触和树突棘病理学也观察到在其他神经退行性疾病。可能是一些常见的致病机制可能构成突触和树突棘病理学在神经退行性疾病。

1。介绍

人类大脑中的神经元的数量接近银河系中的恒星的数量。这些神经元使平均1000名接触者与其他神经元。结果是一个极其复杂的和复杂的网络由大约100万亿个突触。大脑中的神经元之间的通信发生主要通过突触之间形成突触前和突触后合作伙伴。快突触传递,有两种类型的突触:I型突触使用谷氨酸兴奋性神经递质,,而II型突触使用gamma-amino丁酸(GABA)作为主要的神经递质和抑制。虽然树突轴的主要位置抑制gaba ergic突触,树突棘,小膜突起从树突轴含有谷氨酸受体和突触后密度组件,兴奋性突触的主要位置。神经兴奋和抑制功能之间的平衡是建立在开发过程中神经兴奋性的稳态控制和保持到成年1- - - - - -4]。另一方面,神经兴奋和抑制之间的失衡已经与许多神经系统疾病包括癫痫(5,精神分裂症6),脆性X综合征(7),和自闭症8]。

信息可以存储在大脑中由多个突触机制,包括改变现有的结构和化学突触,形成新的突触,或消除旧的。这些突触可塑性被认为是大脑的学习和记忆的基础(9]。在电生理层面,突触可塑性是反映在过程称为长期势差现象(LTP)和长期抑郁(有限公司)10]。兴奋性突触包含AMPA和树突棘NMDA谷氨酸受体ionotropic本地化,与基底突触传递主要由AMPA受体介导。高突触活动打开门冬氨酸受体,导致长期的改变突触的突触后AMPA受体数量和LTP (11]。另外,低水平的突触刺激可以激活NMDA受体产生有限公司(12]。在形态层面,LTP通常与树突棘的增长有关,而公司可以诱发的突触后刺的AMPA受体和损失13- - - - - -19]。因此不足为奇突触开发、维护和可塑性在正常生理条件下经常与形态学变化和树突棘的数量(20.]。

在许多神经退行性疾病,特别是那些表现出认知障碍如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD),树突棘是在数量和形状改变最终的神经元死亡是观察。树突棘数量和形态的变化也在其他疾病自闭症、唐氏综合症、药物成瘾,脆性X综合征,精神分裂症20.- - - - - -24]。值得强调的是,变性的神经突触和树突棘是最早的特性在这些神经退行性疾病的条件下,在随后的神经元丢失。干预措施旨在保护神经系统的破坏这些疾病会因此更有效当突触和脊柱病理学阻止尽可能早。

综述的文章中,我们将总结最近的进步我们理解突触和树突棘病理的分子机制在神经退行性疾病,特别是在AD和PD。读者被称为一些优秀的先前的评论突触和树突棘病理学的观察神经障碍(22- - - - - -25]。

2。突触和树突棘病理学广告

广告是最常见的神经退行性疾病和老年痴呆的主要原因。几十年的密集的研究发现了淀粉样斑块和神经纤维缠结(非功能性测试)的病理特征,和可溶性淀粉样β(一个β)低聚物作为广告的病原体的主要候选人(26,27]。然而,淀粉样斑块之间的关连,非功能性测试的机制β低聚物可能导致认知障碍仍然缺乏定义的,并且没有有效治疗这种毁灭性的疾病。实质性证据积累了表明AD患者的记忆缺陷不关联与淀粉样斑块的负担;相反,突触标记的损失是一个更好的预测临床症状和疾病进展28]。一起使用广告动物模型的研究,这些研究,支持了假设广告可能是概念化的疾病突触失败(28]。

