文摘
青蒿素及其衍生物是世界上广泛使用的一线抗疟药物。最近,越来越多的证据表明,青蒿素及其衍生物还具有强大的抗炎和免疫调节特性。与此同时,世界各地的研究人员仍在探索未知的青蒿素衍生物的生物活性。在这次审查中,我们提供了一个全面的探讨青蒿素衍生物的最新进展影响炎症和自身免疫,潜在的分子机制,以及药物开发之外的青蒿素抗疟功能。
1。介绍
青蒿素是隔绝青蒿l 1972年由中国研究人员。在1975年底,其独特的化学结构是阐明,作为一个倍半萜烯内酯轴承过氧化集团完全不同于所有已知的抗疟药(了1])。青蒿素及其衍生物是目前被认为最有效的药物在治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾2,3]。也被认为是“最好的希望治疗疟疾”由世界卫生组织由于其有效性,不抵抗的特点,和最小的副作用2,3]。双氢青蒿素含量测定青蒿素的活性代谢物(DHA)。目前,青蒿素衍生物用于临床治疗包括DHA、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚。除了优秀的抗疟效果,临床和实验研究也表明,青蒿素及其衍生物具有强有力的immune-suppressive治疗自身免疫性和过敏性疾病的能力。最近,科学家从上海药物研究所(SIMM, CAS)设计了一系列新颖的青蒿素衍生物毒性较低,较高的生物利用度,有效的免疫抑制活性。在这篇文章中,我们将回顾青蒿素的抗炎和免疫调节研究的进步家庭包括商业可用的和新合成的化合物包括3 - (12)β-artemisininoxy)苯氧基丁二酸(SM735) [4),1 - (12 -β马来酸-dihydroartemisinoxy) 2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane (SM905) [5- - - - - -7),乙2 - [4 - (12β-artemisininoxy)] phenoxylpropionate (SM933) [8),和2′-aminoarteether (β马来酸)(SM934) [9- - - - - -12(化学结构如图1)。值得注意的是,SM934最近批准的中国食品药品监督管理局临床试验作为小说的治疗剂治疗系统性红斑狼疮(SLE)。
2。青蒿素的抗疟机制
青蒿素是一种倍半萜烯内酯含有过氧化桥。研究表明,过氧化桥中扮演着重要的角色为青蒿素抗疟通路。过氧化损伤或缺失的大桥将减少甚至消除抗疟效果。相比之下,过氧化桥依然完好无损,青蒿素抗疟效应依然存在,无论多么的倍半萜烯化学改性(13,14]。
迄今为止,人们广泛认为青蒿素发挥抗疟效果通过下面的分子机制:血红素铁或免费将过氧化大桥,导致青蒿素的分子结构形式的退化亲核的激进的代谢物与C的中心4。因此,自由基,作为一种烷化剂,将亲电攻击大分子关系组或中心,最终导致寄生死亡(14,15]。实际上,血红细胞有高水平的氧化应激一旦感染疟原虫。同时,细胞内的自由基和脂质过氧化水平会大大增加由于氧化应激。因此,parasite-infected红细胞会增加青蒿素的敏感性。因此,在活的有机体内青蒿素是有效地杀死parasite-infected血红细胞在纳米水平;与此形成鲜明对比的是,青蒿素只显示边际影响红细胞休息,即使浓度高达毫米水平(16,17]。
3所示。青蒿素的抗炎和免疫调节作用
3.1。在体外免疫抑制活性
T细胞在获得性免疫反应中发挥关键作用,其中包括三个基本步骤(18,19]。首先,TCR交联使T细胞G0 G1过渡和随后的T细胞生长因子的分泌和表达的高亲和性受体- 2 IL-2Rα链(CD25)。其次,通过自分泌/旁分泌增殖的循环,诱发克隆扩张和维护- 2激活T细胞的生存。第三,成功清除病原体后,刺激细胞因子生产丢失,因此将激活T细胞凋亡。然而,在自身免疫性疾病,由于自身抗原的持久性,autoreactive T细胞将被激活,更好地生存。Autoreactive T细胞增殖是参与各种自身免疫性疾病的发病机制,如类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS) (20.,21]。蒿甲醚是一种强有力的抗疟疾药物(1]。2007年,王等人发现蒿甲醚显著抑制增殖和和干扰素- - 2γ(IFN -γ)生产的T细胞引发的细胞(22]。蒿甲醚显著抑制细胞engagement-triggered MAPKs信号通路包括ERK1/2磷酸化、物和P38。作者进一步解剖,蒿甲醚主要影响T细胞的功能,而非抗原递呈细胞(apc)对免疫抑制的效果。
