控制和调节突触前Ionotropic受体飙升套牢可塑性的规则

文摘

一生中,活动依赖性神经元连接强度的变化使大脑提炼神经电路和基于经验学习。符合预测由赫,突触强度可以修改根据动作电位的毫秒时间发射(STDP)。突触可塑性的符号取决于飙升突触前和突触后神经元。Ionotropic神经递质受体,NMDA受体和烟碱乙酰胆碱受体等密切参与制定的规则突触加强和削弱。此外,定时规则STDP内突触并不固定。他们可以改变位于ionotropic受体激活,或接近,突触。在这里,我们将重点研究发现网络行为控制和调节时间规则STDP通过激活突触前ionotropic受体。此外,我们将讨论不同类型的ionotropic受体之间的相互作用如何创建“时间”窗口中特定时间规则导致突触变化。

1。介绍

在神经科学的核心问题是记忆是如何形成并储存在大脑。在实验室动物身上所做的研究表明,学习发生在活动依赖性突触强度修改(1]。鉴于我们的许多记忆的自然顺序,也许不足为奇的时间顺序神经元突触可塑性的活动是一个关键的决定因素。突触前和突触后的顺序动作电位在一毫秒时间内发射窗口导致加强或削弱突触(2- - - - - -6]。突触可塑性的时机原则也适用于人类突触(7]。

的参与突触后ionotropic n -甲基- d受体(NMDARs)突触可塑性和spike-timing-dependent可塑性(STDP)已经建立(8]。重合前和突触后发射探测到突触后NMDARs (post-NMDARs)承担的角色符合探测器由于多个要求激活,包括谷氨酸的绑定,一个信号的突触前的活动,和两极化,突触后活动的一个信号。的两极化的受体是必要的为了消除镁离子(毫克^{2 +})挡住了通道孔隙hyperpolarised势(9),被认为是由反向传播的躯体动作电位(10]。激活postNMDARs然后允许钙(Ca的涌入^{2 +}),它可以启动细胞内Ca^{2 +}端依赖机制导致瞬态或持久的突触强度的变化通过突触后的变化α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole丙酸受体(AMPARs)表达和磷酸化。

时间规则spike-timing-dependent可塑性为每个突触(STDP)是不一样的;存在多样性取决于大脑区域,神经元类型和位置以及树突(11- - - - - -14]。少年啮齿动物海马的突触修改窗口仅限于约40 ms (14- - - - - -17)和一把锋利的开关方向的突触变化存在0毫秒时间间隔内。在皮层锥体神经元,颞STDP窗口的形状取决于沿顶树突突触的位置(12]。第五层(L)锥体神经元,近端和远端神经突触展览累进军事转变时机要求长期势差现象的归纳(LTP)和长期抑郁(有限公司)18,19]。这些差异在时间规则的机制依赖于突触后Ca^{2 +}动态重新传播引起的动作电位:在近端树突突触位置经历尖锐树突Ca^{2 +}比远端动态突触由于扩大动作电位的远端树突(10,18- - - - - -21]。由于树突两极化,更多的Ca^{2 +}通过NMDARs进入突触后神经元电压门控钙^{2 +}通道(VGCCs) (10,18]。

近年来,它已成为明显,Ca之外的其他因素^{2 +}通过postNMDARs控制STDP涌入以及导致时间规则的多样性glutamatergic突触(22,23]。尤其是突触前ionotropic受体,如NMDARs和烟碱乙酰胆碱受体(乙酰胆),可以确定时间在STDP规则和可塑性的符号。突触前ionotropic受体位于突触前终端适合影响突触传递的有效性直接影响神经递质释放(24- - - - - -26]。短期和长期活动依赖性突触的疗效至关重要的调制调节整个神经系统的信息流动和被牵涉进很多神经过程,包括学习。