早期后期组织结构的研究表明,大脑与年龄相仿的对比组被测者相比,广告降低了大脑突触密度和皮层和海马树突棘的数量,主要脑区受到疾病的影响,更多的树突棘的损失降低精神状态(29日,30.]。这些研究结果表明,树突棘的逐步丧失与AD的发病机制直接相关,是疾病进展的一个好的指标。广告的转基因小鼠模型的研究表明,淀粉样斑块附近的,有戏剧性的脊柱损失和神经突萎缩症,结构性变化,可能导致改变神经元电路和大脑功能31日- - - - - -33]。进一步的研究表明,可溶性的积累β可能是罪魁祸首,导致树突棘的损失(34]。一个β是一个大的蛋白水解产物蛋白淀粉样前体蛋白(APP),由β,γ分泌酶裂解生产吗β和其他碎片的前体蛋白(35]。有趣的是,的形成和分泌β肽是由神经元活动积极监管,多余的一个β肽可以反过来抑制兴奋性突触传递到神经元产生β以及附近的神经元不产生β(36]。因此,活动依赖性的调制β通常生产可能参与负反馈调节循环抑制神经元过度活跃,这可能导致AD发病机制的障碍36]。在正常情况下,一个β单体可以通过蛋白水解酶如neprilysin,伴侣分子ApoE或溶酶体和蛋白酶体途径。然而,在病理条件下,可溶性β水平增加,导致的累积β低聚物,它可以进一步隔离为原纤丝在斑块和纤维27]。

几行,证据的支持β是广告的主要病原体。首先,基因研究家族性形式的广告已经确定了罕见的基因突变,导致广告通过改变生产或代谢β肽,导致他们的异常积累27,37]。可溶的β水平被发现与疾病相关进展和严重程度比淀粉样斑块或非功能性测试34]。第二,β寡聚物形成在体外合成肽,纯化培养细胞表达应用程序,或从AD病人的大脑皮层会诱发突触功能障碍和神经炎的变性38- - - - - -41]。第三,减少可溶性β水平使用一种免疫方法在老鼠救了认知障碍(广告模型42]。然而,尽管压倒性的支持证据,一个β假设如前所述的广告仍然面临挑战,因为几个高调的临床试验目标β失败了。

3所示。机制的突触和树突棘病理学广告

的分子机制β可能会导致突触损失和神经元死亡仍然不确定。一个β被发现与钙通道形成pore-like结构活动,这可能会干扰钙信号(43,44]。一个β也可以通过调节影响LTP和有限公司谷氨酸receptor-dependent信号通路(45- - - - - -47和触发异常的神经网络活动模式48]。一个β也可能导致线粒体功能障碍(49和溶酶体的失败50]。

最早的线索的机制β全身的培养神经元的突触功能障碍来自研究来源于Tg2576突变APP转基因小鼠(51]。在突触变化观察突触后车厢越来越少,越来越小,越来越扩大活跃的突触前车厢。值得注意的是,最早的可观察到的改变突触组件是减少psd - 95,这是一个主调节器装配和锚定的突触后密度组件(如谷氨酸受体亚基(52]。一个β被证明是毒剂造成这些突触变化自效果被γ分泌酶抑制剂治疗和应用程序合成一个戒律β野生型神经元(51]。类似的psd - 95相关的突触缺陷也观察到人类大脑广告样本(53]。的分子机制β影响psd - 95仍有待确定。研究果蝇模型表明,PAR-1激酶,苍蝇同系物的哺乳动物微管亲和力调节激酶(标志),可以直接使磷酸化苍蝇psd - 95同系物Dlg,这磷酸化事件造成移位的Dlg突触后膜(54]。PAR-1 /马克激酶激活应用程序或β在果蝇或哺乳动物的神经元55,56]。这将是有趣的测试是否标志着介质的至关重要β毒性对哺乳动物和树突棘突触。