近年来,插入新的团体到父青蒿素的结构,李从SIMM的青蒿素衍生物合成一系列高水溶性和低毒性(23- - - - - -25]。新化合物进行筛检在体外免疫抑制活动,主要集中在抑制T细胞的活化。SM735青蒿素衍生物之一,由李组,显著抑制增殖和干扰素-γ有丝分裂原生产模拟监狱脾细胞(4]。它还可以显著抑制il - 12,干扰素-γ,il - 6生产LPS-stimulated脾细胞。SM934和SM905最近在SIMM合成衍生品由Li组(23,25]。类似于SM735, SIMM左小组的研究发现SM905拥有强有力的免疫调节特性(5- - - - - -7]。
然而,SM934是截然不同11]。类似于SM905蒿甲醚,在体外,SM934显著抑制增殖和干扰素-γ生产引起的脾细胞或纯化CD4 + T细胞混合淋巴细胞反应(高)或TCR交联。SM735所有SM905形成鲜明对比,蒿甲醚,SM934施加不影响生产和CD25 upregulation - 2 T细胞,但可以显著抑制IL-2-mediated激活T细胞增殖和生存,可能阻塞的结果IL-2-induced一种蛋白激酶的磷酸化。此外,通过结合染色CD69和膜联蛋白V, SM934发现优先促进激活T细胞早期凋亡,触及了静止T细胞。
此外,也有研究表明,青蒿素衍生物与钙调蛋白结合抑制磷酸二酯酶活性,导致细胞内营水平的增加,从而产生免疫抑制活性(26,27]。
3.2。青蒿素衍生物治疗类风湿性关节炎
胶原诱导的关节炎(CIA)是一个典型的人类风湿性关节炎的小鼠模型。在中央情报局的模型中,大幅SM905可以预防或治疗关节炎,表现的发病率显著降低,关节滑膜损伤和炎症因子分泌7]。此外,口服治疗SM905倾斜T细胞从致病Th17子集保护Th2在CIA模型子集。SM905治疗增加T细胞并抑制ROR il - 4的产量γt mRNA表达和IL-17生产从t细胞。
K / BxN小鼠自发发展一种自身免疫性关节炎疾病与许多临床、组织病理学和免疫学特性的人类风湿性关节炎。分解T细胞和B细胞的公差导致的生产high-titer抗体glucose-6-phosphate异构酶(GPI),可直接诱发关节病理。考虑到研究疾病机制和各种免疫细胞的明确定义的角色,K / BxN老鼠被一个信息模型调查代理针对抗体介入治疗自身免疫性疾病。侯等人所做的一项最新研究表明,青蒿素模拟青蒿琥酯显著改善关节炎的K / BxN鼠标(28]。青蒿琥酯治疗预防关节炎发展年轻K / BxN老鼠通过抑制生发中心形成与自身抗体的生产。在成人K / BxN建立小鼠关节炎、青蒿琥酯治疗迅速减少生发中心B细胞在几天内。然而,青蒿琥酯并不影响卵泡辅助T细胞(Tfh)。自发的K / BxN模型相比,青蒿琥酯治疗轻微影响K / BxN血清转移诱导关节炎,表明青蒿琥酯对下游炎症反应的抗体生产影响不大。因此,作者证明了高度增殖的GC B细胞是最敏感的细胞青蒿琥酯治疗的目标。除此之外,在老鼠模型中弗氏完全adjuvant-induced关节炎、青蒿素被发现产生剂量依赖性减少关节炎症和改善功能参数,包括爬楼梯能力,活性,抑制机械触诱发痛(29日,30.]。
除了动物模型,青蒿素衍生物也表现出对人类风湿性关节炎有前途的影响。在体外青蒿琥酯可以显著抑制il - 1β、il - 6和引发生产从滑膜细胞的RA患者,当刺激与TNF -α。进一步的研究表明,青蒿琥酯抑制一种蛋白激酶磷酸化和我κB降解通过阻断PI3K / Akt信号通路的下游TNF -α(30.,31日]。