数的presynaptically位于ionotropic谷氨酸receptors-AMPARs, kainate受体(卡尔斯)和NMDARs-it据报道,他们不仅调节神经递质释放,但也参与突触强度的短期和长期的修改(27]。例如,海马CA3苔藓纤维突触上锥体神经元显示频率便利化秒时间尺度,包括激活突触前kainate受体(28]。在一分钟的时间尺度,这些突触前kainate受体参与LTP的感应29日]。然而,在这些研究中,突触前kainate受体的作用的时序规则spike-timing-dependent可塑性不考虑。

2。突触前NMDA Receptor-Dependent Spike-Timing-Dependent可塑性

有丰富的解剖和生理的证据存在的突触前NMDARs (pre-NMDARs)哺乳动物大脑皮层(30.),和许多noncortical领域包括纹状体(31日,32),海马(33- - - - - -35)和小脑36- - - - - -38]。生理存在的证据preNMDARs来自观察到激活NMDARs可能导致发射机释放的变化(39]。现在清楚的是,preNMDARs不仅参与调节发射器释放,但也有一个突出的作用在突触可塑性30.,40]。事实上,在一些皮质,spike-timing-dependent突触抑郁症(tLTD)完全取决于preNMDARs而不是postNMDARs。

的参与preNMDARs STDP首次显示在连接的双视觉皮层L5锥体神经元之间的突触(41]。在这些突触,突触后神经元的刺激协议被带到飙升前突触前神经元(post-before-pre)诱导tLTD NMDA拮抗剂,敏感。CV-analysis和减少短期抑郁症伴随tLTD表明突触前表达机制。作者推断,因为前和突触后活动所需tLTD感应,但表达是突触前,需要逆行信使。主要候选人是内源性大麻素(eCB)逆行使者,能够调节突触前神经递质释放通过CB1受体(CB1R)位于突触前终端(威尔逊和Nicoll [42])。tLTD确实发现依赖欧洲央行的信号,因为它被CB1受体拮抗剂AM251。欧洲央行释放神经元通常是由细胞内钙的增加^{2 +}浓度(DiMarzo [43,44])。事实上,突触后^{2 +}螯合物与细胞内BAPTA阻塞tLTD的感应。突触前活动仅存在CB1R没有突触后受体激动剂究飙升导致eCB-dependent有限公司(cLTD),表明tLTD突触后活动的要求只会引发央行的释放。

令人惊讶的是,浴cLTD仍敏感应用NMDAR拮抗剂,但是因为cLTD是独立于突触后的活动,不太可能NMDARs位于postsynaptically,因为这些不会没有突触后去极化激活。此外,NMDAR刺激导致mEPSC频率的增加,暗示preNMDARs presynaptically。基于这些观察,作者得出结论,最简洁的解释是,NMDARs参与tLTD位于presynaptically。

更多报道preNMDAR-dependent tLTD在视觉皮层45)和躯体感觉皮层(46随后。那里,tLTD浴也证明是敏感应用NMDAR拮抗剂,但独立postNMDARs,自tLTD坚持postNMDARs被加载时突触后神经元与use-dependent NMDAR阻滞剂mk - 80145,46)或超极化突触后神经元的突触前峰值(46]。的non-postsynaptic NMDARs被认为是距离的观察效果presynaptically NMDAR刺激自发兴奋性突触后电流的频率(EPSCs) [45)和诱发的振幅AMPAR-mediated EPSCs [46),或通过免疫组织化学(45]。

定证明NMDARs参与tLTD确实是位于突触前神经元来自一个优雅的啮齿动物桶皮层的研究(23),STDP在感官须地图形成中发挥作用(47]。在L4 L2/3突触,pre-before-post感应协议诱导套牢LTP (tLTP)和反向(post-before-pre)诱导套牢。Rodriguez-Moreno和Paulsen23]表明,突触后mk - 801 tLTP阻塞,但不是tLTD而突触前mk - 801 tLTD阻塞,但不是tLTP。这些结果表明,tLTP tLTD NMDARs依赖不同,即postNMDARs和preNMDARs分别。