重大进展我们理解的突触毒性的机制β已经发现一个吗β使用LTD-related信号机制来影响突触功能和树突棘的形态(45]。有限公司感应的原理机制之一是消除AMPA受体的突触后膜通过内吞作用。重要的之间的相似之处被发现β全身的突触变化和超表达的β导致脊柱密度和突触后AMPA受体数量减少,通过信号分子参与,p38 MAP激酶和磷酸酶等。重要的是,表达的AMPA受体的突变形式的抗拒LTD-driven内吞作用阻止了形态影响和突触抑郁引起的β(45]。本研究涉及AMPA受体的内吞作用的主要机制β导致突触功能障碍和随后的退化,但详细的分子机制尚不清楚。

最近的研究利用转基因小鼠模型的广告涉及microtubule-binding tau蛋白的毒性的主要中介β在突触后室和树突棘。虽然在广告τ异常一直观察,以形成非功能性测试的τ伴随斑块病理,和τ异常可引起神经退化没有斑块的病理和额颞叶痴呆病例(57,58),τ的直接参与β全身的突触和树突棘病理学最初可能显得奇怪,自从τ通常被认为是轴突的突触前蛋白质,主要是局部的。事实上,非功能性测试和淀粉样斑块之间的关系在疾病发病机理一直是源(引起相当大的争议37,59,60]。对小鼠的研究表明,这两种病变可能是因果关系。在转基因小鼠模型中,颅内注射合成一个β或交叉应用转基因小鼠与τ转基因老鼠,提升非功能性测试病理学(61年- - - - - -63年),和免疫程序/ Psn /τ三重转基因小鼠抗体β减少过度磷酸化τ的水平(64年]。这是与早期的研究一致表明,τ可以缓解β全身的神经毒性在培养的神经元65年]。综合来看,这些研究都支持了这样的观点,即广告的初始事件的积累有毒β肽,τ异常是一个主要的下游分子事件,导致疾病发病机理(37]。

τ异常出现在广告还不是很清楚。当前的努力都集中在τ的异常磷酸化的作用27]。以前的研究已经表明β可能会导致异常激活大量的激酶,包括细胞周期蛋白依赖性kinase-5 (CDK5) [66年,67年),菲英岛激酶(68年,69年),糖原合酶kinase-3beta (GSK3β)[70年],和马克[71年- - - - - -73年),所有这些都促进τhyperphosphorylation和可能影响突触结构和功能。然而,很少有在活的有机体内研究已经完成评估τ激酶和磷酸酶的角色赋予τ毒性和导致AD-related内存赤字。识别的相关激酶和磷酸酶将为广告提供了有吸引力的治疗靶点。

最近的研究表明,内生τ可以防止删除β全身的行为赤字鼠标广告模式表达人类应用,并阻止excitotoxin-induced nontransgenic和转基因小鼠神经功能障碍(74年]。由于当前数据支持突触后毒性的主要机制β行动导致学习和记忆赤字广告,本研究提出τ的可能性也在突触后室。事实上,在生理和病理条件下,τ被发现在树突(75年,76年],尽管水平的树突τ疾病条件下要高得多。τ是已知的相互作用通过其microtubule-binding域稳定微管和微管调节轴突运输。它有许多公认的磷酸化网站和AD患者变得过度磷酸化和转基因动物模型57,58]。除了磷酸化的观念会导致离解τ的微管,其他病理生理效应的分子事件是未知的。

最近的一项研究表明,磷酸化τ可能积聚在树突棘,它可能影响突触贩运和/或锚定的谷氨酸受体,从而影响突触后功能(76年]。有趣的是,这τ对突触功能的影响而不造成损失的突触发生或树突棘。这项研究揭示了关键作用为τ磷酸化导致τ定位错觉和随后的突触损伤,它确立了树突棘致病性τ的目标行动。另一项研究提供了进一步的机械的见解τ的树突功能(75年]。τ与菲英岛(77年),一种蛋白质酪氨酸激酶,可以使磷酸化τ和大脑的活动增加了广告78年]。Ittner等人表明,τ与菲英岛之间的相互作用导致了针对菲英岛树突棘,菲英岛可以使磷酸化NMDA受体亚基2 (GluR2),导致稳定GluR2和psd - 95之间的相互作用和增强会引起。τ还显示了强相互作用与psd - 95,提供进一步支持树突τ的作用除了其轴突的函数。重要的是,应用程序/ A的毒性作用β被干扰衰减GluR2 / psd - 95与cell-permeable肽(75年,支持树突tau-mediated菲英岛招聘和GluR2 / psd - 95交互授予β在postsynapse毒性。