3.3。青蒿素衍生物治疗系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,其特征是异常积累autoreactive T淋巴细胞与自体抗原自身抗体的生产,导致免疫complex-mediated肾小球肾炎和肾功能衰竭的发展。女性推广/ lpr老鼠和NZBW / F1小鼠两个狼疮的小鼠模型研究和代表人类狼疮疾病密切(32]。侯等人显示SM934能够显著延长寿命,减少肾小球肾炎推广/ lpr老鼠通过抑制Th1和Th17反应(10]。SM934的治疗特性表现为抑制血清水平的致病因子干扰素-γ(IFN -γ)和白细胞介素- 10”(il - 10),减少致病的分泌和沉积anti-dsDNA血清中免疫球蛋白g自身抗体和肾脏,并改善肾损伤。SM934治疗也纠正异常淋巴细胞发展包括减少双重否定T细胞(DN T)和提升传统单一积极在脾脏T细胞和B细胞。此外,SM934治疗CD4的比例减少+CD44+CD62L−画眉草在脾脏。进一步的调查显示,SM934治疗显著地抑制STAT1的过度激活,STAT3和STAT5狼疮。
在NZB / W F1小鼠,fas基因是完好无损,这使得NZB / W F1小鼠主要的发病机制不同于推广/ lpr老鼠[33]。然而,SM934也发挥综合疗效NZB / W F1小鼠在短期和长期治疗(9]。类似于推广/ lpr老鼠,SM934治疗可以显著提高Treg百分比和抑制Th1和Th17 NZB / W F1小鼠的反应。临床改善伴随着减少Th1-related anti-dsDNA IgG2a IgG3 Abs和血清IL-17增加Th2-related anti-dsDNA IgG1 Ab血清il - 10、il - 4。此外,SM934 NZB / W的疗效F1小鼠从巨噬细胞增强il - 10生产紧密相连,在推广缺席/ lpr老鼠。
在另一个狼疮BXSB小鼠模型,发现显著改善狼疮肾炎双氢青蒿素含量测定,降低血清TNFα水平,抑制肿瘤坏死因子α生产从腹膜巨噬细胞34]。
3.4。青蒿素衍生物治疗多发性硬化症
多发性硬化(MS)是一种自身免疫性疾病发生在中枢神经系统,这是由两个Th17 Th1-type T细胞。MS患者的主要症状是进步的瘫痪。实验性变应性脑脊髓炎(运算单元)是一种行之有效的小鼠模型来研究女士的发病机制和药物筛选。包括几个据报道青蒿素衍生物治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎SM933,双氢青蒿素含量测定SM934, (DHA)与不同的机制(8,12,35]。据报道,2007年,SM933通过调节信号通路具有独特的消炎作用,(导致改善实验性自身免疫性脑脊髓炎35]。SM933消炎作用的特点是涉及NF的监管机制κB和Rig-G / JAB1信号通路。Rig-G / JAB1的监管途径SM933导致改变细胞周期活动encephalitogenic T细胞激活,由于其选择性影响但不休息,T细胞。
SM933相比,SM934和DHA都展示了主要通过调节治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎效应T细胞和调节性T细胞之间的平衡。赵等人发现,政府的DHA显著降低效应CD4 T细胞,但增加亚群老鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎(8]。他们的研究认为,DHA相互地调节效应T细胞通过调节mTOR通路和调节性T细胞生成。DHA的工作之上,通过BrdU和公司战略在体外SIMM Treg分化化验,左集团进一步透露,SM934治疗可以直接促进Treg细胞的扩张在活的有机体内和在体外(12]。
3.5。青蒿素衍生物治疗过敏性疾病
过敏是一种获得性免疫系统介导的超敏反应通过交联有浓度过敏原特异性IgE的高亲和性IgE受体,导致直接的肥大细胞脱粒。过敏性疾病有显著不同的与自身免疫性疾病发病机理。然而,据报道青蒿素衍生物也治疗对过敏性疾病(36- - - - - -38]。黄组所做的几项研究表明,青蒿琥酯改善实验性过敏性气道炎症可能通过负监管PI3K / Akt通路和阻塞IgE-induced肥大细胞脱粒。最近的一项研究还报告说,青蒿琥酯能抑制气道平滑肌的增殖,这进一步加强了青蒿琥酯治疗过敏性气道疾病的合理性。
4所示。结构与活性关系