需要注意的是,大多数的例子tLTD上面报道认为是由NMDARs位于,或至少接近,突触终端,由于观察NMDAR刺激对发射机释放的影响(41,45,46]。这背后的原因是细胞内钙的增加^{2 +}NMDAR激活后是微观——或者nanodomains空间有限,因此为了NMDAR激活影响Ca^{2 +}敏感器释放过程(48),这些受体必须躺靠近突触终端。这种假设的合法性受到质疑,然而,最近发现阈下的去极化激活后somatodendritic NMDARs会影响轴突Ca^{2 +}通过招聘VGCCs[水平49]。此外,后续研究中未能检测到轴突Ca的变化^{2 +}水平时直接应用NMDA视觉皮层L5锥体神经元的轴突隔间(50]。这些新见解时呼吁一些谨慎解读NMDAR-mediated对突触传递的影响。因此,尽管它仍然难以想象如此somatodendritic NMDARs在突触前神经元会被tLTD感应模式用在上面的研究中,他们的参与,不能被排除在外。

到目前为止,所有形式的皮质preNMDAR-dependent STDP报道文献中涉及tLTD [23,41,45,46,51),所以还不知道这些突触前受体也可以调解tLTP。然而,杜吉德和智能报道一种中间形式的LTP篮子和星状细胞的抑制突触到小脑浦肯野细胞;配对突触前和突触后两极化的飙升导致短时间内(2 - 3分钟)depolarisation-induced抑制抑制(DSI),紧随其后的是一个长时间(15分钟)的“抑制depolarisation-induced势差”(DPI) [37]。DPI与形式的preNMDAR-dependent可塑性上面提到的有相似之处。首先,DPI感应预处理和突触后还需要相关的活动。其次,DPI依赖preNMDARs因为它被AP-5废除,但突触后浦肯野细胞不表达NMDARs在这个年龄(52]。此外,NMDAR子单元colocalised GAD65/67和synaptophysin,强烈建议NMDARs位于突触前终端。这些结果表明,突触活动——和preNMDAR-dependent可塑性也可以参与其余突触(37]。

在突触前终端参与NMDARs STDP底层感应的本质提出了疑问和表达机制;首先,如何preNMDARs成为激活?其次,如何preNMDAR激活导致持久的突触效能的变化吗?第三,表达的改变在哪里?在所有上面提到的例子,tLTD伴随着短期的可塑性变化。这最有可能反映了变化释放概率,指着一个突触前的表达式。它不可能是突触前涌入的Ca^{2 +}通过激活preNMDARs触发释放概率的持久的改变。到目前为止,这种NMDAR-mediated Ca的确切机制^{2 +}涌入能引起这种变化没有直接调查,所以第二个问题的答案仍然是难以捉摸的。

preNMDARs激活吗?如前所述,NMDARs既需要两极化和绑定的谷氨酸激活。突触前动作电位preNMDARs发射提供了一个明显的两极化的来源,但谷氨酸作用于这些受体的来源是不那么明显。许多可能的来源可以被识别(图1)。首先,随着其他突触前神经末梢,preNMDARs可以激活通过神经递质释放相同的神经受体本身的终端,从而作为受体(24,26,39]。另外,谷氨酸可能postsynaptically公布,作为激活preNMDARs逆行信号。最后,谷氨酸可以来自突触外来源,如从突触附近溢出或谷氨酸释放从附近的病患过程。

乍一看,一个角色为preNMDARs auto-receptors glutamatergic终端上似乎不太可能,因为当谷氨酸释放的终端受体位于preNMDARs已经达到,两极化的导致其版本可能已经结束了。因此,毫克^{2 +}不会离开通道一旦谷氨酸受体。然而,tLTD鼠标的preNMDARs桶皮层L4 L2/3突触取决于被证明含有NR2C / D单元(51少),已知电压特异性(53]。因此,他们可能会适合tLTD preNMDARs这种形式,能够激活谷氨酸结合时,即使没有一个强大的两极化。但tLTD并不总是依赖于电压特异性NMDARs少;preNMDAR-dependent tLTD在老鼠L5 L5视觉皮层锥体神经元突触和鼠标L2/3水平连接在筒皮层依赖NR2B subunit-containing NMDARs,往往有更高的电压依赖性(53]。因为NMDARs heteromeric结构,它仍然是可能的,其他NMDAR子单元与NR2B coassemble使受体减少电压敏感。如果preNMDAR-dependent tLTD依赖NMDARs电压灵敏度较低,谷氨酸绑定只有轻微的两极化的可以满足通道开放和preNMDARs auto-receptors毕竟函数。