因此,一个“τ假说”提出了基于这些最近的结果;一个β触发器的磷酸化τ,导致τ分离微管和积累的树突隔间。磷酸化τ展品与菲英岛更强的互动,从而促进针对菲英岛的树突棘。针对菲英岛神经元突触后密度糖分会让NMDA受体和呈现更容易的毒性β在突触后车厢79年]。它还有待决定τ变得过度磷酸化原位在树突棘的结果改变激酶/磷酸酶活动,或者其他地方变得过度磷酸化,然后运送到树突棘。然而,针对tau-dependent通路,例如,通过减少τ蛋白水平,抑制τ激酶活动,或增加磷酸酶活动,将是合适的治疗广告的新方法。

总之,我们可以考虑的毒性作用β在神经元突触和树突棘作为一个正常的生理过程失败,而不是一些病理过程的疾病过程。一个β在大脑中不断产生,其生产可以通过神经刺激的活动。一个β可以使用LTD-related活跃神经元反馈机制来调节神经活动,例如,通过促进AMPAR删除。这个过程通常作为体内平衡机制抑制神经元hyperactivation。然而,在疾病过程中积累的β技巧的平衡这一过程对突触过度抑郁和AMPAR去除,导致突触和脊柱损失(图1)。的分子机制β毒性对突触和树突棘刚刚开始被阐明。我们建议的信号级联βτ和psd - 95,包括τ激酶如PAR-1 /马克和其活化激酶LKB1,可能涉及(图1)。

4所示。可能Nonneuronal贡献突触和脊柱病理学在广告

尽管大部分研究的机制β毒性突触和刺“neuron-centric”方法,值得注意的是,其他nonneuronal大脑细胞类型中扮演关键的角色在开发过程中突触的形成和成熟,和类似的机制可能在成人大脑调节的影响β在神经元突触和树突棘。

除了提供营养因素神经元,神经胶质细胞已被证明在调节神经元迁移发挥关键作用,轴突引导,突触的形成80年]。在定性良好的情况下,星形胶质细胞被证明秘密信号,诱导突触形成的视网膜神经节细胞(RGCs)。一个家庭的细胞外基质蛋白称为血小板反应蛋白(tsp)被确认为synaptogenic信号来自星形胶质细胞(81年]。TSP受体从神经元参与突触发生被发现钙通道亚基α2δ1 (82年]。有趣的是,神经突触形成的茶匙postsynaptically沉默是由于缺乏表面AMPA受体,而由星形胶质细胞条件培养液postsynaptically活跃,表明额外的因素是由星形胶质细胞分泌的控制突触强度和可塑性83年]。这些额外的因素目前未知的身份。同时,突触是多余的在开发期间,和额外的突触或弱突触是消除由星形胶质细胞信号过程中,导致神经元(古典补体蛋白C1q84年]。除了分泌因素,星形胶质细胞可以使用contact-mediated调节突触的形成机制。星形胶质细胞也调节树突棘形态通过contact-mediated机制涉及双向ephrin / EphA信号。例如,在海马星形胶质细胞表达ephrin A3,而神经元表达ephrin受体EphA4。微扰ephrin / EphA信号导致脊柱缺陷形成和成熟85年]。一个人可以想象astrocyte-neuron交互的中断β通过上述机制可能影响突触和脊柱形态。在这方面,有趣的是,最近的一项研究表明,lentiviral-mediated交付EphB2表达式构造的齿状回没说完转基因老鼠在NMDA扭转赤字receptor-dependent LTP和记忆障碍86年]。是否有胶质参与此实验设置没有被检查。

