文摘

胰岛素抵抗(IR)被认为是最重要的发病机制之一,糖脂代谢紊乱。然而,负责红外的分子机制并不完全了解。最近,慢性炎症的发病机理提出了参与IR。在这项研究中,我们的目标是调查中国肥胖患者血浆progranulin的浓度(OB)和2型糖尿病(T2DM)病人体内,及其与红外光谱的关系。等离子体在T2DM病人progranulin浓度明显高于正常葡萄糖宽容(NGT)科目()。在2型糖尿病和NGT病人,progranulin的浓度明显高于在肥胖受试者比正常体重的受试者(225.22±34.39 ng / mL和195.59±50.47 ng / mL, 183.79±61.63 ng / mL和148.69±55.27 ng / mL,)。等离子progranulin浓度将积极与体重、腰围、体重指数、糖化血红蛋白、TG、il - 6、鳍和HOMA-IR (),而与HOMA -负相关β()。多元线性回归分析表明,BMI,糖化血红蛋白,il - 6和TG相关独立循环progranulin浓度()。这些结果表明,等离子体progranulin浓度高在中国2型糖尿病患者和肥胖和与醣脂类代谢密切相关,慢性炎症和IR。

1。介绍

Progranulin,也称为granulin / epithelin前体(GEP) acrogranin,和PC细胞衍生生长因子(PCDGF),是一个593氨基酸生长因子(1,2]。Progranulin基因可以在脂肪组织,上皮组织,胃肠道,生殖器官等等3]。PGRN的广泛表达的基因使其在许多生理和病理生理过程,如炎症反应、创伤性组织修复、肿瘤形成过程(3,4]。先前的研究已经表明,增加PGRN刺激癌症细胞分裂的基因表达,入侵,和女性,促进肿瘤形成2]。PGRN基因的丧失突变导致额颞叶痴呆等神经退行性疾病的发病(5,6]。最近的研究表明,PGRN能够抑制类风湿性关节炎被直接绑定到肿瘤坏死因子受体(TNFR)和发挥抗炎作用的过程(7]。据报道,循环PGRN水平升高在2型糖尿病患者8]。此外,增加血浆PGRN水平与葡萄糖耐量相关联而不是空腹血糖受损(9]。虽然2型糖尿病伴有肥胖、高程的各自作用的循环PGRN水平肥胖和2型糖尿病还有待建立。

胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病和肥胖的一个关键特性(10];还负责红外的分子机制并不完全理解。最近,慢性炎症的发病机理提出了参与红外(11,12]。与健康受试者相比,等离子体水平的促炎的标记(例如,TNF -增加α、il - 6和抵抗素),而抗炎标记减少(如脂联素、瘦素)与2型糖尿病肥胖受试者(11,12]。PGRN已经被证明可以促进肥胖老鼠的IR和3 t3-l1脂肪细胞il - 6。然而,PGRN在红外光谱的影响肥胖的2型糖尿病患者仍不清楚。因此,我们调查了中国患者的血浆PGRN浓度的变化与肥胖和2型糖尿病的关系和分析PGRN IR。

2。方法

2.1。主题

八十名新诊断的2型糖尿病患者和88例正常糖耐量(NGT)招募在这项研究中,和年龄的主题范围从40到75年。75克口服葡萄糖耐量试验(OGTT)进行168年所有科目。所有的新诊断2型糖尿病患者和没有收到任何糖尿病治疗包括饮食、锻炼和药物。诊断的2型糖尿病的诊断标准是基于世界卫生组织(世卫组织)1999年,然后根据卫组织西太平洋区域诊断标准(2000)(13)肥胖定义为体重指数≥25公斤/ m²。所有受试者被分为四组:NGT-normal重量(NGT-NW)子群,NGT-obesity (NGT-OB)子群,T2DM-NW子群和T2DM-OB子群。

2.2。排除标准

(1)吸烟和饮酒的历史。(2)急性和慢性糖尿病并发症。(3)持续的高血压、冠心病。(4)急性和慢性炎性疾病取决于感染的临床症状、血白细胞>、高敏c反应蛋白(hs-CRP) >;(5)肝或肾脏疾病和系统性皮质类固醇治疗。(6)目前孕妇和哺乳期的妇女也排除在本研究之外。

这项研究是由重庆医科大学伦理委员会批准。签署知情同意是来自所有参与这项研究。

2.3。研究测量

2.3.1。临床评估的主题

标准化的协议被用来测量身高、体重、腰围、臀周长,血压(BP)在所有科目。高度、腰部和臀部测量周长最小记录单元0.1厘米,体重测量的精度±0.2公斤,和血压测量两次与标准水银压力计和受试者坐在第二测量。身体质量指数(BMI)和腰臀比(WHR)计算。