PreNMDARs也可以激活postsynaptically谷氨酸释放,这将确保NMDARs谷氨酸绑定时突触前动作电位(54]。这是显示在浦肯野细胞中间神经元突触的DPI (37]。由于这些突触是gaba ergic, preNMDARs不会充当auto-receptors。通过药物阻断谷氨酸EAAT-mediated再摄取,假设测试逆行突触后释放谷氨酸能激活preNMDARs。符合这一假说,阈下短突触后两极化的诱导DPI当结合突触前尖峰。因此,作者认为postsynaptically释放谷氨酸可能负责激活preNMDARs这种形式的可塑性。尽管树突谷氨酸释放据报道在皮质锥体神经元(55),到目前为止没有调查是否preNMDAR-dependent tLTD也依赖于逆行谷氨酸信号。

谷氨酸的来源也可能在突触之外。溢出从邻近glutamatergic突触前已经提出的谷氨酸在其他形式的preNMDAR-dependent可塑性56,57]。然而,在这些研究邻近glutamatergic时显式地刺激突触可塑性归纳。因此,在一个特定的突触tLTD preNMDARs将只发生如果邻国glutamatergic突触活动。

或者,可以星形胶质细胞谷氨酸的一个潜在来源。近年来,它已成为明显,神经胶质细胞密切参与了神经活动的主动控制,突触传递和可塑性58]。这导致三方突触的概念(58- - - - - -60),沟通不仅限于前置和突触后神经元的元素,但是,还有一个神经元和星形胶质细胞鞘突触之间的双向通信。这样的潜在重要性astrocyte-neuron沟通对突触可塑性是展示了最近的一项研究表明,星形释放神经调质D-serine在谢弗LTP所需抵押品突触在CA1锥体神经元(61年),尽管这并非没有争议62年]。不是不可想象的星形胶质细胞在preNMDAR-dependent实现一个类似的角色tLTD通过释放谷氨酸。事实上,星形胶质细胞已报告有必要的细胞内可供自由支配的机械调节胞外分泌的谷氨酸(63年]等astrocyte-derived谷氨酸可以容易地激活preNMDARs [33]。有趣的是,preNMDARs曾被观察到在突触前extrasynaptic地区终端密切同glutamate-containing synaptic-like微泡在病患过程(33]。

如何从星形胶质细胞谷氨酸释放了吗?星形胶质细胞表达CB1受体在刺激可以引发细胞内钙增加^{2 +}水平导致谷氨酸释放(64年,65年]。因此,央行公布的postsynaptically可能附近的病患提供信号的突触后活动流程。事实上,postsynaptically央行公布已被证明加强在海马突触谷氨酸诱导释放星形胶质细胞进而激活突触前metabotropic谷氨酸受体(65年,66年]。自从preNMDAR-dependent tLTD在老鼠L5 L5视觉皮层突触(41),鼠L4 L2/3桶皮质突触(46),和鼠标L2/3 L2/3桶皮质突触(51),依靠欧洲央行的信号,欧洲央行信号可能preNMDAR-dependent可塑性的普遍机制,服务从星形胶质细胞引起谷氨酸释放。