其他小胶质细胞在大脑中丰富的胶质细胞。不同于星形胶质细胞,这些细胞是中胚层起源的。小胶质细胞的作用在疾病发病机理的广告和其他神经退行性疾病是非常复杂的和有争议的87年,88年]。这可能与大脑中这些细胞的各种活动。与广告相关的发病机制,小胶质细胞可以促进β间隙,释放抗炎细胞因子,神经营养因子一方面,他们也可以影响补体系统的激活和取消突触和刺另一方面88年]。因此小胶质细胞可以发挥神经保护和神经退行性影响,根据强度、时间和持续时间的激活。成像研究表明,活化的小胶质细胞被发现在MCI患者89年是早期的事件),这表明神经炎症疾病过程。符合这一发现,观察小胶质激活早期tauopathy小鼠模型,前非功能性测试并发与突触形成和大约损失和突触功能障碍[90年]。有趣的是,服用免疫抑制剂吸收FK506年轻老鼠减毒τ病理学和增加寿命,表明小胶质细胞激活可能导致疾病。在另一个广告小鼠模型表达E693Δ突变导致广告通过增强β没有fibrillization齐聚反应,发现老鼠显示年龄相关性intraneuronal积累β低聚物在8个月左右,当异常τ磷酸化,并观察海马突触可塑性和记忆障碍。然而,从12个月,观察小胶质激活星形胶质细胞激活从18个月,和神经损失在24个月(91年]。尚不清楚在这种情况下小胶质和星形胶质细胞激活是否起着神经退行性的作用或作为神经保护的一部分,补偿反应。

尽管大量的文献记录的有害作用小胶质细胞和星形胶质细胞的激活在疾病过程中,这些细胞对神经元希思在开发过程中很重要,后来在成年生活。例如,提出了小胶质细胞发挥监督作用,不断监测和遥感突触健康(92年),除了关键角色,星形胶质细胞在突触形成如前所述,这些细胞也可以控制细胞外谷氨酸水平,去除多余细胞外K⁺,释放gliotransmitters、储存葡萄糖转变成乳酸作为神经元的能量来源,和清除活性氧来防止氧化损害88年]。鉴于这些神经胶质神经元功能和健康的重要角色,可能损害的神经胶质细胞β最终可能同样有害影响神经元。事实上,有证据表明,神经胶质细胞可以释放活性氧在β接触(93年],glial-released细胞因子可能会触发一个信号的过程,促进τhyperphosphorylation [94年]。因此,一个可能的障碍神经胶质细胞在AD发病机制中的作用应该考虑,特别是在疾病的早期阶段流程(图2)。

5。结论和未来的发展方向

突触和树突棘病理学观察在神经退行性疾病的早期神经死亡是很明显的,表明这些细胞位置代表致病性病原体网站的行动在疾病过程的早期。至少在广告中,有令人信服的证据支持突触的致病作用和树突棘异常。一个有趣的可能性是,在广告中,突触的形态和功能缺陷和树突棘PD的发病机制中发挥重要作用。事实上,在突触可塑性改变由LTP和有限公司是在PD,和一些家族PD-associated基因已经被证明能够影响突触(和树突棘的结构和功能95年,96年]。检查是否因此会有意思LTP -和LTD-related信号机制参与PINK1 / Parkin-induced突触和树突棘的变化。在这方面,这也将是有趣的测试的潜在作用在调节突触的树突τFPD基因的影响。尤其相关,鉴于τ的识别作为帕金森病的易感性因素(97年]。沿着这些方向未来的研究可能会导致共同发病的分子机制的识别广告,PD,可能还有其他神经疾病和提供新的治疗策略。

确认

这项研究由院长博士后奖学金支持,斯坦福大学医学院(w . Yu),脑部疾病奖麦克奈特捐赠基金的神经科学(b . Lu),和美国国立卫生研究院的资助。陆R01MH080378和R01AR054926 (b)。

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