隔夜空腹血样采集测定空腹血浆葡萄糖(台塑)、糖化血红蛋白、空腹胰岛素(鳍)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),和肝脏和肾脏功能。2小时后收集血液样本也确定2 h的75 g OGTT血浆葡萄糖(2高压天然气)。所有的血液样本中分离1 h,然后冻结在−80°C到使用在这项研究中,所有三个月的期限内。葡萄糖是由葡萄糖氧化酶化验方法。糖化血红蛋白是通过等电点聚焦来衡量的。空腹胰岛素(鳍)测定血清中通过RIA使用人类胰岛素作为标准(Linco,圣查尔斯,密苏里州,美国)。血脂、肝脏和肾脏功能被生化检测自动分析器(贝克曼CX-7生化Autoanalyser、沥青、钙、美国)。

2.3.2。评估等离子Progranulin和il - 6浓度

等离子体PGRN和il - 6浓度测定酶联免疫吸附分析根据制造商的指示。(人类的酶联免疫试剂盒,CUSABIO科学有限公司,中国)。所有样品都是在重复,重复运行是否有重复> 15%的区别。没有明显的大或观察干扰。

2.3.3。相关计算公式

身体质量指数(BMI)公式是用体重(公斤)除以身高(米)的平方。

内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)计算如下:空腹胰岛素(μ/ L)×空腹血浆葡萄糖(更易/ L) / 22.5。

内稳态模型评估β(HOMA -细胞功能β),使用下面的公式计算:20×空腹胰岛素(μ/ L) /空腹血浆葡萄糖(更易/ L)−3.5。

2.4。统计分析

SPSS软件,版本19.0 (、IBM、纽约Armonk),用于统计分析。数据表示为平均值±标准差(SD)。统计分析之前,非正态的分布参数对数转换为近似正态分布。Independent-samplest测试被用来比较两组之间的连续变量。方差分析和Student-Newman-Keuls测试进行多个和两两比较,分别。皮尔森相关分析变量之间的相互关系进行了分析。多元线性回归分析用于确定等离子PGRN的独立预测指标。值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。的临床特点

人体测量和代谢参数在不同的子组表所示1。NGT和2型糖尿病组之间没有显著差异在年龄、体重、体重指数、腰围和腰臀比。NGT组相比,2型糖尿病组表现出更高水平的SBP台塑,2高压天然气,鳍,糖化血红蛋白,TG,低密度,il - 6, hs-CRP和HOMA-IR (或)。高密度脂蛋白胆固醇的水平,HOMA -βNGT组显著高于在2型糖尿病组()。SBP T2DM-NW价格高,比NGT-NW子群T2DM-OB子组,而菲律宾比T2DM-NW T2DM-OB高子群子群()。水平的BMI、腰围、鳍、HOMA-IR, TC, TG,低密度和hs-CRP明显高于NGT-OB比NGT-NW子群子群,而高密度脂蛋白胆固醇高NGT-NW比NGT-OB子群的子群(或)。NGT-OB子群相比,SBP的水平,类似台塑,2高压天然气,糖化血红蛋白,鳍,HOMA-IR, il - 6, hs-CRP, T2DM-OB子群和TG显著增加,而HOMA -β在T2DM-OB子群和高密度脂蛋白胆固醇水平降低(或)。T2DM-NW子群相比,水平的BMI、腰围、腰臀比、菲律宾,鳍,HOMA-IR, il - 6, hs-CRP, TG更高T2DM-OB子群。高密度脂蛋白胆固醇和HOMA -β在T2DM-NW更高比T2DM-OB子群的子群(或)。

3.2。等离子体Progranulin浓度的变化在肥胖和2型糖尿病

在等离子体PGRN没有明显差异浓度男人和女人之间(()和(ng / mL,)。NGT组相比,2型糖尿病组显示PGRN显著增加浓度(与ng / mL,,图1)。等离子体PGRN浓度四子组是:T2DM-OB子群(ng / mL), T2DM-NW子群(ng / mL), NGT-OB子群(ng / mL), NGT-NW子群(ng / mL)。T2DM-OB子群有显著较高的比T2DM-NW PGRN子群(在NGT-OB子群)和()。

双变量相关分析表明,等离子PGRN浓度相关积极和显著的体重、腰围、HOMA-IR(图2(一个))和鳍片(,0.191,0.228,0.172,分别地。、表2)。的PGRN浓度也积极与体重指数显著相关,SBP台塑,2高压天然气,糖化血红蛋白,TG和il - 6显著(,0.256,0.348,0.292,0.276,0.221,0.383,分别地。、表2),而相关负面和HOMA -显著β ,,图2 (b))。多变量线性回归模型表明,BMI,糖化血红蛋白,il - 6, TG是独立与血浆PGRN水平(,0.473,0.181,0.151,分别地。)。多元回归方程如下:+。

4所示。讨论

PGRN 68 - 88 kDa生长因子有七个半granulin(入库单)图案短链接器连接的域。它最初由Anakwe和Gerton发现1990年(14]。PGRN吸引了我们的注意力,因为它是一种分泌蛋白和炎症adipokine属性和最近被确定为一本小说。此外,循环的变化所带来的PGRN肥胖和2型糖尿病,分别在中国主题仍不清楚。