事件发生的顺序,必须发生在欧洲央行——preNMDAR-dependent tLTD将如下;首先在post-before-pre活动突触后神经元峰值,使突触后细胞内钙的增加^{2 +}的水平,导致突触后央行释放。激活的星形央行受体诱导细胞内钙的增加^{2 +}水平导致的星形胶质细胞释放谷氨酸结合preNMDARs。相关的两极化的突触前动作电位后然后激活preNMDARs随后涌入的Ca^{2 +}引发了一些迄今为止未知的细胞内机制,导致谷氨酸释放的持续减少。这个场景中有一个明显的困难;这一事实preNMDAR-dependent tLTD可以诱导使用pre-before-post配对时间间隔只有几毫秒将严重限制这种模型中所有必要的步骤。这个问题可以通过考虑到病患Ca的时间进程来解决^{2 +}信号,通常发生在一秒时间尺度(67年- - - - - -70年]。因此,eCB-mediated Ca^{2 +}在星形胶质细胞诱导信号中的第一个配对可塑性感应协议可能确保谷氨酸水平升高在随后的配对。确实的证据,这一系列事件从突触后央行释放preNMDAR激活星形谷氨酸释放等待实验测试。

最近,巴纳吉et al。(51报道称,在鼠标桶皮层L4 L2/3突触,preNMDAR-dependent tLTD是央行独立。这些结果提出问题的其他信号机制可以在这里玩。一个候选人分子一氧化氮(NO),它已被证明在preNMDAR-dependent小脑中发挥作用有限公司(36]。事实上,没有被卷入调停的突触前成分在同一桶tLTP皮层L4 L2/3突触在老鼠71年]。没有来自于突触后神经元突触后反应两极化的释放。应用程序的一个没有捐赠者导致微型EPSC频率的增加,表明突触前行动,表明没有确实是采用逆行信使在这些突触。因为没有也已被证明能够引起水泡谷氨酸释放由星形胶质细胞(72年),有可能preNMDAR-dependent tLTD在星形胶质细胞的小鼠大脑发生通过招聘没有信号。

最后一个问题,讨论tLTD对频率的依赖关系。桶的皮层tLTD L4 L2/3突触(46)和视觉皮层L5 tLTD L5神经突触(41)两种情况下的preNMDAR-dependent可塑性,共享许多相似之处;都需要专门的预处理和突触后活动,都表达了presynaptically,都需要激活CB1Rs和preNMDARs。然而,似乎存在一些差异。最重要的是,[杜吉德和Sjostrom指出的54),在CB1受体激动剂的存在,cLTD可以诱导在桶皮层L4 L2/3列车突触的突触前刺激高(30 Hz)或交货频率低(0.1赫兹)(46]。这不是在L5视觉皮层神经元,cLTD只是诱导在刺激频率高于15赫兹(41]。后者发现是有趣的,因为t有限公司在这个突触可以被诱导在低(0.1赫兹)post-before-pre配对频率。这表明,在较低刺激频率,需要一些额外的机制除了央行信号。杜吉德[和Sjostrom提出的可能,54),tLTD在低刺激频率依赖于额外的逆行信号从突触后细胞。到目前为止,这些额外的本质信使只能猜测,但不可能调查的参与将会是一个很好的起点。

总之,这些结果表明,preNMDARs通常需要其他信号分子的参与或信使系统履行其角色,可塑性。重要的是要知道正是导致preNMDAR激活STDP感应期间,像计算后果的角色preNMDAR-dependent tLTD信息处理。PreNMDARs功能auto-receptors意味着他们是突触的特定内在活动的探测器。然而,如果preNMDARs激活谷氨酸从邻近细胞,preNMDAR-dependent tLTD将不仅反映了一致和突触后活动,但也同时活动的神经元和星形胶质细胞可能在周围网络。