广泛接受,青蒿素发挥抗疟效果通过下面的分子机制:血红素铁或免费将过氧化大桥,导致退化的青蒿素的分子结构形成了亲核的激进的代谢物。因此,自由基,作为一种烷化剂,将亲电攻击大分子关系组或中心,最终导致细胞损伤(17]。优雅的一项研究表明,青蒿素抑制内质网钙2 +腺苷三磷酸酶(SERCA的),导致钙积累在细胞质中39]。高浓度的胞质钙激活第二个钙离子涌入到细胞,导致细胞凋亡。Thapsigargin (TG), SERCA的特定抑制剂,可以诱导细胞内钙积累,导致细胞凋亡。TG是青蒿素结构类似,它可以对抗SERCA的青蒿素的抑制活动在体外。有进一步的证据表明,TG和青蒿素结合位点相同(17]。序列比对thapsigargin-binding口袋的哺乳动物serca的和来自不同疟原虫种虫害显示几个氨基酸serca的之间的不同。进一步的结构生物学研究表明,单个氨基酸(Leu263)跨膜段3 serca的可以确定对青蒿素的敏感性。残留的介绍间日疟原虫SERCA (PvSERCA)敏感性对青蒿素的耐药性增加了三倍,而残留的介绍鼠体内SERCA (PbSERCA)敏感性降低了三倍39,40]。
虽然过氧化桥起着必要的作用在青蒿素的生物活性,发现在立体化学表明,青蒿素的结合位点和SERCA的不包括过氧化桥(41]。我们假设过氧化桥可能作为青蒿素抑制SERCA的“催化剂”。根据立体化学和过渡状态理论,当过氧化桥是完好无损,青蒿素的空间配置相对刚性的,和倍半萜烯内酯结构可能无法灵活转动和褶皱。在这种情况下,青蒿素SERCA的相对较低的亲和力。然而,一旦过氧化大桥已经减少了二价铁离子和破碎,倍半萜烯内酯的部分将被释放出来,将灵活,与高亲和力结合SERCA的。因此,针对SERCA的青蒿素的抑制作用增强。
研究发现,在parasites-infected红细胞和淋巴细胞激活,二价铁离子水平明显高于静止状态/细胞。在这种情况下,机会过氧化桥梁被破坏在很大程度上是增加,因而使激活细胞,而非休眠细胞,更容易受到青蒿素。总之,过氧化桥是一个独特的结构和对青蒿素的生物活性至关重要。此外,由于哺乳动物不容易抑制serca的青蒿素(39),青蒿素的生化和分子机制目标发挥免疫抑制作用仍需进一步研究。
5。总结和未来展望
青蒿素及其衍生物是有效的抗疟药物疗效高,毒性低。除了优秀的抗疟活性,青蒿素及其衍生物还具有免疫抑制的活动和实验用于治疗自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎,和中央情报局。在这篇文章中,我们总结了青蒿素衍生物的最新进展治疗自身免疫性和过敏性疾病。我们得出这样的结论:青蒿素衍生物执行免疫抑制功能主要通过抑制致病性T细胞活化,抑制B细胞活化和抗体生产和扩大调节性T细胞(青蒿素和衍生品的影响在不同的免疫细胞如图2)。我们认为,作为抗炎剂,青蒿素衍生物具有更多的优势作用于多个检查站内免疫信号级联,与选择性激活致病性T细胞,建立协同治疗对疾病活动的影响。因此,这些新青蒿素衍生物可能是一种有前途的候选人来治疗炎症和自身免疫性疾病。
缩写
| DHA: | Dihydroartemisinin |
| SM735: | 3 - (12β-Artemisininoxy)苯氧基琥珀酸 |
| SM905: | 1 - (12β-Dihydroartemisinoxy) 2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane顺丁烯二酸盐 |
| SM933: | 乙基2 - [4 - (12β-artemisininoxy)] phenoxylpropionate |
| SM934: | 2′-Aminoarteether (β马来酸) |
| 系统性红斑狼疮: | 系统性红斑狼疮 |
| 类风湿性关节炎: | 类风湿性关节炎 |
| 女士: | 多发性硬化症 |
| 运算单元: | 实验性变应性脑脊髓炎 |
| 情报局: | 胶原诱导的关节炎 |
| MOG: | 髓鞘少突细胞糖蛋白 |
| SERCA的: | 内质网钙2 +腺苷三磷酸酶 |
| 识别: | T细胞受体 |
| 统计: | 信号传感器和转录的激活 |
| CD: | 集群的区别 |
| Th: | 辅助T |
| IL: | 白介素 |
| 干扰素: | 干扰素 |
| ConA: | 伴刀豆球蛋白一 |
| SERCA的: | 内质网钙2 +腺苷三磷酸酶 |
| Treg: | 调节性T细胞 |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| TG: | Thapsigargin。 |
利益冲突
作者没有利益冲突。
作者的贡献
陈忱史和李Haipeng同样的贡献。