在我们的研究中,我们发现,等离子体PGRN浓度是1.3倍()高于正常体重的2型糖尿病患者,相比健康的人。PGRN浓度低于在先前的研究由许多等人在朝鲜人口,这可能是因为我们的科目低BMI的增加可能导致PGRN浓度在2型糖尿病患者。此外,最近的研究报道,肾脏消除循环PGRN[的主要途径之一15]。因此,我们测试了所有主题和血清肌酐只招募了人口与正常肾脏功能。相关分析表明,等离子体PGRN台塑和2高压天然气水平呈正相关。多变量线性回归模型显示,糖化血红蛋白是一个独立的预测等离子PGRN水平。这些结果表明,2型糖尿病会增加等离子体浓度PGRN独立和循环PGRN浓度可能会增加葡萄糖代谢恶化。

先前的研究显示,基因表达分析分离脂肪细胞和脂肪组织细胞矩阵表达progranulin基因(8,16]。Progranulin基因表达明显高于在内脏脂肪和皮下脂肪相比8]。松原et al。16)发现消融PGRN基因预防HFD-induced肥胖老鼠。此外,重组鼠标PGRN (rmPGRN)治疗显示了更高的概率会变得肥胖老鼠当美联储HFD [16]。研究表明显著PGRN和肥胖之间的关系。在目前的研究中,我们发现,肥胖病人与正常糖耐量有1.2倍()高血浆PGRN浓度与健康受试者相比。此外,肥胖的2型糖尿病患者的1.5倍()PGRN浓度高于健康者。有一个迹象表明,肥胖可以提高等离子体PGRN独立浓度,肥胖和糖耐量异常导致等离子体PGRN浓度的增加。在我们的研究中,我们还发现PGRN和腰围之间显著正相关。此外,我们发现,等离子体PGRN浓度呈正相关密度和TG对高密度脂蛋白胆固醇的浓度和负相关。这些发现表明,PGRN与中央型肥胖和脂质代谢紊乱有关在中国主题。

2型糖尿病和肥胖都与慢性低度炎症状态的特点是增加了促炎因子和抗炎因子降低。这些炎性因子增加巨噬细胞在脂肪组织的积累,而增加的大红细胞可以从脂肪组织刺激炎性因子的释放。你和他的同事们(8)发现PGRN促进巨噬细胞体外渗透进入白色脂肪组织通过ERK通路,导致脂肪组织炎症反应。最近的一项研究表明,rmPGRN可以刺激脂肪细胞释放更多的il - 6和TNF - il - 6的分泌增加α完全被消融PGRN基因3 t3-l1脂肪细胞(16]。这些发现表明,PGRN可以促进炎症反应通过增加促炎因子的分泌。在我们的研究中,我们发现,il - 6水平更高的糖尿病和肥胖患者比那些有糖尿病和正常体重和肥胖和正常糖耐量。此外,正常人的il - 6水平最低。我们还发现PGRN相关积极与il - 6, PGRN的独立预测因子。把这些放在一起,结果表明,等离子体浓度PGRN和慢性炎症的程度增强的加重醣脂类代谢紊乱。

胰岛素抵抗是肥胖和2型糖尿病的一个关键特性,可以直接导致高胰岛素血症。最近的一份报告显示,PGRN可以通过刺激脂肪细胞中il - 6表达诱导胰岛素抵抗[16]。与此同时,许多研究发现,il - 6可能增加细胞因子的表达signaling-3 (SOCS3)通过JAK-STAT信号通路的激活脂肪细胞抑制酪氨酸的磷酸化胰岛素受体底物(IRS-1),导致受损的胰岛素信号(17- - - - - -20.]。在我们的研究中,我们发现,等离子体PGRN水平显著相关,积极HOMA-IR和鳍,虽然与HOMA -负相关β。这些结果表明,循环PGRN水平显著相关积极与胰岛素抵抗与胰腺呈负相关β细胞的功能。结合上述PGRN和il - 6之间的关系在我们的研究中,我们推测,一个负责PGRN-induced胰岛素抵抗的机制可能与增加有关il - 6水平。然而,其他可能的因素也可能在这一过程中发挥作用,需要进一步调查。

到目前为止,我们的研究有一定的局限性,需要强调。首先,样本量很小,和无意义的PGRN和一些因素之间的联系变得显著更大样本的研究。第二,我们的研究是横断面研究,因此PGRN和il - 6的因果关系不能成立。

总之,我们首次证明等离子PGRN浓度增加在中国2型糖尿病患者和肥胖。等离子体的浓度PGRN醣脂类代谢紊乱密切相关,慢性炎症,和胰岛素抵抗,这表明PGRN可能导致胰岛素抵抗的发病机制。因此PGRN可能是一个潜在的治疗2型糖尿病和肥胖的管理目标。

利益冲突

作者没有利益冲突披露。

承认

这项工作得到了国家自然科学基金的研究资助中国(81070639,30771038)。