3所示。调制的套牢可塑性突触前烟碱乙酰胆碱受体

乙酰胆碱(ACh)的一个主要在大脑中神经递质参与调节神经网络活动。乙酰胆碱的影响是由两种类型的受体;的metabotropic毒蕈碱的受体(mAChRs)和ionotropic乙酰胆。乙酰胆是离子通道开放的绑定,允许多个离子物种的大量涌入,尤其是钠和钙,导致膜两极化。脑乙酰胆是由多个亚基,要么heteromeric的组合α(2 - 10)和β(2 - 4)单元或homopentamers组成的α7单元。精确的亚基组成的生物物理(Ca有着深远的影响^{2 +}渗透率、动力学)和药理性质(受体的亲和力,脱敏)(73年,74年]。这些受体存在于整个大脑,经常发现在somatodendritic位置,影响细胞的兴奋性。然而,正如NMDARs乙酰胆也可以发现在几个脑区突触前终端,在那里他们直接调节兴奋glutamatergic传输(75年- - - - - -81年]。大多数这些突触前乙酰包含α7亚基(77年),从而高度Ca^{2 +}渗透(82年),适合调节突触囊泡的释放。

激活突触前乙酰胆可以诱导突触可塑性78年]。在腹侧被盖区(VTA)中脑边缘多巴胺系统的处理,参与奖励glutamatergic突触在多巴胺神经元可以接受LTP搭配突触后激活突触前激活时,类似于皮质glutamatergic突触(78年,83年]。刺激这些突触的突触前乙酰LTP被诱导产生的尼古丁也当这个激活恰逢突触后活动78年]。的LTP是诱导与水平的提高引起的兴奋性突触传递乙酰胆激活。TTX这些对突触传递的影响不敏感,这表明涉及的乙酰胆位于或接近突触前终端。兴奋性突触传递和nicotine-induced LTP的变化都是由α7 subunit-containing乙酰胆。身上观察到尼古丁诱导下,对DA神经元LTP glutamatergic输入取决于NMDAR激活,这要求突触后两极化的移除毫克^{2 +}封锁。这种两极化的可以提供的多巴胺神经元突触后乙酰胆。最近表明,预处理以及突触后乙酰胆在腹侧被盖区参与增加glutamatergic突触功能,并启动glutamatergic突触可塑性(84年),这可能是一个重要的,早期神经适应尼古丁奖励和强化。

乙酰胆还可以调节STDP的规则,从上游位置比突触前终端(22]。鼠标L5锥体神经元的内侧前额叶皮质(mPFC),配对突触前和突触后活动每隔5 ms诱导长期加强glutamatergic输入(22]。乙酰胆与尼古丁刺激时,tLTP被淘汰和萧条的兴奋性输入观察。烟碱调制的可塑性被废除的抑制剂伽马氨基丁酸(GABA类型_一个)受体,表明尼古丁的影响是由于对突触前中间神经元的行为。PFC L5中发现不同类型的gaba ergic中间神经元表达乙酰胆时,激活这些神经元在soma尼古丁是礼物。因此,乙酰刺激增强gaba ergic输入L5锥体神经元树突,导致减少了Ca^{2 +}入口在动作电位从soma(反向传播22,85年]。增加树突burst-like刺激动作电位传播的锥体神经元突触后Ca的尼古丁可以恢复^{2 +}媲美的水平没有尼古丁,以及恢复STDP,表明强烈的刺激突触后可以克服烟碱调制。因此,激活mPFC表达的乙酰中间神经元,抑制树突STDP可以改变感应的规则。

在小鼠海马,套牢可塑性可以通过一个类似招聘调制的抑制乙酰胆在突触前中间神经元86年]。乙酰活动可以双向调节的可塑性,突触改变的迹象是极度依赖的时机和本地化乙酰激活。在CA1锥体神经元,将高频刺激(HFS)谢弗络脉与突触后两极化导致短期增强作用(STP)这些突触(86年]。mAChRs被阿托品,一阵疼在细胞的树突区域塑性诱导了STP成LTP (86年]。这种效果是由于刺激突触后α7 subunit-containing乙酰胆。然而,如果ACh粉扑旨在邻近连接中间神经原,再也不能诱导STP相同的协议。此外,刺激乙酰胆在附近的中间神经元更强的可塑性感应协议,能够诱导LTP在控制条件下,LTP转换成STP (86年]。这表明时间和本地化的海马乙酰胆活动可以决定LTP会发生。虽然作者没有进一步研究可塑性的机制封锁interneuronal乙酰激活,人们很容易推测结果增加抑制性输入减少突触后Ca^{2 +}信号在CA1锥体神经元以类似的方式在L5神经元的mPFC22]。塑性诱导的HFS中不涉及传播动作电位,但增加的抑制作用可能会减少突触后压敏电阻器的激活渠道如NMDARs和VGCCs,否则被激活,促进突触。

突触可塑性是认知功能至关重要。海马的突触可塑性与记忆形成有关和突触可塑性的PFC与注意和工作记忆(直接相关87年]。激活乙酰突触可塑性改变过程的皮质和海马神经元网络。通过改变Ca^{2 +}动态顶树突的活跃的树突信号中,乙酰胆可能影响胞体和远端神经突触之间的通信。这可能会影响大脑皮层神经网络的信息处理。另外,乙酰可能为神经网络提供选择局部调节突触可塑性,允许特定的神经元或一个特定的突触反应不同于周围电路的平均86年]。

由突触前乙酰激活是什么来源ACh的?内源性胆碱能信号发生在多个时间尺度,从数秒到数分钟内(88年]。解剖学的证据表明,在啮齿动物和人类的大脑皮层胆碱能神经终端建立经典突触密切不是突触前和突触后结构(89年,90年],但是直接的生理功能在大脑皮层胆碱能突触传递的证据是缺乏的。在海马体中,由胆碱能突触电流传输和快α7 subunit-containing乙酰已观察到中间神经元,但没有锥体神经元91年]。慢,主音的乙酰胆碱释放模式可能作用于神经元以扩散的方式,尽管ACh迅速分解大量的乙酰胆碱酯酶水平的大脑皮层(92年]。快速相位的ACh变化是否行动直接或以扩散的方式尚不清楚。最近在interpeduncular核结果表明,高频(20 - 50 Hz)刺激ACh最终产生突触后神经元nAChR-mediated通过体积响应传输(93年,94年]。无论如何,上述调查结果表明,在快或慢ACh信号STDP的规则可能会改变短或更长的时间。

4所示。潜在的突触前在STDP Ionotropic受体之间的相互作用

突触可以表达多种影响突触的突触前ionotropic受体功能和不同类型的ionotropic受体可以在突触前级交互。例如,激活突触前ionotropic purinergic P2X受体增强谷氨酸释放的激活α7-containing乙酰胆鼠大脑皮层上共存glutamatergic终端(95年]。考虑preNMDARs的参与和突触前STDP乙酰胆,这将是有趣的研究是否这两种受体也可以发现在同一突触终端和如果是这样,是否可能发生类似乙酰胆与NMDARs相互作用。直接证据coexpression突触前乙酰和NMDARs是我们的知识仅限于一个研究大鼠初级皮层文化。在那里,轴突α7乙酰发现调节preNMDAR表达,暗示突触前α7乙酰胆/ NMDAR相互作用在突触发育和可塑性96年]。

这些受体在出生后动物的证据co-expression是间接的。首先,在大鼠纹状体,层次包含突触前谷氨酸预测α7 subunit-containing乙酰胆,在刺激引起谷氨酸释放(97年]。研究结果表明,通过微量透析可把时程延长NMDARs可以提高谷氨酸释放在这方面,作者提出是由于激活preNMDARs cortico-striatal神经末梢(31日]。其次,在大鼠海马突触前α7 subunit-containing乙酰已报告存在兴奋性突触前终端(98年),他们自发和诱发谷氨酸释放增加99年]。这些可能是相同的突触发射机release-modulating preNMDARs已报告在许多场合(33- - - - - -35]。最后,在大脑皮层的preNMDAR-dependent形式tLTD上面描述的观察,突触前乙酰胆也被报道(One hundred.]。因此,存在一些候选人突触的突触前NMDARs co-expression乙酰胆。

Co-expression这些突触前ionotropic受体可能有几个不同的,虽然不是相互排斥的,STDP后果。首先,从突触前乙酰促进LTP,但preNMDARs控制有限公司,是一个激动人心的竞争发生的潜在的增强作用和抑郁之间在突触前终端机制。必须指出,然而,所有例子的突触前乙酰促进LTP non-cortical(海马体,VTA)和促进preNMDARS皮质。其次,协同相互作用可能发生。最显著的相似性乙酰和NMDARs是他们都是渗透Ca^{2 +}。事实上,激活后,α7 subunit-containing乙酰允许Ca^{2 +}涌入,竞争对手NMDARs [82年]。不过NMDARs的重要区别是,乙酰没有压敏电阻器毫克^{2 +}块。因此,激活的乙酰胆直接导致Ca静止膜电位^{2 +}不需要两极化的涌入。在去极化的潜力(> 0 mV),然而,一个毫克^{2 +}端依赖内向整流发生在乙酰限制流动的电流非常低的水平(82年,101年]。在这个意义上,活动的乙酰和NMDARs可能相互补充,代理在或多或少不同的膜电位范围。

第三,直接交互的一个受体的活性影响其他可能存在。如果NMDARs和乙酰突触终端同时表示,当地的胞内毫克^{2 +}水平可能导致直接乙酰和NMDARs之间的互动;激活NMDARs可以在细胞内浓度中大幅增加的免费毫克^{2 +}(102年]。这尤其影响α7 subunit-containing乙酰胆,有更强的Mg^{2 +}端依赖内向整流比β2 subunit-containing乙酰胆(101年]。因此,在去极化的潜力,增加毫克^{2 +}水平NMDAR激活后可以采取行动,抑制乙酰胆和限制进一步的Ca^{2 +}通过流入α7 subunit-containing乙酰胆。这串扰可能代表一种手段迅速崛起在细胞内Ca^{2 +}浓度通过激活NMDARs和乙酰可以严格的控制,这样细胞内Ca^{2 +}重载是避免103年]。这种控制Ca^{2 +}信号可能是非常重要的对于可塑性过程事实上,coregulation突触后细胞内Ca^{2 +}由NMDARs水平,α控制提出了突触可塑性(7-containing乙酰胆104年]。

逆,乙酰影响NMDARs的活动,也是可能的,尽管是间接通过细胞内信号通路。它已被证明α7-containing乙酰胆可以激活钙调磷酸酶(PP2B), Ca^{2 +}敏感的酶,当激活可导致减少NMDAR-mediated电流衰减时间(105年]。通过控制PP2B的活动,乙酰可以调节NMDAR传输和突触可塑性(103年,105年,106年]。此外,钙^{2 +}信号由体细胞或已发现突触后乙酰胆特别减少通过Ca postNMDAR-mediated电流的振幅^{2 +}-calmodulin-dependent过程(107年]。有两个路线通过不同ionotropic受体对调制可以赋予的突触可塑性能力为不同的模式有不同的学习规则的处理,例如,在这些内在的存在与否。

5。结论

突触前ionotropic受体控制和调节活动依赖性突触可塑性。激活这些突触前神经末梢突触提供了灵活性的时序规则突触加强和削弱。因此,特定神经传递素的存在与否可以创建windows中特定的神经元活动的时间将导致突触变化。例如,Hebbian可塑性增强行为相关性和关注,特别是成年人。提供的可塑性可能注意力控制在由基底前脑皮层神经调质,如ACh释放输入。皮层,此外,在桶须地图可塑性S1和其他地区的需要,和配对须可塑性(感官刺激与空调采暖应用程序驱动108年]。这表明,突触前ionotropic受体可能从根本上门或在适当的行为上下文修改Hebbian学习规则。这将是有趣的学习未来的研究是否其他类型的突触前ionotropic受体除了NMDARs和乙酰参与控制和塑造STDP的规则。

承认

h·d·Mansvelder收到NWO赠款(917.76.360),VU大学董事会(Stg VU-ERC)和神经科学校园阿姆斯特丹(NCA)。

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